-
楚瑞閣主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 腫瘤免疫療法是當今治療腫瘤的一種創(chuàng)新療法。近年來，各種新型免疫療法相繼問世，包括免疫檢查點抑制劑、細胞因子療法、癌癥疫苗、過繼免疫細胞療法和溶瘤病毒療法等?？鼓[瘤藥物的不良反應眾多，其中藥物性肝損傷最為常見，幾乎所有化療藥都可引起肝損傷。藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)有暫時性的氨基轉移酶輕度升高，也有導致死亡的暴發(fā)性肝衰竭。在我國，抗腫瘤藥物引起的肝損傷占住院肝病患者的1%~5%，占急性肝炎患者的10%，占急性重型肝炎患者的12.2%。01藥物性肝損傷是如何發(fā)生的？藥物性肝損傷發(fā)生的機制尚不十分清楚，往往是多種機制先后或共同作用的結果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產物導致的「上游」事件以及肝臟靶細胞損傷通路和保護通路失衡構成的「下游」事件。臨床使用以下藥物時需注意其肝毒性的發(fā)生。02關注免疫相關性肝損傷的臨床管理以ICIs為代表的腫瘤免疫療法再臨床中應用不斷增多，其在體內發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，也介導了機體的免疫失調從而導致多種免疫相關不良反應的發(fā)生。免疫相關性肝損傷是其中重要臨床事件之一。2024年08月12日
309
0
0
-
2022年11月19日55
0
0
-
2022年11月19日40
0
0
-
任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內分泌科 需要預防性應用保肝藥物來減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？常見肝病分類1、病毒性肝炎由多種肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等）引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。2、脂肪性肝病指脂肪（主要是甘油三酯）在肝臟過度沉積的臨床病理綜合征，分為酒精性和非酒精性脂肪性肝病。酒精性肝病：是由于長期大量飲酒所致的肝臟疾病。非酒精性肝?。撼凭推渌鞔_的肝損害因素外所致的脂肪性肝病。3、自身免疫性肝病以肝臟為相對特異性免疫病理損傷器官的一類自身免疫性疾病。4、藥物性肝炎還有一種常見且不能忽視的肝病——藥物性肝炎，又名藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjury，DILI)，是肝臟受藥物毒性損傷或發(fā)生過敏反應所引起的疾病，通常在用藥后5～90天內發(fā)生(特異質反應在5天內)，嚴重的藥物性肝損傷可能導致患者出現(xiàn)繼發(fā)性腎、腦功能損傷、急性肝衰竭，甚至死亡。在美國，超過50%的急性肝功能衰竭是由藥物引起的。在我國，藥物性肝損傷仍是一種常見的藥物不良反應，占所有藥物不良反應的10%～15%。西藥、中成藥、中草藥、膳食補充劑均可以導致藥物性肝損傷。據(jù)統(tǒng)計，我國引起肝損傷的藥物主要為各類保健品和傳統(tǒng)中藥（26.81%）、抗結核藥（21.99%）、抗腫瘤藥或免疫抑制劑（8.34%）。近年來，隨著自服保健品和中草藥的現(xiàn)象越來越多，由此導致的藥物性肝損傷也越來越常見。研究顯示，23.38%的患者在發(fā)生藥物性肝損傷時合并有病毒性肝炎、脂肪性肝病等基礎肝病，此類患者的肝損傷表現(xiàn)更為嚴重，發(fā)生肝衰竭和導致死亡的風險也更大。當遇到一位肝功能異常的患者時，我們該如何判斷其是藥物導致的肝功能異常，而不是其他原因導致的肝功能異常？其具體診斷流程可見下圖：藥物性肝損傷（DILI）診斷流程圖（BCS：巴德-基亞里綜合癥；IPH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；NRH：結節(jié)性再生性增生；PH：紫癜性肝?。籗OS/VOD：肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病。R=（ALT實測值/ULN)/(ALP?實測值/ULN)?）停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥,約95%患者可自行改善甚至痊愈;少數(shù)發(fā)展為慢性,極少數(shù)進展為ALF/SALF。有報道,肝細胞損傷型恢復時間約(3.3±3.1)周,膽汁淤積型約(6.6±4.2)周。同時，美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗中出現(xiàn)DILI的停藥原則，出現(xiàn)下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物:(1)血清ALT或AST>8ULN;(2)ALT或AST>5ULN,持續(xù)2周;(3)ALT或AST>3ULN,且TBil>2ULN或INR>1.5;(4)ALT或AST>3ULN,伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多(>5%)上述原則適用對象為藥物臨床試驗受試者,且有待前瞻性系統(tǒng)評估,因此在臨床實踐中僅供參考。需要預防性應用保肝藥物來減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？有人說，保肝藥是一類“讓人聽了名字就忍不住想買的藥物”。病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等均會表現(xiàn)出肝損害，讓保肝藥物越來越受歡迎。上述這些肝病患者在肝功能正常時一般不推薦常規(guī)服用保肝藥，但仍有很多肝病患者經常提出：“我要不要吃點養(yǎng)肝護肝的藥？”據(jù)《中國新聞周刊》報道，中國患者一年吃掉百億元保肝藥！在多個肺結核患者社群發(fā)現(xiàn)，從水飛薊賓、雙環(huán)醇、谷胱甘肽等化學藥，到益肝靈、保肝丸、葵花護肝片等中成藥，一大類被統(tǒng)稱為“保肝藥”的藥物，成為結核病治療的“標配”，貫穿整個療程，部分患者服用的保肝藥數(shù)量甚至比抗結核藥還要多。很多患者“久病成醫(yī)”認為“吃的抗結核藥會造成藥物性肝損害，所以要吃保肝藥?。 逼鋵?，服用保肝藥，一是預防肝損害，二是在肝損傷真正發(fā)生時，用保肝藥來治療。在動物模型中，一些藥物被認為可以保護肝細胞，進而改善肝臟生化指標，在國內許多肝病治療中被廣泛使用。一些保肝藥物的確具有降低血清谷丙轉氨酶（ALT）的作用，然而指標的降低并不能完全真實地反映肝功能的改善。目前尚缺乏預防性應用保肝藥物來降低藥物性肝炎發(fā)生風險的多中心大樣本隨機對照研究，指南對預防性應用抗炎保肝藥物的推薦意見級別為“弱推薦、中等質量”。專家意見1．有高危因素（有肝臟基礎疾病、老年人群、營養(yǎng)不良）的患者需謹慎選用抗結核藥物，盡量少用或慎用肝損傷發(fā)生率較高的抗結核藥物。2.盡可能避免聯(lián)合使用其他損害肝臟的藥物，如唑類抗真菌藥、對乙酰氨基酚等。3.藥物性肝損傷的首要治療措施是及時停用導致肝損傷的可疑藥物，對固有型藥物性肝損傷可酌情減少用藥劑量。比如對于抗結核藥物所致藥物性肝損傷（DILI）。4．建議對有高危因素的患者給予預防性保肝治療，但對無高危因素的患者常規(guī)給予預防性保肝治療是否能減少藥物性肝損傷的發(fā)生尚缺乏證據(jù)。專家推薦：（1)僅ALT<3倍正常值上限而無明顯癥狀，酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結核藥物(2)ALT≥3倍正常值上限，或總膽紅素≥2倍正常值上限，停用有關抗結核藥物，密切觀察下保肝治療(3)ALT＞5倍正常值上限，或ALT≥3倍正常值上限且伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍正常值上限，立即停用所有抗結核藥物，積極保肝治療?保肝藥物分類保肝機制代表藥物促肝細胞再生類促肝細胞生長素、多烯磷脂酰膽堿；保肝解毒類葡醛內酯、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧；緩解膽汁淤積類熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸；保肝降酶類甘草酸類、雙環(huán)醇；抗氧化類水飛薊素。