藥物性肝損傷

腫瘤免疫療法是當今治療腫瘤的一種創(chuàng)新療法。近年來，各種新型免疫療法相繼問世，包括免疫檢查點抑制劑、細胞因子療法、癌癥疫苗、過繼免疫細胞療法和溶瘤病毒療法等。抗腫瘤藥物的不良反應眾多，其中藥物性肝損傷最為常見，幾乎所有化療藥都可引起肝損傷。藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)有暫時性的氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，也有導致死亡的暴發(fā)性肝衰竭。在我國，抗腫瘤藥物引起的肝損傷占住院肝病患者的1%~5%，占急性肝炎患者的10%，占急性重型肝炎患者的12.2%。01藥物性肝損傷是如何發(fā)生的？藥物性肝損傷發(fā)生的機制尚不十分清楚，往往是多種機制先后或共同作用的結果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導致的「上游」事件以及肝臟靶細胞損傷通路和保護通路失衡構成的「下游」事件。臨床使用以下藥物時需注意其肝毒性的發(fā)生。02關注免疫相關性肝損傷的臨床管理以ICIs為代表的腫瘤免疫療法再臨床中應用不斷增多，其在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，也介導了機體的免疫失調(diào)從而導致多種免疫相關不良反應的發(fā)生。免疫相關性肝損傷是其中重要臨床事件之一。

使用具有明顯肝損害的精神藥物需要密切監(jiān)測肝酶學，其中首要兩項是ALT和AST，兩者都反應肝細胞受損情況，同時也存在一些區(qū)別。肝細胞ALT是血清中的100倍，因此一般性肝細胞損害第一個關注的就是它，AST主要存在于肝細胞中的線粒體，兩種在反應肝細胞損害程度方面與他們所處的部位相關，在肝細胞輕度和中度損害時，僅僅是肝細胞膜通透性的改變，胞質(zhì)內(nèi)ALT釋放出來，這種情況主要以ALT作為判斷依據(jù)。重度肝細胞受損時，肝細胞內(nèi)線粒體溶解破壞，存在于線粒體內(nèi)部的AST升高，反應了更嚴重的肝細胞損害。

治療上停用可疑藥物最為重要。急性肝衰竭可短程靜脈注射乙酰半胱氨酸（兒童不宜）。糖皮質(zhì)激素對特定的患者可能有益如嚴重超敏反應、藥物反應伴嗜酸性粒細胞增多癥和系統(tǒng)癥狀（DRESS）、及肝活檢顯示自身免疫特征?？梢伤幬锏脑偌ぐl(fā)是確診最有利的證據(jù)，除非預期獲益高于該藥物導致的嚴重或危及生命的情況，通常應避免使用。一旦停用相關藥物，大多患者（80%）完全康復沒有后遺癥。高達10%伴有黃疸的重癥肝細胞損傷型存在死亡風險。高總膽紅素、INR延長及低白蛋白血癥是預后不良的最高風險指標。膽汁淤積型的慢性風險較高，極少（＜1%）肝內(nèi)膽管消失將發(fā)生進行性和致命的膽管缺失綜合征。4幾種特殊常用藥的肝損傷4.1對乙酰氨基酚（撲熱息痛）對乙酰氨基酚是劑量依賴性肝毒素，24小時內(nèi)服用超過4克或數(shù)天內(nèi)過量服用，引起圍中央靜脈肝壞死，12-24小時內(nèi)可出現(xiàn)惡心嘔吐，72小時達高峰，而后迅速緩解，少數(shù)爆發(fā)超急性肝衰竭，合并腦病、凝血功能障礙、酸中毒則預后不良，或需要肝移植。顯著的血清轉(zhuǎn)氨酶升高和低膽紅素是肝生化特點。大多患者將在7天內(nèi)完全康復。早期活性炭服用和洗胃。N-乙酰半胱胺酸是有效的解毒劑，口服或靜脈注射負荷劑量后給于數(shù)天的維持劑量，若能12小時內(nèi)給藥，可使肝臟損傷最輕，超過12小時仍可應用。4.2異煙肼近40年來，異煙肼治療常進行肝功能基線評估。“美國藥物性肝病實踐指導”認為，這種方法對肝毒性監(jiān)測不能證明比臨床癥狀評估更好，每月一次的實驗室監(jiān)測可能導致不少患者過早地終止治療[1]。異煙肼可使血清肝酶一過性升高，繼續(xù)用藥，也可自限性下降，可能與代謝和免疫適應性有關?；颊弋悷熾赂螕p傷宣教很重要，做好肝功能監(jiān)測，尤其對高危人群如肝功能基線評估異常、病毒性肝炎、酗酒、使用其他肝毒性藥物、潛在肝病或艾滋病毒感染，以及孕婦，應進行每月肝功能監(jiān)測。肝損傷后再用異煙肼雖然僅有10%產(chǎn)生肝損傷，但是，僅在少數(shù)情況下如活動性耐藥性結核病方可試用。4.3甲氨蝶呤長期使用甲氨蝶呤可能導致肝脂肪變性和肝纖維化，嗜酒、慢性肝病、糖尿病、高脂血癥和肥胖等疊加更易誘發(fā)，需要系列肝酶監(jiān)測和了解肝纖維化程度，累積劑量3.5-4.0克時須肝彈性檢查、肝活檢。4.4他汀類他汀類藥物，即七種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑藥物，臨床廣泛應用，肝毒性風險較小，治療前應肝臟生化指標評估。用藥初期約20%患者可發(fā)生自限性轉(zhuǎn)氨酶升高，顯著異常少見，常為急性膽汁淤積型和肝細胞損傷型，自身免疫型較少。代償性慢性肝病或肝硬化也可使用，由于藥物的肝臟代謝，失代償肝硬化應避免使用，但在評估分險與收益后也可個體化小劑量使用。4.5免疫治療免疫檢查點抑制劑是單克隆抗體，每2-4周單獨或聯(lián)合應用。