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盛景祖副主任醫(yī)師 南安市南僑醫(yī)院 皮膚科 重癥藥疹(severecutaneousadversedrugreactions，SCAＲs)是嚴重的藥物不良反應，包括重癥多形紅斑型藥疹(Steven－Johnsonsyndrome，SJS)、大皰性表皮壞死松解型藥疹又名中毒性表皮壞死松解癥(toxicepidermalnecrolysis，TEN)、急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP)、藥物超敏反應綜合征(drughypersensitivitysyndromeordrugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DＲESS)。近年來，又將泛發(fā)性大皰性固定型藥疹(generalizedbullousfixeddrugeruptions，GBFDE)歸為重癥藥疹的一個類型。?重癥藥疹雖然發(fā)病率較低，但重癥藥疹患者往往病情重、進展快，死亡率較高，尤其是TEN和DＲESS的死亡率極高，其中TEN的死亡率高達20%～30%。除常見的藥物外，一些新的致敏藥物被報道，如降壓藥物(大麻二酚、氫氯噻嗪)，抗真菌藥物(灰黃霉素、特比萘芬)，非甾體抗芳香化酶(來曲唑)等。重癥藥疹的治療：1停用可疑致敏藥物和對癥支持治療?所有的藥疹疑似患者，一經診斷，應立即停用可疑致敏藥物，同時加強營養(yǎng)等支持療法。由于重癥藥疹患者皮損面積較大，導致水分散失快，蛋白大量流失，易繼發(fā)皮膚感染，因此在治療時應注意水電解質平衡、皮損護理、防治繼發(fā)感染，特別要注意加強腔口部位比如眼睛、口腔、鼻腔及外陰的護理，避免感染和局部粘連。除皮膚損害之外，因重癥藥疹可累及各個內臟系統(tǒng)，臨床應密切關注患者相關檢驗、檢查結果，防治并發(fā)癥。?2糖皮質激素?糖皮質激素仍然是治療重癥藥疹的一線用藥。?一方面，糖皮質激素具有抗炎、免疫抑制的作用，能抑制免疫活性細胞引起的炎性反應;能抑制轉錄因子(NF－κB)活化，從而抑制免疫反應、嗜酸細胞增殖、炎性因子的產生、釋放及抗體的產生。另一方面，大劑量糖皮質激素能夠抑制T細胞誘導的角質形成細胞的凋亡。因此，早期足量系統(tǒng)使用糖皮質激素，對病情的轉歸和預后有益，是目前治療重癥藥疹最重要的方法之一。然而，糖皮質激素的使用劑量及使用時機仍存在爭議。鑒于長期使用糖皮質激素會產生多種不良反應，因此使用激素時應監(jiān)測血糖、血壓等指標的變化、調節(jié)胃腸道功能、糾正水電解質紊亂，并根據(jù)病情選擇是否使用糖皮質激素及最佳使用劑量。?3靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)?當患者使用了較大量糖皮質激素仍不能滿意控制病情或出現(xiàn)激素不良反應時，可同時使用靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)。IVIg能通過阻斷Fas－FasL結合，中斷細胞凋亡的信號傳導，從而阻止藥物誘導的角質形成細胞壞死。另外，Ig還可與循環(huán)免疫復合物結合成不溶性復合物，從而被網狀內皮及時清除;并結合特異性B細胞受體，使其功能下調，減少致病性抗體合成。在疾病的初期大劑量糖皮質激素能快速控制病情。但單純應用大劑量糖皮質激素不會減少疾病的恢復時間，聯(lián)合免疫球蛋白治療則能夠減低糖皮質激素用量，縮短住院時間，顯著提高治愈率。?4血液凈化?常用于治療重癥藥疹的血漿凈化療法為血漿置換、血液灌流。輔助血漿置換治療后對重癥藥疹患者有較好的療效，血漿置換后，患者血清的白細胞介素(2、6)、TNF－α、INF－γ，F(xiàn)asL和毒素降低?；颊叩难Ｒ?guī)、肝腎功能均會有改善，明顯降低了最大糖皮質激素的控制用量。一項前瞻性研究結果顯示與糖皮質激素和(或)IVIg相比，血漿置換作為一線治療策略在降低TEN患者的死亡率及縮短重癥監(jiān)護病房住院時間方面具有明顯優(yōu)勢。然而，他們同時發(fā)現(xiàn)與單獨血漿置換的效果相比，血漿置換聯(lián)合IVIg和(或)糖皮質激素可能并沒有優(yōu)勢。血液凈化可有效清除致病因子，加快皮膚和多個器官愈合和恢復，改善預后。