目前暫無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對藥物性肝損傷有更好的療效,?因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。保肝藥常見用藥誤區(qū)01、盲目選擇保肝藥??保肝藥物的選擇要有的放矢，不能盲目用藥。?應在明確肝病類型后有針對性地保肝治療。02、單一使用保肝藥??保肝藥只能輔助性地治療肝病。??病毒性肝炎患者應先進行抗病毒治療；酒精性肝病患者應先戒酒；藥物性肝病患者應立即停用肝毒性藥物并盡快清除體內殘留藥物。在此基礎上使用保肝藥才能起到保護肝臟的作用。單一使用保肝藥物，治療效果往往不佳。特別是病毒性肝病患者若長時間、單一地進行保肝治療，可能失去抗病毒治療的時機。03、過量使用保肝藥有些肝病患者治病心切，可能過量使用某種保肝藥或聯(lián)合使用多種保肝藥。殊不知，保肝藥物進入體內，也需要在肝臟進行代謝，反而加重肝臟負擔；而藥物作用機制可能雷同，聯(lián)合使用不僅會造成不必要的浪費還會增加不良反應，得不償失。藥師建議01、簡化用藥可選擇1種具有多重作用機制的藥物（如腺苷蛋氨酸），既能從多條途徑保護肝細胞，又具備抗膽汁淤積作用，是較理想的選擇。02、療效確切避免使用療效不明確的保肝藥物03、安全監(jiān)測肝病患者應該定期監(jiān)測肝功能指標。但過分依賴降酶藥物使轉氨酶達到正常范圍，造成一種“治好”的假象，也是不可取的。04、優(yōu)化方案保肝藥物不是用得越多越好，要根據(jù)不同的病因、病期、病情，針對性地選擇1-3種。溫馨提示：由于肝病患者的體質和病情不一，具體施治時應在醫(yī)師指導下進行，避免自行用藥和不合理用藥。?生活小貼士少飲酒勿每日大魚大肉，暴飲暴食，要均衡飲食避免熬夜勞累謹慎用藥：特別是成分不明、療效不確切的保健品；中草藥（主要是何首烏、補骨脂、延胡索、大黃、決明子、附子、三七等）定期檢查隨訪，以免延誤最佳治療時機常用保肝藥物的臨床應用1、維生素及促進代謝類藥物?代表藥物：水溶性維生素（如維生素C、復合維生素B）、輔酶A、輔酶Q10、肌苷、門冬氨酸鳥氨酸?、門冬氨酸鉀鎂等。?臨床應用：各種肝病所致的維生素缺乏、物質代謝低下、能量代謝低下、凝血功能障礙、肝性腦病。2、促肝細胞再生類藥物?代表藥物：促肝細胞生長素、多烯磷脂酰膽堿。?臨床應用：急慢性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等。3、解毒保肝類藥物??代表藥物：還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、葡醛內酯、N-乙酰半胱氨酸、青霉胺等。?臨床應用：（1）治療急慢性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、脂肪肝和重金屬中毒性肝損傷；（2）用于食物或藥物中毒。4、降酶類保肝藥?代表藥物：聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇片。?臨床應用：慢性肝炎、藥物性肝損傷、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病。?用法用量：聯(lián)苯雙酯，口服，每次25-50mg（1-2片），每日3次（肌酐可減少本藥的降酶反跳作用）5、利膽保肝藥物?代表藥物：腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。??臨床應用：自身免疫性肝炎以及膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎等各種膽汁瘀積癥。6、其他?甘草酸甜素制劑（如復方甘草酸胺、甘草酸二胺、復方甘草酸苷、異甘草酸鎂注射液）、水飛薊素、苦參素。?臨床應用：各型肝炎如病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎的治療。2022年11月07日576
0
7
-
任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內分泌科 如何使用保肝藥物？如何處理藥物性肝損傷？常常有慢性病患者或者家屬問我：“醫(yī)生，這種降壓藥、降糖藥、降脂藥……服用過久會不會對肝臟產生損害？”“經常服用中藥對肝臟毒害作用大不大？”“我經常吃感冒藥，會不會肝臟出現(xiàn)問題?”“如果肝臟出現(xiàn)問題，我們該如何使用保肝藥物？”俗話說：“是藥三分毒”。任何具有毒副反應的中藥或西藥長期使用，無論其毒性大小，都有可能造成藥物性肝損傷，從而引起肝臟細胞的損傷和壞死。眾所周知，肝臟是藥物或毒物代謝和解毒的重要器官，因此肝病合理用藥應引起足夠重視。那么，保肝藥該如何使用呢？我們應明確知道，保肝藥并非保健品，對于保肝藥的選擇，不是“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”這么簡單，這需要大量的醫(yī)學專業(yè)知識支撐。因個體差異，每名患者都應根據(jù)自身病情謹遵醫(yī)囑進行選擇，而非盲目跟隨身邊的人或者各種廣告自行選擇藥物；其次，通過正規(guī)渠道購買保肝藥也是十分重要的。?★首先我們應明確什么是藥物性肝損傷？什么是保肝藥？（1）藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。（2）保肝藥是能夠改善受損害的肝細胞代謝、促進肝細胞再生、增強肝臟解毒功能，達到改善肝臟病理、改善肝臟功能目的的藥物。即通常所說的保護受損肝細胞的藥物。引起肝細胞損傷的病因很多，在保肝治療中，首先應去除病因，然后進行保肝治療。?急性肝損傷常通過肝臟生化指標來確診，包括谷丙轉氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、膽紅素和白蛋白等。DILI診斷的生化閾值包括達到以下標準之一：（１）ALT≥５×ULN；（２）ALP≥２×ULN（伴隨谷氨酰轉肽酶升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高；（３）ALT≥３×ULN同時血清總膽紅素（TBL）≥２×ULN。對藥物治療前肝臟生化就異常的患者，ULN以DILI發(fā)病前獲得的平均基線值所替代?！锉８嗡幍姆诸悺陡闻K炎癥及其防治專家共識》中對臨床中常用的抗炎保肝藥物進行了明確分類：（一）抗炎類藥物代表藥物：異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨腸溶膠囊。作用機制：可抑制炎癥反應、兼具抗過敏、抑制鈣離子內流等作用。?☆根據(jù)《甘草酸制劑肝病臨床應用專家共識》（2016年版）推薦：（1）對于DILI患者，建議在及時停用導致肝損傷藥物的基礎上，可選用甘草酸制劑保肝抗炎治療。（2）安全性及特殊人群用藥：甘草酸制劑應用過程中應定期監(jiān)測電解質、血糖和血壓等不良反應。如果出現(xiàn)水鈉潴留導致的水腫、高血壓，可根據(jù)病情停藥或改用其他護肝藥物。無禁忌證的特殊患者包括幼兒、老年人等，在不適用或無其他治療方法的情況下，在確保嚴密監(jiān)測的前提下，可酌情使用甘草酸制劑以達到抗炎保肝目的。（3）用藥原則：①甘草酸制劑是在病因治療基礎上的輔助治療，只要存在肝臟炎癥表現(xiàn)【即ALT、谷草轉氨酶（AST）異?！考纯蓱?。②鑒于甘草酸制劑品種繁多、劑型各異，具體應用的劑量和用法應以各自藥物說明書標注為準。③根據(jù)不同肝病的特點，應用療程可長可短，具體停藥標準建議以肝臟炎癥消失，即ALT、AST恢復正常，再鞏固應用4～12周并逐漸減量為妥。④對于DILI，參照我國首部DILI診治指南和專家意見，原則上不主張預防用藥。?☆根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）推薦：異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI。（二）肝細胞膜修復保護劑代表藥物：多烯磷脂酰膽堿（PPC）。作用機制：促進肝細胞的再生、將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式、減少氧化應激與脂質過氧化、抑制肝細胞凋亡、降低炎癥反應和抑制肝星狀細胞活化、防治肝纖維化等功能。?