免疫性肝損傷大多發(fā)生在6-12周內(nèi)，表現(xiàn)為無癥狀肝損傷，治療開始和各治療周期均需監(jiān)測。晚期癌癥發(fā)生的肝損傷僅30%為免疫相關性肝損傷，需要與肝轉(zhuǎn)移、敗血癥等原因鑒別，增強CT、磁共振評估非常重要。皮質(zhì)類固醇治療后持續(xù)肝毒性3級或黃疸，可考慮肝活檢。肝活檢常表現(xiàn)為肝小葉性或門脈周圍炎癥。免疫性肝損傷分級及處理：肝損傷1級：谷丙轉(zhuǎn)氨酶介于1-3倍正常值上限(ULN)和/或總膽紅素介于1-1.5倍ULN。可繼續(xù)治療，增加實驗室監(jiān)測。肝損傷2級：谷丙轉(zhuǎn)氨酶介于3～5倍ULN，總膽紅素介于1.5～3倍ULN。停用免疫檢查點抑制劑，強的松每天0.5–1.0mg/kg。肝損傷3級：谷丙轉(zhuǎn)氨酶介于5～20倍ULN，總膽紅素介于3～10倍ULN。永遠停用免疫檢查點抑制劑，靜脈注射類固醇激素每天1-1.5mg/kg。肝損傷4級：谷丙轉(zhuǎn)氨酶>20倍ULN，總膽紅素>倍10ULN。肝損傷5級：致命性肝毒性。

藥物性肝損傷的診斷依賴于排除法，即排除其他肝損傷病因而診斷。尚無方法或試驗來驗證何種可疑藥物引起的肝損傷。2.1血清學檢測血清谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶以及總膽紅素仍然是藥物性肝損傷檢測和分類的主要指標，而血清白蛋白和國際標準化比率（INR）則是疾病嚴重性的標志。血清谷草轉(zhuǎn)氨酶升高除肝臟外，還可見于心臟和骨骼肌等臟器病變，肝損傷時通常合并谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高。一例“慢性肝損傷”患者近期就診，3年來血清谷草轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，達200U/L以上，而谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常，這種單一的谷草轉(zhuǎn)氨酶異常，應更多考慮其他疾病，見圖。廣泛的共識認為，谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度升高可能是由于機體對藥物的適應性和可逆性肝臟反應（如他汀類）或已有肝?。ㄈ缰靖危┧?，不應歸類為藥物性肝損傷[2]。對于藥物性肝損傷的肝酶異常值各國定義有所不同，個人認為歐洲指南[2]比較合理，藥物性肝損傷病例定義為符合下列任一項者：1、谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥5倍正常值上限（ULN）；2、堿性磷酸酶≥2ULN；3、谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥3ULN，同時總膽紅素＞2ULN。治療前肝酶異常值則取代ULN并修改基線比例。2.2臨床類型可分為轉(zhuǎn)氨酶升高為主的肝細胞型、堿性磷酸酶升高為主的膽汁淤積型以及混合型。依據(jù)R值可精準分類：R值＝ALT/ULN÷ALP/ULN，R值>5為肝細胞性，R值<2為膽汁淤積性，R值介于2和5之間則為混合型。病程中各臨床類型可轉(zhuǎn)化，一種藥物可產(chǎn)生不同類型的肝損傷。2.3病史追溯大多藥物性肝損傷發(fā)生在開始用藥的六個月內(nèi)。有些潛伏期會更長些，如呋喃妥因、甲氨蝶呤等，也可停藥后出現(xiàn)肝損傷如阿莫西林－克拉維酸等，超敏反應則在用藥后24-72小時即可發(fā)病。因此，疑似藥物性肝損傷時，需要詳細追問近半年的用藥情況。停藥治療后肝功能持續(xù)下降也是診斷的重要依據(jù)，下降緩慢或持續(xù)異常需排除其他病因。此外，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異?？赡茴A示慢性化演變，總膽紅素和堿性磷酸酶持續(xù)升高二個月強烈提示慢性可能。偶爾，用于皮膚、眼睛或耳朵的局部外用制劑也可引起肝損傷。2.4肝活檢肝活檢為非必須檢查項目，肝生化結果或癥狀沒有改善或持續(xù)黃疸等嚴重或遷延者，應考慮肝活檢。肝活檢有助于排除其他肝臟疾病，可明確肝損傷嚴重程度，提升診斷可信性。疑似慢性膽汁淤積性藥物性肝損傷肝穿刺結果[見圖]藥物性肝損傷表現(xiàn)為多種組織學變化，肝活檢有助于明確肝損傷類型。急性肝細胞性肝損傷和合并炎癥壞死多見，可伴或不伴輕度膽汁淤積的急性或慢性肝炎。表現(xiàn)為不同程度的小葉和門脈炎癥、界面性肝炎、細胞凋亡、肉芽腫、凝固性壞死以及融合性或橋接性壞死。藥物誘導與特發(fā)性自身免疫性肝炎病理變化相似，難以鑒別，病例報道的誘導藥物有呋喃妥因、米諾環(huán)素、雙氯芬酸、他汀類藥物和抗腫瘤壞死因子等。自身免疫性肝炎病理特征如界面性肝炎（匯管區(qū)或匯管區(qū)周圍不同程度的壞死性改變，浸潤細胞以淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞為主）、穿入現(xiàn)象（淋巴細胞進入肝細胞）和玫瑰花環(huán)排列（數(shù)個水樣變性的肝細胞形成的假腺樣結構，中心可見擴張的毛細膽管，形似玫瑰花環(huán)）在藥物誘導的自身免疫性肝炎發(fā)生率分別為89%、34%和40%。