因此，早期連續(xù)性血液凈化治療重癥藥疹是一種安全而有效的臨床方法。但由于治療費用昂貴，目前難以在醫(yī)院大規(guī)模推廣這種療法，并且血液凈化是單獨使用還是聯(lián)合IVIg和(或)糖皮質激素更有益于重癥藥疹患者還需更多隨機對照研究的支持。?5生物制劑?5．1TNF因子拮抗劑?TNF－α引起重癥藥疹爆發(fā)的發(fā)生機制有以下幾個方面:?①當藥物被吸收到體內，激活特異性T淋巴細胞分泌TNF－α，刺激角質細胞和內皮細胞并介導了皮膚、黏膜的免疫反應;?②TNF－α介導IV型變態(tài)反應;?③在TEN中，TNF－α可以通過激活誘導型一氧化氮合酶在FasL介導的角化細胞凋亡過程中發(fā)揮作用。并且創(chuàng)傷越重，TNF－α水平越高，因此可以通過抑制TNF－α來控制損傷。國內外均有使用TNF－α拮抗劑成功治療重癥藥疹的報道。最近的研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN患者具有高水平的CTL(一種特異性T細胞)相關細胞因子，趨化因子或細胞毒性蛋白，包括TNF－α和顆粒溶素。雖然使用依那西普和糖皮質激素治療SJS/TEN患者有類似的死亡率，但經依那西普治療的患者的皮膚愈合時間比糖皮質激素短。TNF－α、顆粒溶素、調節(jié)性T細胞、可誘導的一氧化氮及TNF－α介導的IV型變態(tài)反應均在SJS/TEN發(fā)病過程中起了至關重要的作用，直接或間接誘導角質細胞死亡。SJS/TEN患者在使用TNF－α拮抗劑后顆粒溶素、TNF－α的濃度顯著降低。與傳統(tǒng)的系統(tǒng)應用糖皮質激素療法相比，TNF－α拮抗劑對中度至重度CTL介導的SCAＲ患者的皮膚愈合時間較短，胃腸道不良反應的發(fā)生率較低。皮膚完全愈合的時間越長，感染的風險越高，這是導致死亡的常見原因，并且會增加總住院時間。因此，TNF－α拮抗劑在縮短皮膚愈合時間這一獲益上顯得尤為重要。此外，系統(tǒng)應用糖皮質激素的常見不良反應如上消化道出血，而依那西普則很少見。但依那西普也可能發(fā)生其他不良反應，由于TNF－α抑制劑的免疫抑制功能，因此認為繼發(fā)感染是較嚴重的。但是，尚無任何隨機對照試驗證實對SJS/TEN患者使用TNF－α抑制劑會增加感染風險。另外，高血壓、高血糖、惡性腫瘤等也是能否使用TNF－α抑制劑的重要問題。由于TNF－α在SJS/TEN的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用，所以目前關于TNF－α拮抗劑應用于重癥藥疹的治療的報道主要集中在對SJS/TEN的療效上。?目前來看，TNF－α抑制劑是一種安全有效的SJS/TEN治療藥物，抗TNF－α生物制劑將來可能會作為CTL介導的SCAＲ的一種有效藥物。?5．2美泊利單抗?美泊利單抗(抗IL－5抗體)已被證明可用于其他嗜酸粒細胞疾病，例如嗜酸性粒細胞增多綜合征，嚴重嗜酸性粒細胞性哮喘等。而DＲESS患者常伴有嗜酸細胞的增高或異常淋巴細胞的出現(xiàn)。因此美泊利單抗用于治療嗜酸細胞增多的DＲESS可能具有較好的療效。?5．3奧馬珠單抗?一例應用奧馬珠單抗(抗IgE抗體)治療TEN的研究監(jiān)測了患者使用奧馬珠單抗前后免疫球蛋白(Ig)的變化，在使用奧馬珠單抗后CＲP、ECP(嗜酸性陽離子肽)、IgA、IgM、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgM水平明顯降低。并且患者的紅斑、水腫和黏膜癥狀減輕，因此，猜測ECP在TEN的免疫反應中可能起著重要作用。但目前缺乏更多的證據(jù)證明奧馬珠單抗對重癥藥疹患者的治療有積極作用。?6免疫抑制劑?6．1環(huán)孢素A?環(huán)孢素能干預Fas－FasL結合、抑制TNF－α分泌、抑制CD8+細胞毒性T細胞發(fā)揮抗凋亡作用。環(huán)孢素A能否作為重癥藥疹的治療手段之一，還需大量的臨床證據(jù)支持。?6．2環(huán)磷酰胺?環(huán)磷酰胺(CTX)是一種細胞周期非特異性免疫抑制藥，對機體的細胞免疫和體液免疫均有抑制作用。有研究表明大劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療既能抑制KT4細胞，又能降低OKT8的活性，并抑制抗體產生，通過抑制細胞介導的毒性及抑制核因子(NF)－kB的下調阻止角質形成細胞凋亡，這可能是它治療重癥藥疹的重要機制之一。