☆根據(jù)《多烯磷脂酰膽堿在肝病臨床應用的專家共識》（2017版）推薦：（1）對于中重度DILI患者，肝功能受損持續(xù)進展，在及時停用可疑藥物的基礎上，可選用PPC輔助治療。（2）安全性及特殊人群用藥：老年脂肪肝患者，可應用PPC進行保肝治療，改善肝臟生化指標。在常規(guī)藥物治療妊娠期肝內膽汁淤積癥基礎上，可加用PPC，以進一步改善患者生化指標。PPC可用于治療妊娠期合并肝酶異常。PPC注射液因溶劑中含有苯甲醇，不建議用于妊娠婦女。（3）用藥原則：治療不同原因肝病時，PPC應用療程不同，在滿足基本的停藥標準（肝臟炎癥消失，即ALT、AST、GGT恢復正常水平）基礎上可適當延長療程，比如用于非酒精性脂肪肝時可長期應用。?（三）解毒類藥物代表藥物：谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）及硫普羅寧等。作用機制：可參與體內三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，從而促進糖、脂肪及蛋白質代謝，并能影響細胞的代謝過程，可減輕組織損傷，促進修復。?☆根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）推薦：對成人藥物性急性肝衰竭（ALF）和亞急性肝衰竭（SALF）早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50～150mg/(kg·d)給藥，療程至少3d。對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應用NAC。?（四）抗氧化類藥物代表藥物：水飛薊素類和雙環(huán)醇。作用機制：水飛薊素具有抗氧化、抗炎、抗纖維化及降脂作用。雙環(huán)醇具有抗脂質過氧化、抗線粒體損傷、促進肝細胞蛋白質合成、抗肝細胞凋亡等多種作用機制。臨床可快速降低ALT?AST，尤其是ALT。?☆根據(jù)《水飛薊制劑肝病臨床應用專家共識》（2016年版）推薦：（1）對藥物所致的藥物性肝損傷，尤其是毒蕈中毒所致肝損傷，應用水飛薊制劑治療，可恢復異常的肝功能指標，且服用方便，安全性好。預防性應用水飛薊制劑，可減少抗結核藥物所致藥物性肝損害的發(fā)生率，降低治療藥物的停藥率，有助于保障原發(fā)病治療的順利進行。（2）研究展望：隨著對水飛薊賓的藥理活性研究的深入，水飛薊賓在降血脂、抗血小板聚集、抗腫瘤以及治療糖尿病并發(fā)癥方面顯示出較好的療效，但尚需進行符合循證醫(yī)學原則的臨床試驗來證實其療效。（五）利膽類藥物代表藥物：S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊脫氧膽酸（UDCA）。作用機制：SAMe有助于肝細胞恢復功能，促進肝內淤積膽汁的排泄，從而達到退黃、降酶及減輕癥狀的作用，多用于伴有肝內膽汁淤積的各種肝病。對于膽汁代謝障礙及淤膽型肝損傷可選用SAMe?UDCA可改變膽鹽成分，從而減輕疏水性膽汁酸的毒性，起到保護肝細胞膜和利膽作用。?☆根據(jù)《肝內膽汁淤積癥診治專家共識》（2015年版）推薦：(1)SAMe可用于各種原因（包括妊娠、藥物、酒精和病毒性肝炎等）引起的肝內膽汁淤積癥（IHC），臨床推薦劑量為0.5～1.0g/d，肌肉或靜脈注射，病情穩(wěn)定及控制后可以改為片劑進行維持鞏固治療。(2)UDCA對膽汁淤積性肝臟疾病，如原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)有療效。也可用于其他膽汁淤積性疾病，如妊娠期肝內膽汁淤積、囊性纖維化、肝移植后膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、Byler病和Alagille綜合征等?！锱R床上治療DILI，該如何合理使用保肝藥？DILI的基本治療原則是：（1）及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進展為ALF/SALF。多數(shù)情況下血清ALT或AST升高≥3ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)總膽紅素（TBil）和/或國際標準化比值（INR）升高等肝臟明顯受損的情況時，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險。（2）應充分權衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險；FDA藥物臨床試驗中的停藥標準可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：①血清ALT或AST＞8ULN；②ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；③ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；④ALT或AST＞3ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）。（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委?。《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）推薦：輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用UDCA或SAMe，但均有待高級別的循證醫(yī)學證據(jù)支持。（4）ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。另外，目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結核治療等DILI發(fā)生風險相對高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預防性應用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生。但應在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強生化檢測，及時發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。藥物性肝損傷（DILI，藥物性肝?。┤绾芜x用抗炎保肝藥物？DILI是由化學藥物、生物制劑等誘發(fā)的肝損傷，是最常見和最嚴重的藥物不良反應（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡，其中對乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因。DILI根據(jù)病程不同，可分為急性DILI（6個月內，絕大多數(shù)）和慢性DILI；根據(jù)發(fā)病機制不同，可分為固有型DILI和特異質型DILI；根據(jù)受損靶細胞不同，可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較輕者可試用水飛薊素，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇及甘草酸制劑如甘草酸二銨、甘草酸單銨。異甘草酸鎂推薦用于ALT明顯升高的急性肝細胞損傷型或混合型DILI。膽汁淤積型DILI可選用UDCA、奧貝膽酸（OCA）、SAMe、茴三硫、門冬氨酸鉀鎂、GSH等。NAC可用于對乙酰氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的治療。此外，甘草酸類制劑如異甘草酸鎂聯(lián)合GSH能快速降低血液病者化療后肝損傷的轉氨酶如ALT、AST。2022年11月07日1012
1
4
-