后者常見門靜脈中性粒細胞浸潤并伴有膽汁淤積，而特發(fā)性為慢性“肝炎”類型，界面性肝炎也以漿細胞為主。纖維化的存在有助于二者鑒別。免疫檢查點（如PD-1）抑制劑導致的肝損傷報道逐漸增多，臨床上稱為免疫相關性不良事件。大多為肝細胞損傷類型，約70%是全小葉性肝炎，約20%為肝小葉中心凝固性壞死。與自身免疫性肝炎不同，炎癥浸潤漿細胞不占主導，主要包括T淋巴細胞，CD8+細胞較CD4+細胞數(shù)目多?？偟膩碚f，硬化性膽管炎、黃疸和肝衰竭少見，大約三分之一的重癥甚至可能自發(fā)好轉(zhuǎn)。膽汁淤積型肝損傷的組織學變化包括急性膽汁淤積、慢性膽汁淤積和急性膽汁淤積性肝炎。膽汁淤積型較易形成慢性。急性膽汁淤積中，無炎癥的膽汁淤積即所謂清淡（bland）膽汁淤積可能是特有的組織學變化，表現(xiàn)為膽汁淤積于擴張的膽小管和肝細胞胞漿內(nèi)。急性膽汁淤積肝炎是伴較明顯小葉炎癥的膽汁淤積。慢性膽汁淤積則表現(xiàn)為膽汁淤積持續(xù)存在，或出現(xiàn)嚴重的膽管損傷甚至進展為膽管缺失。膽管缺失超過50%，稱為膽管缺失綜合征。少見的組織學表現(xiàn)有脂肪肝、藥物誘導的脂肪變性和藥物誘導的脂肪性肝炎。脂肪變性可以是純微泡（與線粒體損傷有關）、混合微泡、大泡及純大泡狀。微泡脂肪變性超聲檢查難以發(fā)現(xiàn)，亦無肝腫大，僅肝活檢才能證實其存在。另外，尚可見非特異性組織學特征和輕微病變?nèi)绺胃]內(nèi)襯細胞激活、蠟質(zhì)樣巨噬細胞、肝細胞細玻璃樣胞漿。壞死和肝管反應的嚴重程度與不良預后有關。嗜酸性粒細胞和肉芽腫提示預后良好。慢性肝損傷為持續(xù)6個月以上，或發(fā)現(xiàn)顯著肝纖維化、肝硬化。參考文獻[2]

在肝病的眾多類型中，藥物性肝炎和自身免疫性肝炎是兩種常見的疾病。盡管它們都可能導致肝臟損傷，但它們的發(fā)病機制、癥狀、診斷和治療方法卻大相徑庭。因此，正確地區(qū)分這兩種疾病對于病人的治療和預后至關重要。本文將詳細介紹藥物性肝炎和自身免疫性肝炎的區(qū)別。首先，我們來了解一下藥物性肝炎。藥物性肝炎是由藥物引起的肝臟炎癥反應，這些藥物包括抗生素、抗病毒藥、抗癲癇藥、非甾體抗炎藥等。藥物性肝炎的發(fā)病機制主要是藥物對肝臟的直接毒性作用，或者是藥物代謝過程中產(chǎn)生的毒性代謝物對肝臟的損害。藥物性肝炎的癥狀包括乏力、食欲不振、惡心、黃疸等，嚴重的藥物性肝炎可能會導致肝硬化或肝癌。接下來，我們來看看自身免疫性肝炎。自身免疫性肝炎是一種免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊自身肝臟的疾病，導致肝臟炎癥和損傷。自身免疫性肝炎的發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與遺傳、環(huán)境因素和免疫系統(tǒng)失調(diào)有關。自身免疫性肝炎的癥狀包括疲勞、食欲不振、肝區(qū)疼痛、黃疸等，嚴重的自身免疫性肝炎可能會導致肝硬化或肝癌。那么，如何區(qū)分藥物性肝炎和自身免疫性肝炎呢？以下是一些關鍵的區(qū)分點：1.病史：藥物性肝炎通常有明確的用藥史，尤其是近期使用過可能引起肝損傷的藥物。而自身免疫性肝炎則沒有特定的用藥史。2.實驗室檢查：藥物性肝炎的血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）通常會升高，且常伴有膽紅素升高。而自身免疫性肝炎的血清轉(zhuǎn)氨酶可能會正?；蜉p度升高，但通常不會出現(xiàn)膽紅素升高。此外，自身免疫性肝炎患者的血清抗核抗體（ANA）和抗平滑肌抗體（SMA）通常會陽性。3.肝臟病理：藥物性肝炎的肝臟病理主要表現(xiàn)為肝細胞壞死和炎癥，而自身免疫性肝炎的肝臟病理則主要表現(xiàn)為肝臟淋巴細胞浸潤和肝小葉結構破壞。4.治療反應：藥物性肝炎在停用致病藥物后，肝功能通常會逐漸恢復。而自身免疫性肝炎則需要長期使用免疫抑制劑進行治療?？偟膩碚f，藥物性肝炎和自身免疫性肝炎雖然都是肝臟疾病，但它們的發(fā)病機制、癥狀、診斷和治療方法都有所不同。因此，病人在接受治療前，應該接受詳細的病史詢問、全面的實驗室檢查和精確的病理診斷，以確保得到正確的診斷和有效的治療。