但應用環(huán)磷酰胺治療重癥藥疹的案例并不多。7預防?經多年的研究發(fā)現(xiàn)，人類白細胞抗原基因的表達與某些藥物引起的重癥藥疹的發(fā)病有關。據(jù)報道，卡馬西平誘導的DＲESS與HLA－B15∶02等位基因有關。美國食品藥品管理局(FDA)于2007年12月12日發(fā)布通知，“HLA－B1502等位基因陽性者服用卡馬西平可能發(fā)生嚴重的皮膚不良反應”，建議臨床醫(yī)生在應用卡馬西平之前，對患者進行HLA－B1502等位基因篩查，這將有助于提高卡馬西平用藥安全性，降低DＲESS的發(fā)生率。此外，氨苯砜和別嘌醇誘發(fā)DＲESS分別與HLA－B13:01和HLA－B58∶01等位基因有關，奧卡西平誘發(fā)重癥藥疹可能與HLA－A31:01有關，HLAB62可能是哌拉西林/他唑巴坦引起藥物不良反應的危險因素等。因此，用藥前對患者進行相關基因檢測可能有助于預防重癥藥疹的發(fā)生。2024年08月07日
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盛景祖副主任醫(yī)師 南安市南僑醫(yī)院 皮膚科 臨床病例患者，男，56歲。以“發(fā)熱13天，周身紅斑12天”為主訴入院。13天前，患者著涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.5℃，伴寒戰(zhàn)，咳嗽，自行服用羅紅霉素及撲熱息痛。1天后雙上肢出現(xiàn)紅斑丘疹，漸增多至頸部、軀干、雙下肢，伴頭頸部淋巴結腫大，于當?shù)卦\所靜滴氨曲南治療無好轉。遂就診于我院急診，診斷“藥物超敏綜合征”，予甲潑尼龍60mg日一次靜點治療后周身皮疹部分消退、面部腫脹減輕，收入院進一步診治。?？撇轶w：周身皮膚干燥、潮紅、脫皮，伴有大量皮屑，軀干、四肢散在針尖大紅斑丘疹，面部可見大量細碎薄屑，無黏膜損害，皮溫稍高。皮膚病理：真皮淺層血管周圍較為致密淋巴細胞浸潤，表皮輕度銀屑病樣增生，基底層完整，灶性角化不全。非特異性皮炎，可見藥物性皮炎，請結合臨床。HE染色（40×）HE染色（40×）根據(jù)患者服藥史、癥狀、體征及輔助檢查，該患者目前考慮診斷為藥物超敏反應綜合征（druginducedhyper-sensitivitysyndrome，DIHS）。藥物作用于機體，除了發(fā)揮治療的功效外，還會由于種種原因而產生某些與藥物治療目的無關而對人體有損害的反應，其中藥物超敏反應就是一種人體接觸藥物后引發(fā)的嚴重、可致人死亡的過高免疫應答反應。藥物超敏反應綜合征(DIHS)是一種由有限特定藥物引起、累及多器官系統(tǒng)、威脅生命的藥物不良反應，其特征是潛伏期較長，伴發(fā)熱、皮疹、內臟損害特別是肝炎的三聯(lián)癥狀。本病的確切發(fā)病率不詳（最常見的致敏藥物是抗驚厥藥和磺胺藥，發(fā)病率約為1/10000），致死率可達10%。臨床上具有發(fā)病延遲、癥狀遷延、雙峰表現(xiàn)、多種不同結構藥物交叉過敏及病毒感染等獨特的復合特征，呈現(xiàn)多樣化表現(xiàn)，易誤診誤治。病因及發(fā)病機制DIHS的發(fā)病機制尚未完全闡明，一般認為是由CD8+T細胞介導、針對藥物及其活性代謝物的遲發(fā)性超敏反應（通常＞3周）。引起DIHS的藥物種類比較有限，不同藥物誘發(fā)的DIHS在臨床特征上有區(qū)別。常見致敏藥物包括抗癲癇藥物（卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪）、抗生素（β內酰胺類、磺胺類、抗結核病藥、四環(huán)素、氨苯砜、米諾環(huán)素）、阿巴卡韋、奈韋拉平、解熱鎮(zhèn)痛藥（布洛芬）、別嘌醇和柳氮磺吡啶等。臨床特征潛伏期長是本病特征之一，皮膚癥狀一般于服用致敏藥物后2～6周（平均3周）出現(xiàn)?；颊咂ふ畛霈F(xiàn)數(shù)天前，常出現(xiàn)瘙癢和發(fā)熱的前驅癥狀，體溫可波動在38~40℃，持續(xù)數(shù)周。主要表現(xiàn)為皮膚損傷、全身反應、器官反應等多方面。臨床上遇到患者服藥后出現(xiàn)發(fā)熱、面頸部和/或手足部特征性水腫性紅斑、淋巴結腫大、內臟器官受累和嗜酸性粒細胞升高時，應高度懷疑DIHS。