王艷主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 感染疾病科 藥物性肝損傷北京大學第一醫(yī)院?感染疾病科暨肝病中心?王艷?轉氨酶升高的原因排查是感染疾病科醫(yī)師臨床日常中最常見的工作內容之一。嗜肝病毒、非嗜肝病毒、自身免疫紊亂、酒精、脂質代謝異常、遺傳代謝異常、血供異常、藥物等多種因素均可導致不同程度的急性或慢性性肝損傷。而藥物性肝損傷由于目前仍缺乏特異性診斷生物指標，需要排他性診斷，臨床診斷相對困難，也越來越收到臨床醫(yī)師的重視。藥物化學物進入機體后大多數(shù)需要在肝臟完成大部分的代謝過程。藥物及化學物通過I相代謝酶細胞色素P450酶完成第一步的氧化、還原、水解等反應，增加藥物化學物的水溶性，進而再由一系列II相代謝酶完成合成轉化，進一步提高藥物或化學物的極性，增加水溶性，利于藥物化學物的排出；少數(shù)藥物還需要III相代謝酶完成至膽汁排泌；在任何一個藥物或化學物代謝的環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，不管是藥物過量導致的中間產物蓄積、還是中間產物結合過程誘發(fā)的異常免疫反應，均可導致肝臟損傷，可以累及肝細胞、膽管上皮細胞、血管內皮細胞等，臨床上表現(xiàn)為轉氨酶顯著升高；黃疸，瘙癢，腹水、甚至肝衰竭。因為藥物過量導致的藥物性肝損傷（比如非甾體解熱鎮(zhèn)痛類藥物），臨床可預見，與劑量相關，成為“肝臟固有損傷”，診斷相對容易；但大多數(shù)藥物化學物引起藥物性肝損傷與患者的基因背景、免疫系統(tǒng)狀態(tài)、代謝酶的活性等多種因素相關，與接觸劑量不一致，臨床不可預見，又稱為“肝臟異質性損傷”，診斷困難；另外近年隨著PD-1單抗、PD-L1單抗、CTLA-4單抗這些免疫檢查點抑制劑在腫瘤患者的臨床應用增多，因免疫活化導致的間接肝損傷作為藥物性肝損傷的一種新的類型逐步受到關注。那么多種藥物性肝損傷，如何診斷？分幾步診斷？第一步---加減法-RACUM積分的計算判斷可能性。（RACUM積分根據(jù)服藥時間、服藥到發(fā)病間隔時間、排除其他疾病的可能性（比如病毒感染啦、自身免疫性肝病、酒精性肝病、代謝性肝病、全身其他疾病累及肝臟、肝臟血管疾病等，進行打分）超過8分，非?？赡茉\斷成立；6-8分，很可能；3-5分，可能性相對較低；3分以下，基本不考慮。第二步---乘除法-進行疾病分類。計算ALT上升的倍數(shù)與ALP上升的倍數(shù)（著名的R值）。R值超過5--肝細胞損傷型（此型多僅表現(xiàn)為轉氨酶升高，無黃疸，病程相對短）；R值小于2---淤膽型（此型多出現(xiàn)黃疸、病程長、恢復慢，有部分慢性化，甚至誘導發(fā)展為自身免疫性肝炎）；R值介于2～5之間，混合型，肝細胞及膽管上皮細胞可能均有損傷。第三步---病情評估-嚴重程度的標準：嚴重程度1級-總膽紅素不超過50umol/L，轉氨酶升高，凝血功能正常；2級-總膽紅素超過50umol/L，但不超過100umol/L，轉氨酶升高，凝血功能可能降低；3級-總膽紅素超過100umol/L，轉氨酶升高，凝血功能可能下降；4級-符合肝衰竭標準；（個人認為不用看0級和5級的分類標準，因為0級沒肝損傷；5級致死性損傷。均與后續(xù)治療無關）。第四步---找出犯罪藥物-明確可疑藥物是什么至關重要，以防重蹈覆轍。因為藥物性肝損傷再發(fā)，會比第一次發(fā)病起病快、病情重、恢復慢。查查曾經上報的引起肝損傷的藥品、保健品、化學成分、中草藥成分等…不要掉以輕心，就連食品添加劑都榜上有名！防不勝防。第五步---制定計劃-病程中規(guī)律監(jiān)測各項指標，注意有無慢性化的趨勢，有沒有發(fā)展轉變?yōu)樽陨砻庖咝愿窝?。因為診斷還沒有結束，不同診斷的治療方案不盡相同。第六步---停藥-其實是接診后與上述五步同一時間做出的決定。但如果可疑藥物相當重要（如腫瘤患者的不能替換的化療藥物、比如嚴重感染患者的敏感抗生素等），要重新評估肝細胞、膽管上皮細胞、血管內皮細胞及其他肝臟相關情況、功能以及臨床癥狀，權衡利弊，由主管大夫綜合分析后做出判斷。以下停藥標準僅供參考：1.ALT或AST＞8ULN；2.ALT或AST＞5ULN持續(xù)2周；3.ALT或AST＞3ULN并且（TBL＞2ULN或INR＞1.5）；4.ALT或AST＞3ULN并伴隨逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5%）。第七步-保肝治療-1，抑制炎癥反應、肝臟損傷，異甘草酸鎂可以選擇；2，促進膽汁排泌，熊去氧膽酸、s腺苷蛋氨酸可以考慮使用；3，關于激素，使用的時機、劑量、療程、適應癥，對于有自身免疫性肝炎傾向的患者效果較好，但一定要考慮禁忌癥并監(jiān)測不良反應；4，當然，如果出現(xiàn)肝衰竭，按肝衰竭治療原則處理，人工肝、甚至肝移植都要考慮并全力以赴準備。最后，介紹幾個可以查找可疑藥物的網站：HepaTox，LiverTox，NCBI等等。目前非甾體類消炎止痛藥、各類抗菌藥物、生物制劑、精神神經類藥物、中藥保健品等均可導致藥物性肝損傷。臨床發(fā)現(xiàn)可致肝損傷的常用中藥有：黃藥子、菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、艾葉、望江南、蒼術、天花粉、桑寄生、貫眾、蒲黃、麻黃、柴胡、番瀉葉、蜈蚣、合歡皮、丁香，川楝子、鴉膽子、毛冬青、蓖麻子、黎蘆、丹參、罌粟、桑寄生、姜半夏、澤瀉、大黃、虎杖、貫眾、艾葉、千里光、防己、土荊芥、肉豆蔻、商陸、常山、大楓子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黃芩、纈草、烏頭、白果等。已知臨床上可引起肝損傷的中藥復方制劑有：壯骨關節(jié)丸、小柴胡湯、大柴胡湯、復方青黛膠囊(丸)、克銀丸、消銀片(丸)、消核片、白癜風膠囊、白復康沖劑、白蝕丸、六神丸、疳積散、麻杏石甘湯、葛根湯、大黃牡丹皮湯、防風通圣散、濕毒清、血毒丸、追風透骨丸、消咳喘、壯骨伸筋膠囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黃解毒片、天麻丸、復方丹參注射液、地奧心血康、昆明山海棠片等。2022年08月11日965
0
4
-
張建國主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 消化科 “老話兒說，是藥三分毒，其實是有一定道理的。藥物誘導性肝損傷（DILI）就是藥物最常見和最嚴重的不良反應之一，重者可導致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。DILI是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷?！?1、藥物性肝損傷的病因及危險因素已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類消炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM–NM-HP-DS（傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補充劑）等。不同藥物可導致相同類型肝損傷，同一種藥物也可在不同人群中導致不同類型的肝損傷。在美國及西歐等國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食纖維補充劑是導致DILI的常見原因，其中，對乙酰氨基酚、異煙肼等抗結核藥物是引起急性肝衰竭最主要的原因。國內有報道急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%，并呈逐年上升趨勢。報道較多的與肝損傷相關的TCM–NM-HP-DS有何首烏、土三七、以及治療骨質疏松、關節(jié)炎、白癜風、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復方制劑等。DILI的危險因素包括宿主因素和藥物因素。其中宿主因素又包括遺傳學因素和非遺傳學因素。人類白細胞抗原（HLA）系統(tǒng)的基因多態(tài)性可能與某些患者對特定藥物的肝毒性較為易感相關；高齡、女性、妊娠、有慢性肝病基礎的患者、糖尿病、HIV感染、嚴重營養(yǎng)不良、腫瘤及心臟病患者是DILI非遺傳學方面的危險因素。藥物的化學性質、劑量、療程以及藥物相互作用可影響DILI的潛伏期、臨床表現(xiàn)、病程和結局。DILI的靶點主要是肝細胞、膽管上皮細胞及肝竇等血管內皮細胞，以前兩種靶細胞損傷多見。下圖闡述了DILI病理學分型及其與臨床分型的關系：SOS：肝竇阻塞綜合征；VOD：肝小靜脈閉塞?。