需要預防性應用保肝藥物來減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？常見肝病分類1、病毒性肝炎由多種肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等）引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。2、脂肪性肝病指脂肪（主要是甘油三酯）在肝臟過度沉積的臨床病理綜合征，分為酒精性和非酒精性脂肪性肝病。酒精性肝?。菏怯捎陂L期大量飲酒所致的肝臟疾病。非酒精性肝?。撼凭推渌鞔_的肝損害因素外所致的脂肪性肝病。3、自身免疫性肝病以肝臟為相對特異性免疫病理損傷器官的一類自身免疫性疾病。4、藥物性肝炎還有一種常見且不能忽視的肝病——藥物性肝炎，又名藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjury，DILI)，是肝臟受藥物毒性損傷或發(fā)生過敏反應所引起的疾病，通常在用藥后5～90天內(nèi)發(fā)生(特異質(zhì)反應在5天內(nèi))，嚴重的藥物性肝損傷可能導致患者出現(xiàn)繼發(fā)性腎、腦功能損傷、急性肝衰竭，甚至死亡。在美國，超過50%的急性肝功能衰竭是由藥物引起的。在我國，藥物性肝損傷仍是一種常見的藥物不良反應，占所有藥物不良反應的10%～15%。西藥、中成藥、中草藥、膳食補充劑均可以導致藥物性肝損傷。據(jù)統(tǒng)計，我國引起肝損傷的藥物主要為各類保健品和傳統(tǒng)中藥（26.81%）、抗結核藥（21.99%）、抗腫瘤藥或免疫抑制劑（8.34%）。近年來，隨著自服保健品和中草藥的現(xiàn)象越來越多，由此導致的藥物性肝損傷也越來越常見。研究顯示，23.38%的患者在發(fā)生藥物性肝損傷時合并有病毒性肝炎、脂肪性肝病等基礎肝病，此類患者的肝損傷表現(xiàn)更為嚴重，發(fā)生肝衰竭和導致死亡的風險也更大。當遇到一位肝功能異常的患者時，我們該如何判斷其是藥物導致的肝功能異常，而不是其他原因?qū)е碌母喂δ墚惓?？其具體診斷流程可見下圖：藥物性肝損傷（DILI）診斷流程圖（BCS：巴德-基亞里綜合癥；IPH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；NRH：結節(jié)性再生性增生；PH：紫癜性肝病；SOS/VOD：肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病。R=（ALT實測值/ULN)/(ALP?實測值/ULN)?）停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥,約95%患者可自行改善甚至痊愈;少數(shù)發(fā)展為慢性,極少數(shù)進展為ALF/SALF。有報道,肝細胞損傷型恢復時間約(3.3±3.1)周,膽汁淤積型約(6.6±4.2)周。同時，美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗中出現(xiàn)DILI的停藥原則，出現(xiàn)下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物:(1)血清ALT或AST>8ULN;(2)ALT或AST>5ULN,持續(xù)2周;(3)ALT或AST>3ULN,且TBil>2ULN或INR>1.5;(4)ALT或AST>3ULN,伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多(>5%)上述原則適用對象為藥物臨床試驗受試者,且有待前瞻性系統(tǒng)評估,因此在臨床實踐中僅供參考。需要預防性應用保肝藥物來減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？有人說，保肝藥是一類“讓人聽了名字就忍不住想買的藥物”。病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等均會表現(xiàn)出肝損害，讓保肝藥物越來越受歡迎。上述這些肝病患者在肝功能正常時一般不推薦常規(guī)服用保肝藥，但仍有很多肝病患者經(jīng)常提出：“我要不要吃點養(yǎng)肝護肝的藥？”據(jù)《中國新聞周刊》報道，中國患者一年吃掉百億元保肝藥！在多個肺結核患者社群發(fā)現(xiàn)，從水飛薊賓、雙環(huán)醇、谷胱甘肽等化學藥，到益肝靈、保肝丸、葵花護肝片等中成藥，一大類被統(tǒng)稱為“保肝藥”的藥物，成為結核病治療的“標配”，貫穿整個療程，部分患者服用的保肝藥數(shù)量甚至比抗結核藥還要多。很多患者“久病成醫(yī)”認為“吃的抗結核藥會造成藥物性肝損害，所以要吃保肝藥啊！”其實，服用保肝藥，一是預防肝損害，二是在肝損傷真正發(fā)生時，用保肝藥來治療。在動物模型中，一些藥物被認為可以保護肝細胞，進而改善肝臟生化指標，在國內(nèi)許多肝病治療中被廣泛使用。一些保肝藥物的確具有降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的作用，然而指標的降低并不能完全真實地反映肝功能的改善。目前尚缺乏預防性應用保肝藥物來降低藥物性肝炎發(fā)生風險的多中心大樣本隨機對照研究，指南對預防性應用抗炎保肝藥物的推薦意見級別為“弱推薦、中等質(zhì)量”。專家意見1．有高危因素（有肝臟基礎疾病、老年人群、營養(yǎng)不良）的患者需謹慎選用抗結核藥物，盡量少用或慎用肝損傷發(fā)生率較高的抗結核藥物。2.盡可能避免聯(lián)合使用其他損害肝臟的藥物，如唑類抗真菌藥、對乙酰氨基酚等。3.藥物性肝損傷的首要治療措施是及時停用導致肝損傷的可疑藥物，對固有型藥物性肝損傷可酌情減少用藥劑量。比如對于抗結核藥物所致藥物性肝損傷（DILI）。4．