籌PH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；R=（ALT實測值/ALT正常值上限）/（ALP實測值/ALP正常值上限）02、藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1日至數(shù)日、長達數(shù)個月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損害的表現(xiàn)。病情嚴重者可出現(xiàn)ALF或SALF。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內膽汁淤積和VBDS等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD等肝血管損傷及肝臟腫瘤。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。03、藥物性肝損傷的診斷流程04、藥物性肝損傷的治療DILI的基本治療原則是：1）及時停用可疑肝損害藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；2）應充分權衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損害加重的風險；3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委煟喝缗P床休息，補充液體和能量，給予合理的對癥支持治療，并應用具有解毒和抗炎保肝作用的藥物；4）ALF/SALF等重者患者必要時可考慮緊急肝移植。糖皮質激素宜用于自身免疫征象明顯、停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的免疫機制介導的DILI。對SOS/VOD等血管損傷型DILI，早期應用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。05、藥物性肝損傷的預后急性DILI患者大多預后良好。慢性DILI的預后總體上好于組織學類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月至3年恢復，少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預后不良。LiverTox和HepaTox等網絡互動平臺的建立和應用是近年來DILI研究領域的重大進展之一。其分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術語、診斷量表、最新資訊以及病例報告-管理-隨訪互動系統(tǒng)，方便醫(yī)務人員及公眾及時了解DILI的科學知識。古人云，藥貴合宜，法當應變。臨床上注意合理用藥，生活中留意傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補充劑的應用，方可減少不必要的肝損害。2022年07月19日189
0
1
-
賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院 中醫(yī)內科 一、藥物性肝損傷有何表現(xiàn)？ 藥物性肝損傷表現(xiàn)和大部分肝病一樣： 時常疲憊，食欲不振；? 惡心，厭食； 持續(xù)性微熱，或并發(fā)惡寒； 出現(xiàn)黃疸（皮膚呈黃疸色）； 臉色黯淡，失去光澤； 尿液變?yōu)槠【粕?便秘，大便呈灰白色； 右上腹部持續(xù)疼痛。 當身體出現(xiàn)以上癥狀的時候，應及時就診。 二、如果出現(xiàn)了肝損傷如何治療？ （1）首先馬上停藥。及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。多數(shù)病例在停藥后就能恢復。 （2）補充營養(yǎng)。補充足量熱量、足量的蛋白質、多種維生素如維生素C、E、B等，幫助肝細胞修復和再生。 （3）如果肝損傷情況較嚴重，可以考慮服用保肝藥，如甘草酸制劑類、水飛薊素類等。注意精簡用藥。 （4）如果是高危病癥，如急性肝衰竭，只能考慮肝臟移植了。2021年11月15日1835
0
38
-
尹有寬主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 感染病科 藥物性肝損傷(DILI)是導致肝損傷的誘因或常見因素，臨床表現(xiàn)與急慢性肝病表現(xiàn)相似，目前由于缺乏具有診斷意義的輔助檢查手段及發(fā)病率低等原因，臨床中DILI往往確診困難。在亞太地區(qū)，結核病的高發(fā)病率以及傳統(tǒng)藥物和補充藥物的普遍使用導致DILI發(fā)病率較高。目前中國的DILI患病率約為24/100 000。亞太肝病學會(APASL)對DILI的共識指南主要關注特異質性DILI，旨在向肝病學專家、胃腸病學專家、內科醫(yī)生和其他臨床工作人員提供DILI的有關信息，提高對DILI的認識、診斷，幫助管理DILI患者的藥物使用，同時為抗結核治療(ATT)引起的DILI的診斷和治療提供基于臨床實踐的建議。指南中的證據(jù)質量和推薦強度采用GRADE系統(tǒng)評價方法(表 1)。 1危險因素 (1) 年齡可能是老年人膽汁淤積型DILI患病率較高的危險因素。(B) (2) 女性可能更易患DILI。(C) (3) 肝細胞型DILI的女性和年輕患者更易進展為急性肝衰竭。(B) (4) 長期飲酒在對乙酰氨基酚、異煙肼、氟烷和甲氨蝶呤引起的DILI中是一個重要危險因素。(C) (5) 根據(jù)目前的證據(jù)水平，妊娠作為DILI的危險因素值得商榷。(C) (6) 使用如三苯氧胺、甲氨蝶呤等特殊藥物時，代謝綜合征和肥胖會增加DILI的風險。(A) (7) 潛在的肝病增加了DILI的發(fā)生、不良后果和死亡率的風險。(A) 2診斷 尚無明確的研究或實驗手段可以證實某種藥物是肝損傷的原因，根據(jù)病史、血液檢查、肝臟成像和/或肝活檢排除其他可能的肝損傷原因對診斷DILI至關重要。準確的用藥史、起病史、病程、肝功能化驗是診斷的重要線索。大量研究證明使用草藥和膳食補充劑(HDS)，其肝毒性會導致DILI。 診斷DILI應至少滿足以下條件之一：(1)ALT≥5倍正常值上限(ULN); (2)ALP≥2×ULN(尤其在伴有GGT升高或在排除骨骼原發(fā)性病理改變時); (3)ALT≥3×ULN并且TBil＞2×ULN。 目前尚無診斷DILI的特異性生物標志物。DILI的診斷依賴于血清生化學檢查和實驗室或影像學檢查，以排除其他的肝損傷原因。DILI患者應該通過血清生化學檢查進行連續(xù)監(jiān)測，直到指標完全正常，以保證診斷的可靠性。R值為血清ALT/ULN與血清ALP/ULN的比值，可以據(jù)R值將急性DILI分為以下3類：R≥5提示肝細胞型; R≤2提示膽汁淤積型; 2＜R＜5提示混合型。 所有疑似DILI的患者應常規(guī)行腹部超聲檢查，以排除肝臟局灶性病變和腫瘤、膽道擴張或梗阻以及胰腺病變。也可以根據(jù)患者情況考慮完善CT、MRI、MRCP或PET掃描等檢查。大量DILI病例報告中描述了肝臟的各種組織病理學特征表明肝組織學結果是非特異性的，不能作為DILI的診斷依據(jù)。但在罕見病因所致肝病難以明確診斷時，若肝組織學檢查利大于弊，可將其視為最終的診斷方法。 推薦意見： (1) 對疑似DILI的患者應全面評估，包括了解藥物攝入史，根據(jù)血清生化學檢查評估肝損傷類型，排除其他肝病病因。了解藥物對肝臟的潛在不良影響以及對DILI的高度認識可以提高病史記錄的準確性。(A1) (2) 根據(jù)第1次可用的生化學檢查中的基線血清ALT和ALP比率，可以將DILI分為肝細胞型、膽汁淤積型或混合型。R值是反映DILI生化損傷與病理損傷模式的標準化的可靠指標。(B1) (3) 藥物誘導的自身免疫性肝炎并不少見，需要全面的研究，包括自身免疫性肝炎的簡化評分系統(tǒng)、血清學檢測和肝活組織檢查。(A1) (4) 藥物相關性脂肪肝是一種罕見疾病，可能是由特定藥物尤其是激素引起的。這些藥物應被視為脂肪肝的危險因素; 診斷本病前應排除肝病的其他可能原因。(B1) (5) 在監(jiān)測DILI過程中，血清Alb、INR和膽紅素、ALT水平測定應作為評估肝損傷嚴重程度的標準工具。(C1) (6) 所有疑似DILI的患者均應行肝炎病毒學檢測、抗核抗體、抗平滑肌抗體和血清IgG水平檢測，尤其在肝細胞或混合型肝損傷時。(B1) (7) 所有疑似DILI的患者應常規(guī)行腹部超聲檢查。如有臨床指征，可考慮完善CT、MRI、MRCP和PET掃描。(B1) (8) 只有在需要排除其他診斷或停用可疑藥物后無反應時，可考慮肝組織學檢查。