建議對有高危因素的患者給予預防性保肝治療，但對無高危因素的患者常規(guī)給予預防性保肝治療是否能減少藥物性肝損傷的發(fā)生尚缺乏證據(jù)。專家推薦：（1)僅ALT<3倍正常值上限而無明顯癥狀，酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結核藥物(2)ALT≥3倍正常值上限，或總膽紅素≥2倍正常值上限，停用有關抗結核藥物，密切觀察下保肝治療(3)ALT＞5倍正常值上限，或ALT≥3倍正常值上限且伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍正常值上限，立即停用所有抗結核藥物，積極保肝治療?保肝藥物分類保肝機制代表藥物促肝細胞再生類促肝細胞生長素、多烯磷脂酰膽堿；保肝解毒類葡醛內(nèi)酯、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧；緩解膽汁淤積類熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸；保肝降酶類甘草酸類、雙環(huán)醇；抗氧化類水飛薊素。目前暫無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對藥物性肝損傷有更好的療效,?因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。保肝藥常見用藥誤區(qū)01、盲目選擇保肝藥??保肝藥物的選擇要有的放矢，不能盲目用藥。?應在明確肝病類型后有針對性地保肝治療。02、單一使用保肝藥??保肝藥只能輔助性地治療肝病。??病毒性肝炎患者應先進行抗病毒治療；酒精性肝病患者應先戒酒；藥物性肝病患者應立即停用肝毒性藥物并盡快清除體內(nèi)殘留藥物。在此基礎上使用保肝藥才能起到保護肝臟的作用。單一使用保肝藥物，治療效果往往不佳。特別是病毒性肝病患者若長時間、單一地進行保肝治療，可能失去抗病毒治療的時機。03、過量使用保肝藥有些肝病患者治病心切，可能過量使用某種保肝藥或聯(lián)合使用多種保肝藥。殊不知，保肝藥物進入體內(nèi)，也需要在肝臟進行代謝，反而加重肝臟負擔；而藥物作用機制可能雷同，聯(lián)合使用不僅會造成不必要的浪費還會增加不良反應，得不償失。藥師建議01、簡化用藥可選擇1種具有多重作用機制的藥物（如腺苷蛋氨酸），既能從多條途徑保護肝細胞，又具備抗膽汁淤積作用，是較理想的選擇。02、療效確切避免使用療效不明確的保肝藥物03、安全監(jiān)測肝病患者應該定期監(jiān)測肝功能指標。但過分依賴降酶藥物使轉(zhuǎn)氨酶達到正常范圍，造成一種“治好”的假象，也是不可取的。04、優(yōu)化方案保肝藥物不是用得越多越好，要根據(jù)不同的病因、病期、病情，針對性地選擇1-3種。溫馨提示：由于肝病患者的體質(zhì)和病情不一，具體施治時應在醫(yī)師指導下進行，避免自行用藥和不合理用藥。?生活小貼士少飲酒勿每日大魚大肉，暴飲暴食，要均衡飲食避免熬夜勞累謹慎用藥：特別是成分不明、療效不確切的保健品；中草藥（主要是何首烏、補骨脂、延胡索、大黃、決明子、附子、三七等）定期檢查隨訪，以免延誤最佳治療時機常用保肝藥物的臨床應用1、維生素及促進代謝類藥物?代表藥物：水溶性維生素（如維生素C、復合維生素B）、輔酶A、輔酶Q10、肌苷、門冬氨酸鳥氨酸?、門冬氨酸鉀鎂等。?臨床應用：各種肝病所致的維生素缺乏、物質(zhì)代謝低下、能量代謝低下、凝血功能障礙、肝性腦病。2、促肝細胞再生類藥物?代表藥物：促肝細胞生長素、多烯磷脂酰膽堿。?臨床應用：急慢性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等。3、解毒保肝類藥物??代表藥物：還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、葡醛內(nèi)酯、N-乙酰半胱氨酸、青霉胺等。?臨床應用：（1）治療急慢性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、脂肪肝和重金屬中毒性肝損傷；（2）用于食物或藥物中毒。4、降酶類保肝藥?代表藥物：聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇片。?臨床應用：慢性肝炎、藥物性肝損傷、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病。?用法用量：聯(lián)苯雙酯，口服，每次25-50mg（1-2片），每日3次（肌酐可減少本藥的降酶反跳作用）5、利膽保肝藥物?代表藥物：腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。??臨床應用：自身免疫性肝炎以及膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎等各種膽汁瘀積癥。6、其他?甘草酸甜素制劑（如復方甘草酸胺、甘草酸二胺、復方甘草酸苷、異甘草酸鎂注射液）、水飛薊素、苦參素。?臨床應用：各型肝炎如病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎的治療。

如何使用保肝藥物？如何處理藥物性肝損傷？常常有慢性病患者或者家屬問我：“醫(yī)生，這種降壓藥、降糖藥、降脂藥……服用過久會不會對肝臟產(chǎn)生損害？”“經(jīng)常服用中藥對肝臟毒害作用大不大？”“我經(jīng)常吃感冒藥，會不會肝臟出現(xiàn)問題?”“如果肝臟出現(xiàn)問題，我們該如何使用保肝藥物？”俗話說：“是藥三分毒”。任何具有毒副反應的中藥或西藥長期使用，無論其毒性大小，都有可能造成藥物性肝損傷，從而引起肝臟細胞的損傷和壞死。眾所周知，肝臟是藥物或毒物代謝和解毒的重要器官，因此肝病合理用藥應引起足夠重視。那么，保肝藥該如何使用呢？我們應明確知道，保肝藥并非保健品，對于保肝藥的選擇，不是“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”這么簡單，這需要大量的醫(yī)學專業(yè)知識支撐。因個體差異，每名患者都應根據(jù)自身病情謹遵醫(yī)囑進行選擇，而非盲目跟隨身邊的人或者各種廣告自行選擇藥物；其次，通過正規(guī)渠道購買保肝藥也是十分重要的。?★首先我們應明確什么是藥物性肝損傷？什么是保肝藥？（1）藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。（2）保肝藥是能夠改善受損害的肝細胞代謝、促進肝細胞再生、增強肝臟解毒功能，達到改善肝臟病理、改善肝臟功能目的的藥物。即通常所說的保護受損肝細胞的藥物。引起肝細胞損傷的病因很多，在保肝治療中，首先應去除病因，然后進行保肝治療。?急性肝損傷常通過肝臟生化指標來確診，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、膽紅素和白蛋白等。DILI診斷的生化閾值包括達到以下標準之一：（１）ALT≥５×ULN；（２）ALP≥２×ULN（伴隨谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高；（３）ALT≥３×ULN同時血清總膽紅素（TBL）≥２×ULN。對藥物治療前肝臟生化就異常的患者，ULN以DILI發(fā)病前獲得的平均基線值所替代?！锉８嗡幍姆诸悺陡闻K炎癥及其防治專家共識》中對臨床中常用的抗炎保肝藥物進行了明確分類：（一）抗炎類藥物代表藥物：異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨腸溶膠囊。作用機制：可抑制炎癥反應、兼具抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流等作用。?☆根據(jù)《甘草酸制劑肝病臨床應用專家共識》（2016年版）推薦：（1）對于DILI患者，建議在及時停用導致肝損傷藥物的基礎上，可選用甘草酸制劑保肝抗炎治療。（2）安全性及特殊人群用藥：甘草酸制劑應用過程中應定期監(jiān)測電解質(zhì)、血糖和血壓等不良反應。如果出現(xiàn)水鈉潴留導致的水腫、高血壓，可根據(jù)病情停藥或改用其他護肝藥物。無禁忌證的特殊患者包括幼兒、老年人等，在不適用或無其他治療方法的情況下，在確保嚴密監(jiān)測的前提下，可酌情使用甘草酸制劑以達到抗炎保肝目的。（3）用藥原則：①甘草酸制劑是在病因治療基礎上的輔助治療，只要存在肝臟炎癥表現(xiàn)【即ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）異?！考纯蓱?。②鑒于甘草酸制劑品種繁多、劑型各異，具體應用的劑量和用法應以各自藥物說明書標注為準。③根據(jù)不同肝病的特點，應用療程可長可短，具體停藥標準建議以肝臟炎癥消失，即ALT、AST恢復正常，再鞏固應用4～12周并逐漸減量為妥。④對于DILI，參照我國首部DILI診治指南和專家意見，原則上不主張預防用藥。?☆根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）推薦：異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI。（二）肝細胞膜修復保護劑代表藥物：多烯磷脂酰膽堿（PPC）。作用機制：促進肝細胞的再生、將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式、減少氧化應激與脂質(zhì)過氧化、抑制肝細胞凋亡、降低炎癥反應和抑制肝星狀細胞活化、防治肝纖維化等功能。?☆根據(jù)《多烯磷脂酰膽堿在肝病臨床應用的專家共識》（2017版）推薦：（1）對于中重度DILI患者，肝功能受損持續(xù)進展，在及時停用可疑藥物的基礎上，可選用PPC輔助治療。（2）安全性及特殊人群用藥：老年脂肪肝患者，可應用PPC進行保肝治療，改善肝臟生化指標。在常規(guī)藥物治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥基礎上，可加用PPC，以進一步改善患者生化指標。PPC可用于治療妊娠期合并肝酶異常。PPC注射液因溶劑中含有苯甲醇，不建議用于妊娠婦女。