(C2) 3因果關系評估 因果關系評估量表在臨床中大量應用，但在沒有統(tǒng)一標準的情況下對藥物不良反應的評估將導致評估人員之間的廣泛分歧。RUCAM量表對與DILI有關的7個方面，包括發(fā)病時間、病程、危險因素、伴隨使用的藥物、非藥物原因、既往使用的可能導致肝損傷的藥物以及再給藥的反應進行評估。根據(jù)總分，將患DILI的可能性分為排除(＜1分)、不太可能(1~2分)、可能(3~5分)、很可能(6~8分)或極有可能(＞8分)。最新的美國和歐洲指南建議使用RUCAM作為正式評估藥物和肝損傷之間因果關系的首選方法。 推薦意見： (1) RUCAM量表是指導系統(tǒng)客觀評價疑似DILI患者的首選因果關系評價方法。(C) (2) 亟待驗證新的生物標志物，以早期檢測和評估特發(fā)性DILI。(C1) 4預后與慢性化 DILI的預后多變，當出現(xiàn)以下危險因素時提示預后不良：(1)發(fā)病時膽紅素升高; (2)肝細胞損傷; (3)使用某些藥物如異煙肼、鹵烷和磺胺。肝細胞損傷、女性、高TBil水平和高AST/ALT是急性肝衰竭的獨立危險因素。慢性DILI的真實發(fā)病率受社區(qū)高發(fā)的脂肪肝和酒精性肝病的影響很難確診。 5治療 治療DILI的關鍵原則是：(1)高懷疑指數(shù)及時診斷; (2)識別致病因素; (3)在不可逆轉的肝損傷之前及時停藥。 消膽胺可通過干擾來氟米特及代謝產物的腸肝循環(huán)而加速其清除。左旋肉堿是可用于急性過量或治療性劑量丙戊酸鹽引起的肝毒性和肝性腦病解毒劑。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽前體，是對乙酰氨基酚肝毒性的解毒劑。NAC聯(lián)合潑尼松龍治療由氟吡啶引起的嚴重特發(fā)性DILI，2周內ALT、AST和INR明顯改善。NAC可降低與肝性腦病和不良預后有關的IL-17，并通過降低ALT和膽紅素水平改善肝損傷，但在兒童中未顯示出益處。熊去氧膽酸(UDCA)可改善藥物所致的淤膽性肝損傷，但尚無對照試驗表明UDCA對DILI有益。 約40%的特發(fā)性藥物性急性肝衰竭(DILI-ALF)需要肝移植。肝移植治療DILI-ALF可在1至5年內獲得約70%~80%的生存收益。在ALF中，高容量血漿置換可以改善患者的無移植存活率。 推薦意見： (1) DILI的早期診斷, 及時停藥, 避免重復使用致病藥物十分重要。 (2) 來氟米特誘導的DILI推薦使用消膽胺以加速排泄。(B2) (3) 左旋肉堿是丙戊酸引起的肝毒性或高氨血癥的解毒劑。(B2) (4) NAC是對乙酰氨基酚引起的肝毒性的解毒劑(A1)。NAC與潑尼松龍合用可改善氟吡汀誘導的DILI的肝生化指標和功能(B1)。 (5) UDCA可改善膽汁淤積型DILI患者的肝酶活性，但是否有助于肝損傷尚不確定。(C2) (6) 除上述情況外，尚無足夠的證據(jù)推薦膽堿胺、肉堿、NAC和UDCA用于DILI。(C2) (7) DILI-ALF急需考慮肝移植。(B2)建議成人DILI-ALF患者靜脈注射NAC。(A1) (8) 在肝移植不可行或肝源無法獲得的情況下，可行高容量血漿置換。(C2) 6預防 6.1 肝功能監(jiān)測的價值 DILI最佳治療是及早診斷，并在癥狀出現(xiàn)前停藥。肝酶升高是懷疑和診斷DILI的第1個跡象。連續(xù)肝功能檢查(LFT)的概念旨在較早階段識別易患DILI人群，以便及時停藥。既往存在病毒性肝炎，或慢性肝病，或飲酒，或有任何其他危險因素的患者均有必要增加監(jiān)測頻率。指南建議在異煙肼治療最初的8周內每2周監(jiān)測1次LFT，之后每4周監(jiān)測1次，直到抗結核治療結束。ALT＞3×ULN并伴有乏力、黃疸、惡心伴或不伴腹痛癥狀，或在無癥狀時ALT＞5×ULN均應停藥。 如果長時間服用潛在的肝毒性藥物(如異煙肼或聯(lián)合抗結核藥物)，建議行LFT; 如果轉氨酶顯著升高應考慮停藥。(A) 6.2 類效應和交叉反應 某些藥物發(fā)生DILI的風險很高。了解類效應和交叉反應的重要性在于當患者出現(xiàn)DILI時換用肝毒性最小的次選藥物。 為DILI患者選擇替代治療時，了解類效應和交叉反應十分重要。(A) 7傳統(tǒng)醫(yī)學和補充醫(yī)學-中藥性肝損傷 阿育吠陀及相關草藥(AHM)與DILI相關的發(fā)病率、分布和決定因素的研究很少。 由于大多數(shù)患者不主動報告?zhèn)鹘y(tǒng)中醫(yī)藥(TCM)/HDS用藥史，因此仔細詢問用藥史獲取TCM/HDS的用藥信息是診斷的關鍵。TCM/HDS相關DILI通常因診斷較晚而比常規(guī)藥物所致的肝損傷更嚴重。診斷策略與常規(guī)藥物所致肝損傷的診斷策略相同。綜合分析TCM/HDS的用藥史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查，甚至肝組織學檢查，排除其他肝損傷病因，可最終明確診斷。AHM相關DILI的診斷是排除性的。在混合草藥制劑或可能含有摻假和污染物的情況下很難確定實際的草藥成分。為排除競爭原因或確定潛在的慢性肝病與預后不良相關的肝損傷組織學類型時推薦肝活檢。 RUCAM可能不是TCM/HDS肝毒性因果關系評估的最佳選擇。在臨床上，中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)起草的因果關系評估指南中提出了證據(jù)鏈方法，但還需進一步驗證。DILI歸因于AHM重要的是按照專家共識確定所需關鍵元素的最小數(shù)量評估因果關系，應盡可能檢索和分析牽涉到的藥物，以檢測潛在的毒素、摻雜物和肝毒性重金屬，這些都可能有助于預后評估。 TCM/HDS產品并不總是安全的，越來越多的證據(jù)表明，它們可以誘導所有類型的肝損傷，包括一些特殊的表型。臨床表現(xiàn)非特異性且多種多樣，從無癥狀的肝酶升高到ALF不等。AHM相關DILI患者可僅有肝功能檢查異常，也可出現(xiàn)乏力、食欲不振、腹痛、急性或慢性肝炎或包括藥物誘導的自身免疫性肝炎在內的肝病癥狀。 及時停用可疑TCM/HDS是最重要的策略。通常是支持療法。這包括使用UDCA、消膽胺、皮質類固醇、NAC、營養(yǎng)療法及血漿置換或其他體外肝臟支持。異甘草酸鎂(MgIG)是一種有效安全治療DILI的甘草酸制劑，已被CFDA批準用于治療DILI引起的急性肝細胞損傷。用藥期間必須對肝損傷進行監(jiān)測，直到痊愈。ALF或慢加急性肝衰竭(ACLF)或疾病晚期的患者需要進行及早識別并尋求肝移植。 TCM/HDS DILI的預防管理包括提高公眾對TCM/HDS產品潛在肝損傷風險的認識，對使用潛在風險產品的人群進行定期肝生化檢查以便早期發(fā)現(xiàn)肝損傷信號，以及監(jiān)管部門制訂TCM/HDS產品潛在肝毒性的監(jiān)管策略。 推薦意見： (1) 在診斷TCM/HDS相關DILI時，詳細的病史記錄和獲取TCM/HDS的使用信息十分重要。(C1) (2) TCM/HDS相關DILI的診斷策略主要是排除其他病因，與常規(guī)藥物所致肝損傷的診斷策略相同。(C1) (3) TCM/HDS相關DILI患者應立即停用可疑產品。必須進行監(jiān)測，直到肝損傷恢復。(C1) (4) 在中國，MgIG是CFDA批準治療包括DILI的急性肝細胞損傷的有效藥物。(A1) (5) 在缺乏公私部門及行業(yè)合作調查和藥物監(jiān)管的情況下，AHM的使用普及率和AHM相關DILI在一般人群和患者群體中的發(fā)病率仍然未知。(B) (6) RUCAM及系統(tǒng)客觀的臨床和研究評估，要求報告DILI的最少關鍵元素，并可用于評估疑似AHM相關肝損傷的患者之間的因果關系。(B2) (7) 與AHM相關的DILI可出現(xiàn)不同的癥狀和體征。無論是新發(fā)還是潛在的慢性肝病患者可能沒有癥狀，或表現(xiàn)為急性和慢性肝炎、自身免疫性肝炎、淤膽型肝炎、肉芽腫性肝炎或竇狀隙梗阻綜合征。(B) (8) AHM相關DILI的診斷是一種排除性診斷，時間相關性和因果關系評估可輔助診斷，在多種草藥組合或多草藥配方的情況下很難識別導致肝損傷的實際藥物或成分或其相互作用。但理想狀態(tài)下才能獲得中草藥的循證醫(yī)學證據(jù)，臨床中往往難以獲得。(B2) (9) AHM相關DILI的診斷不要求肝組織學檢查，有條件時建議與草藥的檢索和分析同時進行，以排除相互競爭的原因，確定潛在的慢性化及預后。。(B2) (10) AHM相關DILI的治療首先是停用相關藥物，提供支持性和針對性的對癥治療，識別不良預后的臨床因素，重要的是及早識別需要肝移植的ALF或ACLF患者。