（3）用藥原則：治療不同原因肝病時，PPC應用療程不同，在滿足基本的停藥標準（肝臟炎癥消失，即ALT、AST、GGT恢復正常水平）基礎上可適當延長療程，比如用于非酒精性脂肪肝時可長期應用。?（三）解毒類藥物代表藥物：谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）及硫普羅寧等。作用機制：可參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，從而促進糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，并能影響細胞的代謝過程，可減輕組織損傷，促進修復。?☆根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）推薦：對成人藥物性急性肝衰竭（ALF）和亞急性肝衰竭（SALF）早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50～150mg/(kg·d)給藥，療程至少3d。對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應用NAC。?（四）抗氧化類藥物代表藥物：水飛薊素類和雙環(huán)醇。作用機制：水飛薊素具有抗氧化、抗炎、抗纖維化及降脂作用。雙環(huán)醇具有抗脂質(zhì)過氧化、抗線粒體損傷、促進肝細胞蛋白質(zhì)合成、抗肝細胞凋亡等多種作用機制。臨床可快速降低ALT?AST，尤其是ALT。?☆根據(jù)《水飛薊制劑肝病臨床應用專家共識》（2016年版）推薦：（1）對藥物所致的藥物性肝損傷，尤其是毒蕈中毒所致肝損傷，應用水飛薊制劑治療，可恢復異常的肝功能指標，且服用方便，安全性好。預防性應用水飛薊制劑，可減少抗結核藥物所致藥物性肝損害的發(fā)生率，降低治療藥物的停藥率，有助于保障原發(fā)病治療的順利進行。（2）研究展望：隨著對水飛薊賓的藥理活性研究的深入，水飛薊賓在降血脂、抗血小板聚集、抗腫瘤以及治療糖尿病并發(fā)癥方面顯示出較好的療效，但尚需進行符合循證醫(yī)學原則的臨床試驗來證實其療效。（五）利膽類藥物代表藥物：S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊脫氧膽酸（UDCA）。作用機制：SAMe有助于肝細胞恢復功能，促進肝內(nèi)淤積膽汁的排泄，從而達到退黃、降酶及減輕癥狀的作用，多用于伴有肝內(nèi)膽汁淤積的各種肝病。對于膽汁代謝障礙及淤膽型肝損傷可選用SAMe?UDCA可改變膽鹽成分，從而減輕疏水性膽汁酸的毒性，起到保護肝細胞膜和利膽作用。?☆根據(jù)《肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識》（2015年版）推薦：(1)SAMe可用于各種原因（包括妊娠、藥物、酒精和病毒性肝炎等）引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥（IHC），臨床推薦劑量為0.5～1.0g/d，肌肉或靜脈注射，病情穩(wěn)定及控制后可以改為片劑進行維持鞏固治療。(2)UDCA對膽汁淤積性肝臟疾病，如原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)有療效。也可用于其他膽汁淤積性疾病，如妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、囊性纖維化、肝移植后膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、Byler病和Alagille綜合征等?！锱R床上治療DILI，該如何合理使用保肝藥？DILI的基本治療原則是：（1）及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進展為ALF/SALF。多數(shù)情況下血清ALT或AST升高≥3ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)總膽紅素（TBil）和/或國際標準化比值（INR）升高等肝臟明顯受損的情況時，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險。（2）應充分權衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險；FDA藥物臨床試驗中的停藥標準可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：①血清ALT或AST＞8ULN；②ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；③ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；④ALT或AST＞3ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）。（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委煛！端幬镄愿螕p傷診治指南》（2015年版）推薦：輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用UDCA或SAMe，但均有待高級別的循證醫(yī)學證據(jù)支持。（4）ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。另外，目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結核治療等DILI發(fā)生風險相對高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預防性應用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生。但應在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強生化檢測，及時發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。藥物性肝損傷（DILI，藥物性肝?。┤绾芜x用抗炎保肝藥物？DILI是由化學藥物、生物制劑等誘發(fā)的肝損傷，是最常見和最嚴重的藥物不良反應（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡，其中對乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因。DILI根據(jù)病程不同，可分為急性DILI（6個月內(nèi)，絕大多數(shù)）和慢性DILI；根據(jù)發(fā)病機制不同，可分為固有型DILI和特異質(zhì)型DILI；根據(jù)受損靶細胞不同，可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較輕者可試用水飛薊素，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇及甘草酸制劑如甘草酸二銨、甘草酸單銨。異甘草酸鎂推薦用于ALT明顯升高的急性肝細胞損傷型或混合型DILI。膽汁淤積型DILI可選用UDCA、奧貝膽酸（OCA）、SAMe、茴三硫、門冬氨酸鉀鎂、GSH等。NAC可用于對乙酰氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的治療。此外，甘草酸類制劑如異甘草酸鎂聯(lián)合GSH能快速降低血液病者化療后肝損傷的轉(zhuǎn)氨酶如ALT、AST。

藥物性肝損傷是非感染性的化學物質(zhì)損傷了肝臟細胞，包括中藥、西藥、保健品、化學添加劑等。這些化學物質(zhì)大部分通過肝臟代謝，藥物本身或代謝產(chǎn)物可以使肝臟受到損傷。不同的藥物有不同的作用靶點。第一種以肝細胞損傷為主，肝細胞的抗氧化能力被過量消耗，出現(xiàn)肝細胞過氧化損傷，最后導致肝細胞大面積壞死，出現(xiàn)急性肝功能衰竭。第二種是膽管細胞損傷，很多藥物可以導致膽管酶顯著升高，生化檢測結果以堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高為主，有些病情嚴重的患者會導致膽管的消失。第三種是血管內(nèi)皮損傷，在國內(nèi)最常見的損傷來源是土三七，它可以直接損傷肝臟的血竇內(nèi)皮細胞，導致血竇擴張淤血，出現(xiàn)肝臟腫大、腹水。哪些藥物容易引起肝損傷抗生素是引起藥物性肝損傷的首位。還有一類抗生素就是抗結核藥物，很多患者吃了抗結核藥物之后，迅速出現(xiàn)肝功能異常。另外，就是中草藥和食品添加劑引起肝損傷的比例是非常高。中草藥里有明確肝損傷的藥物有很多，最著名的就是何首烏，很多人為了讓頭發(fā)變黑，自己購買首烏食用。中草藥在炮制過程中減輕了藥物的毒性，自行食用未經(jīng)適當處理就可能出現(xiàn)藥物性肝損傷。但不是每個人食用了這些藥物都會出現(xiàn)肝損傷，與個人遺傳特征有很大關系。如何預防藥物肝損傷藥物性肝損傷是發(fā)病機制除了與藥物有關，更與患者自身的藥物代謝特征和免疫特征有關。因此，有些明確的藥物性肝損傷的藥物，知道肝損傷的幾率比較高，也只能給患者使用。首先，醫(yī)生非常清楚藥物會有什么風險，用藥之后會密切監(jiān)測患者肝功能，甚至同時給患者使用保肝藥，預防藥物性肝損傷。從患者的角度講，要謹遵醫(yī)囑，及時隨訪。第二，不要亂吃藥，很多人相信民間的偏方和保健品，實際上存在一定的危險，這些藥物所帶來的風險是潛在的，沒有安全保證，所以患者切勿自行用藥。第三，避免多種復雜用藥，有些患者擔心藥效不夠或者無法治愈，同時使用多種中成藥或西藥，雖然每種藥物可能都沒有明確的肝損傷成分，但是復雜用藥會產(chǎn)生藥物相互作用，增加藥物性肝損傷的風險。第四，明確藥物的禁忌，認真看每種藥物的說明書，確定有沒有明確的禁用。第五，服用藥物后出現(xiàn)不適癥狀，例如惡心嘔吐尿黃等，要立即停藥到醫(yī)院就診，早期發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷并減少發(fā)展為嚴重損失的風險。