(C1) 8抗結核藥物性肝損傷(AT-DILI) 一線ATT中異煙肼、利福平和吡嗪酰胺最常見的嚴重不良反應是AT-DILI?；颊呖赡軟]有癥狀，也可能出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、食欲不振、嗜睡和腹痛等非特異性癥狀。盡管3/4有臨床意義的肝炎發(fā)生在治療的前2個月，但在ATT整個治療過程中肝損傷的風險仍然存在。 在診斷AT-DILI之前，必須排除肝生化檢查異常的其他原因。所有患者都需要篩查病毒性肝炎(HAV、HEV和HBV的再激活)、自身免疫性肝炎，并詢問其他肝毒性藥物的使用情況。 對接受ATT患者行肝生化基線檢測和后續(xù)監(jiān)測有助于檢測肝毒性的早期發(fā)生。AST和ALT水平提示肝細胞損傷，血清膽紅素和ALP評估其損傷嚴重程度。在有黃疸、嚴重疾病和既往肝病的患者中通過定期檢查PT和INR來監(jiān)測合成功能。APASL制定的指南，與美國胸科學會、英國胸科學會和世界衛(wèi)生組織制定的指南比較見表 2。 推薦意見： 綜合上述指南意見，并基于亞太地區(qū)普遍存在乙型肝炎相關肝病(乙型肝炎的高發(fā)病率)的實際，建議按以下步驟監(jiān)測AT-DILI： (1) 所有患者在開始ATT前均應行基線HBsAg、抗HCV、肝生化和腹部超聲檢查。(B1) 險因素的患者，除非出現(xiàn)癥狀，否則不建議在治療期間常規(guī)監(jiān)測肝生化。(A1) (3) 對于有危險因素的患者，在前8周內每2周監(jiān)測1次肝生化。此后，每個月1次肝生化檢查直到治療結束，特別是有藥物性肝炎危險因素的個體。(B2) (4) ATT全程必須定期密切監(jiān)測，嚴格觀察臨床癥狀和評估肝生化檢查。大多數(shù)肝損傷發(fā)生在治療開始的前2個月。(A1) 9非酒精性脂肪肝病和慢性肝病中的DILI 推薦意見： (1) 某些藥物(如胺碘酮、甲氨蝶呤和他莫昔芬)有可能引起脂肪肝和慢性肝病。(B1) (2) 慢性肝病患者易感DILI的認識日益增加。(B2) (3) 潛在肝病患者的死亡風險增加。(B1) 引證本文 袁琳娜, 那恒彬, 李武. 《2021年亞太肝病學會共識指南：藥物性肝損傷》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(6): 1291-1294. 本文編輯：邢翔宇 公眾號編輯：邢翔宇2021年06月30日1963
0
1
-
師建國主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 線上診療科 肝臟是藥物代謝的主要場所，很多精神障礙患者在服用精神科藥物之后，會出現(xiàn)嚴重的肝功能異常。1、概述在藥物使用過程中，因藥物本身或其代謝產物所導致的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷（簡稱DILI），亦稱藥物性肝病，是臨床常見的不良反應。藥源性肝損傷也與體質有關，當特殊體質對藥物的超敏感性或耐受性降低時，更易發(fā)生上述過程，按照病因可分為固有型和特異質型兩類，按照臨床表現(xiàn)可分為急性肝炎、慢性肝炎、膽汁淤積性肝炎、急性肝衰竭或慢性肝衰竭等。2、流行病學資料由藥物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%－50%，暴發(fā)性肝衰竭的15%－30%。而在我國，急性藥物源性肝病占我國急性肝損害住院病例的10%，在老年肝病中可達20%以上。不同藥物可導致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導致不同類型的肝損傷。3、發(fā)病機制固有型肝損傷：藥物及其代謝產物對肝臟的直接毒性作用，稱為藥物的“固有毒性”造成的肝損傷。這類肝損傷是可以預測的，所有人用這種藥物都有可能出現(xiàn)肝毒性，其毒性與藥物的劑量有關，劑量越大，肝損傷的發(fā)生率越高且越嚴重，并在動物實驗中可復制出來。藥物的特異質反應：包括過敏性(免疫特異質)及代謝性(代謝特異質)兩種類型。此種肝臟損傷僅發(fā)生在個別或少數(shù)人身上，對大多數(shù)人是安全的，在實驗動物模型上也常無法復制出來。與藥物劑量、療程等常無明顯的相關性，與免疫、代謝、遺傳等機體因素關聯(lián)密切，個體差異較大，常常難以預測。線粒體功能障礙：線粒體是為細胞提供能量的場所。臨床上許多靶向該細胞器的藥物通過干擾線粒體的不同功能（脂肪酸β-氧化、線粒體通透性轉換孔形成（MPTP）、氧化磷酸化和線粒體DNA復制），引起毒性反應。藥物到底是如何導致肝損傷的呢？通常經消化道吸收的藥物，經過門靜脈進入肝臟；肝臟是藥物聚集、轉化、代謝的重要器官，大多數(shù)藥物在肝內的代謝過程包括轉化與結合兩個時相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應主要包括氧化、還原和水解反應，藥物經過此相反應后極性增高，即水溶性增大，易于排出體外，參與Ⅰ相代謝的酶主要是細胞色素P450(CYP)。Ⅱ相代謝反應主要為結合反應，經過此相反應后，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團結合，形成極性更強的物質，通過膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝，有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態(tài)性，因此，不同個體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。在有些個體，有些藥物在此代謝過程中會產生有毒或致癌的物質，進一步造成肝損傷；或原本不具抗原性的藥物，在肝內轉化后形成具有抗原性的代謝產物，引起免疫性肝損傷。有些藥物本身或其在體內的代謝物具有直接的肝臟毒性，應用此類藥物時有些患者可出現(xiàn)肝損傷，而且用藥劑量越大、時間越長，發(fā)生肝損傷的風險也增大。由于已知這些藥物有直接的肝臟毒性，臨床上往往可以預測，也便于防范。但在另一種情況下，藥物本身或其在體內的代謝產物對肝臟并沒有直接毒性作用，大部分人用并不會出現(xiàn)肝損傷，但少部分人用藥后造成肝損傷的原因可能與藥物在體內代謝的遺傳因素或對藥物成分過敏等相關，因為不同的人對同一種藥物的代謝可能存在個體差異。通俗地講，此時出現(xiàn)的肝損傷是和服用藥物的“人”有關。少數(shù)對藥物代謝不佳的患者可能因藥物或代謝產物在體內長時間滯留而發(fā)生不良反應甚至肝損傷。由于在用藥前無法鑒別，因此對這類患者而言，藥物引起的肝臟損傷往往較難預測，一旦發(fā)生，癥狀也較嚴重，甚至可能引起急性肝功能衰竭，威脅生命。4、診斷與鑒別診斷如果出現(xiàn)ALT、ALP及TBIL指標升高、腹水和靜脈曲張等門靜脈高壓表現(xiàn)，詳細采集用藥史：種類、劑量、療程、起止日期，以往肝毒性信息、再用藥反應；既往病史、飲酒史、疫區(qū)旅游史。詳細記錄癥狀特點、體檢所見。實驗檢查：B超、CT及MRI等輔助檢查結果。藥物肝損傷主要是藥物的副作用引起，常表現(xiàn)為黃疸、轉氨酶升高等。藥物性的肝損害的診斷，首先是要識別我們的用藥和我們的肝功能的異常的一個關系性。其次排除所有的能想到的肝病，比如病毒性的肝病，乙肝、丙肝、甲肝、戊肝，排除脂肪性的肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性的肝、自身免疫性的肝病、膽汁淤積性的肝病，排除一些肝的血管性疾病，比如布-查綜合征、遺傳代謝性的肝病。這些都進行排除完之后，如果我們結合因果關系評價量表（RUCAM量表），認為藥物和用藥是相關的才能診斷藥物性的肝損傷。肝病在右肋骨下方疼痛時會伴隨有哪些癥狀輕度肝損傷，右肋骨下方一般在坐著、直立都不疼痛，但是在急速走、跑步、勞累、咳湊后會有疼痛的感覺，疼痛的感覺呈放射狀。同時伴有惡心、食欲下降、渾身乏力等癥狀。重度肝損傷，右肋骨下方在晚上時候特別疼痛，發(fā)出隱隱劇痛。呈現(xiàn)針錐一樣的刺痛。同時會有肝掌和蜘蛛痣、皮膚發(fā)黃等異常癥狀。藥物性肝損害嚴重程度分級5、治療一旦發(fā)現(xiàn)異常，首先，考慮停藥或者換藥。停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑 DILI 診斷后立即停藥, 約 95% 患者可自行改善甚至痊愈; 少數(shù)發(fā)展為慢性, 極少數(shù)進展為 ALF/SALF。其次，如果不能停藥就要保肝，可是保肝藥同樣是藥物，同樣從肝臟代謝，因此保肝藥的選擇慎之又慎。有針對性的選藥，方能保護肝臟并盡量保證原有疾病治療的正常進行，否則不能有效緩解肝臟的困境反而加重其代謝負擔。（1）常見的保肝藥物如下：①異甘草酸鎂機制：抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能;明顯減輕氨基半乳糖對肝臟的損傷，改善免疫性因子對肝臟的慢性損傷。適用范圍：ALT明顯升高的危急性肝細胞型或混合型DILI。②復方甘草酸苷(鹽酸半胱氨酸)機制：主要成分是甘草酸苷、甘氨酸和鹽酸半胱氨酸。甘草酸苷可以抗炎、調節(jié)半胱氨酸。甘草酸苷可以抗炎、調節(jié)免疫、抑制肝細胞損傷、抑制病毒增殖;甘氨酸和鹽酸半胱氨酸可抑制或減輕由于長期大量使用甘草酸苷引起的電解質代謝紊亂造成的假性醛固酮增多癥。適用范圍：治療慢性肝病、改善肝功能異常③硫普羅寧機制：含活性巰基的甘氨酸衍生物，是新型代謝改善解毒劑，具有較強的防治四氯化碳、乙醇及氨基半乳糖所致急性肝損傷，抑制過氧化物產生，保護肝線粒體結構并改善其功能的作用。適用范圍：改善急慢性肝炎患者的肝功能，藥物性肝損傷的治療。④雙環(huán)醇機制：可通過抑制炎癥因子表達和抗氧化作用，保護細胞膜、改善線粒體和減少細胞凋亡。適用范圍：肝細胞損傷型和混合型藥物性肝損傷，快速降低谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶。⑤肌苷肌苷(Inosine)，也稱為次黃苷、次黃嘌呤核苷等。本藥為人體的正常成分，為腺嘌呤的前體，是由次黃嘌呤于核糖結合而成的核苷類化合物。在嘌呤的從頭合成(de novo synthesis)中，肌苷酸(IMP)可以作為合成腺苷酸(AMP)和鳥苷酸(GMP)的前體 。機制：本藥能直接透過細胞膜進入體細胞，參與體內核酸代謝、能量代謝和蛋白質的合成?；罨嵫趸赶担岣咻o酶A的活性，活化肝功能，并使處于低能缺氧狀態(tài)下的組織細胞繼續(xù)進行代謝，有助于受損肝細胞功能的恢復。并參與人體能量代謝與蛋白質合成。提高ATP水平并可轉變?yōu)楦鞣N核苷酸。可刺激體內產生抗體，還可提高腸道對鐵的吸收，活化肝功能，加速肝細胞的修復。有增強白細胞增生的作用。適用范圍：各種原因引起的白細胞減少癥、血小板減少癥、各種心臟疾患、急性及慢性肝炎、肝硬化等，此外尚可治療中心視網膜炎、視神經萎縮等。（2）保肝中草藥有哪些？肝臟是維持人體新陳代謝的重要臟器，對生物合成、生物轉化、解毒、分泌、排泄、免疫各方面起著重要作用，常見的保肝護肝的中藥有：垂盆草：有清熱解毒利尿作用，對急、慢性肝炎病人均有良好的降酶效果，它的降酶作用快、幅度大，但也有反跳。丹參：研究證明，丹參能抑制和減輕急慢性肝損傷時肝細胞變性、壞死以及炎癥反應，加速纖維組織重吸收，具有抗肝纖維化、改善肝臟血液循環(huán)、防止肝硬化的作用。三七：實驗表明，三七長期小劑量給藥，可以改善肝臟微循環(huán)，有促進肝組織修復、再生和抗肝纖維化的作用。黃芪：黃芪有抗氧化及穩(wěn)定肝細胞膜作用，能促進膽紅素代謝，減少肝細胞壞死，促進肝細胞再生。臨床用黃芪治療黃疸型肝炎取得了較滿意的效果。冬蟲夏草：能減輕肝臟的炎性細胞浸潤和肝細胞變性壞死，同時能抑制Ⅰ、Ⅱ型膠原在肝內的沉積，使已形成的膠原重新吸收和溶解，有抗肝纖維化作用。五味子：對肝損害引起的SGPT升高均有降低作用。也能使肝炎患者的高SGPT降低，還可減輕中毒性肝損傷的物質代謝障礙，具有輕度升高肝糖元、減輕肝細胞變性、減輕中毒致病因子對肝細胞線粒體和溶酶體的破壞、促進肝細胞內蛋白質合成的作用。甘草：甘草可減輕肝細胞變性和壞死，降低血清轉氨酶活力，提高肝細胞內的糖元和DNA含量，促進肝細胞再生，對肝炎病毒有抑制作用。垂盆草：所含的垂盆草甙具有明顯降酶（ALT）及解酶作用。其降酶作用迅速而持久，用藥２～４周后ALT可降至正常。（3）護肝食品有哪些？護肝的食品有很多,比如香蕉、豆制品、奶類食品、葡萄等都有很好的護肝作用。常見的如下：大蒜：大蒜有護肝的功效，肝功能不正常者可以輔助治療，不過不能多吃，多吃反而傷肝。香蕉：香蕉屬于涼性，有滋陰的功效，肝炎患者每天吃一支可以預防肝硬化。柑橘：柑橘中富含VC，可幫助肝臟起到解毒的作用，不過不能多吃，多吃容易上火，而且空肚吃會傷胃。葡萄：葡萄是秋季養(yǎng)肝的最佳食品。奶制品：主要是為了補充蛋白質，不過最好是食用酸奶，因為酸奶可以調整腸道菌群促進毒素的排出，而且也有人說酸奶可以促進干擾素的生成，可提高機體的免疫力。雞蛋：含有豐富的蛋白質，可修復破損的細胞同時促進細胞的再生，不過每天也不可多吃，每天1-2個就夠了，多吃了浪費。豆制品：豆制品含有豐富的蛋白質，可以修復受損的肝細胞。（4）聯(lián)合用藥目前暫無證據(jù)顯示 2 種或以上抗炎保肝藥物對藥物性肝損傷有更好的療效, 因此尚不推薦 2 種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。（5）肝損傷恢復時間有報道, 肝細胞損傷型恢復時間約 (3.3±3.1) 周, 膽汁淤積型約 (6.6±4.2) 周 。（6）停藥原則美國 FDA 于 2013 年制定了藥物臨床試驗中出現(xiàn) DILI 的停藥原則，出現(xiàn)下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物：血清 谷丙轉氨酶（ALT或SGP）或谷草轉氨酶（AST或GOT）>8 ULN（正常上限）；ALT 或 AST>5 ULN, 持續(xù) 2 周；ALT 或 AST>3 ULN, 且總膽紅素(TBIL或STB)>2 ULN 或INR>1.5；注：INR為國際標準化比率的縮寫。用凝血活酶所測得的參比血漿與正常血漿的PT比值和所用試劑標出的ISI值計算出INR，INR的值越高，血液凝固所需的時間越長。）；ALT 或 AST>3 ULN, 伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多 (>5%)。（7）如何有效預防藥物性肝損傷？①治療原發(fā)疾病時，應在有經驗的醫(yī)生或臨床藥師的指導下用藥；②患者在服藥前，應仔細閱讀藥品說明書，確認所用的治療藥物與說明書中針對原發(fā)病的適應證一致，并了解藥物的治療劑量、療程、是否有引起肝損傷的報道、藥物相互作用、注意事項等信息；③在用藥前，需確認藥物在有效期內；④按說明書中的要求貯藏藥物；⑤確認對即將服用的藥物，以前沒有過敏史；⑥服藥劑量及服用方法與說明書一致，避免隨意加大劑量或延長療程；⑦除非必須，盡可能避免同時使用多種藥物；⑧與醫(yī)生溝通，盡可能避免使用已報道的具有肝臟毒性的藥物，若必須服用已報道的有肝毒性的治療藥物，需定期監(jiān)測肝功能，一旦出現(xiàn)信號或異常，需及時與治療原發(fā)病的醫(yī)生溝通，以決策是否需要變更治療方案；⑨在用藥過程中，一旦出現(xiàn)非特異性癥狀，如乏力、納差、黃疸等，需及時與醫(yī)生溝通；⑩一旦出現(xiàn)肝損傷，應同時去專業(yè)的肝病科醫(yī)生處就診，尋求最佳治療方案。與健康成人相比，兒童的肝臟尚未發(fā)育完善，老年人的肝臟代謝功能下降，因此這兩類人群更易發(fā)生藥物性肝損傷。糖尿病患者，對某些藥物而言也更容易受到藥物性肝損傷的影響。此外，流行病學調查還顯示，肥胖、過敏體質者、酗酒、腎功能不全者也更容易發(fā)生藥物性肝損傷。因此，這類人群在接受藥物治療時需要格外注意。總之，肝臟作為藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官。許多藥物可引起肝損傷，人們在使用藥物治療疾病的同時，不要忘記藥物是一把雙刃劍。藥物在治病的同時，又可能“致病”，我們應警惕藥物引起的肝損傷。2021年04月26日5445
0
3
相關科普號
尚佳醫(yī)生的科普號
尚佳 主任醫(yī)師
河南省人民醫(yī)院
感染性疾病科
729粉絲141.1萬閱讀
董國菊醫(yī)生的科普號
董國菊 主任醫(yī)師
中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院
心血管科
382粉絲40.7萬閱讀
賈鈺華醫(yī)生的科普號
賈鈺華 主任醫(yī)師
南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院
中醫(yī)內科
1.2萬粉絲943.3萬閱讀