與普通型藥疹不同的是，停止使用致敏藥物后皮疹不會很快消退，可出現(xiàn)再次加重（雙峰）或多次加重（多峰）現(xiàn)象，這可能與藥物交叉反應、藥物誘導的免疫抑制及病毒再激活有關。1、藥物引起的皮膚損傷：皮疹呈多形性，早期皮損多為泛發(fā)的麻疹樣斑疹或斑丘疹，也可為濕疹樣或蕁麻疹樣，少數(shù)可出現(xiàn)無菌性膿皰和紫癜等損害，嚴重者可出現(xiàn)類似剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）等皮損。2、藥物引起的全身性反應：淋巴結病、肝炎、白細胞增多、嗜酸性粒細胞增多等3、藥物引起的器官反應：內臟損害多遲于皮膚損害，也有部分患者發(fā)生在皮損之前。DIHS可累及多個不同的臟器系統(tǒng)，最常累及血液系統(tǒng)和肝臟。同時可累及腎、肺、心臟、神經系統(tǒng)、胃腸道和內分泌系統(tǒng)等，造成不同程度的臟器損傷4、DIHS的死亡率可達10%，最常見的致死原因是暴發(fā)性肝炎和肝壞死診斷標準應進行病史采集、全面體檢和必要的實驗室檢查，包括服藥種類、皮疹出現(xiàn)時間和演變特點、內臟受累的實驗室指標等，并積極排除其他潛在的嚴重疾病，包括感染、腫瘤、自身免疫性疾病等。組織病理學：DIHS皮損組織病理改變大多為非特異性。表皮可有散在壞死的角質形成細胞，真皮有較多的淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，還可伴有真皮水腫。如果真皮浸潤細胞具有向表皮性傾向時需與皮膚淋巴瘤及假性淋巴瘤鑒別。鑒別診斷1、發(fā)疹性藥疹：DIHS的早期癥狀與之相似，但前者有4點可供鑒別：發(fā)病較遲；發(fā)熱；面部和(或)手足部特征性水腫；多發(fā)性淋巴結增大。2、紅皮?。撼？烧页黾t皮病發(fā)病原因，皮損組織病理活檢有助提示原發(fā)皮膚病。3、藥物性假性淋巴瘤：起病慢，進展亦慢，皮損常為孤立的結節(jié)或斑片。4、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰性皮病(AGEP)：DIHS的膿皰數(shù)量少，AGEP好發(fā)于褶皺部位，其膿皰出現(xiàn)早、痊愈快、通常嗜酸性粒細胞計數(shù)為1.5×109／L。5、Stevens-Johnson綜合征(SJS)：兩者的臨床與皮損組織病理表現(xiàn)不同，SJS大皰在表皮，而DIHS大皰是真皮水腫所致，DIHS無黏膜損害或很輕。6嗜酸性粒細胞增多綜合征：該病與藥物致敏無關。皮損常為皮炎、濕疹樣改變，也可為風團樣斑塊。外周血嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)>1.5xl09／L，持續(xù)6個月以上。皮損組織病理檢查示真皮血管周圍常有較多嗜酸性粒細胞浸潤。臨床治療早期診斷和停用致敏藥物對改善患者的預后至關重要，系統(tǒng)應用糖皮質激素是目前DIHS的主要治療手段。DIHS的臨床變異較大，治療應注意個體化原則，治療方案應根據(jù)內臟器官受累的嚴重程度選擇。應根據(jù)患者病史、服用藥物的理化特性、潛伏期以及既往報道來判斷藥物與本病的相關性。對癥治療包括降溫、外用糖皮質激素軟膏減輕皮膚癥狀。不宜采用糖皮質激素沖擊療法以及糖皮質激素沖擊治療無效的重癥DIHS患者，可考慮使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）。急性期應避免經驗性使用抗生素或非甾體抗炎藥，藥物間交叉反應可能加重臨床癥狀或使其復雜化。多數(shù)DIHS患者停止致敏藥物后可完全康復，臨床病程和預后在個體間存在較大差異。皮膚方面的主要后遺癥是慢性剝脫性皮炎，也可出現(xiàn)色素改變和瘢痕。患者在數(shù)月到數(shù)年后出現(xiàn)自身免疫性疾病，包括1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、硬皮病樣移植物抗宿主病樣皮損、紅斑狼瘡和白癜風等，稱為免疫重建綜合征，其中以甲狀腺疾病最為常見。2024年06月29日178
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馮亞梅主治醫(yī)師 上海德濟醫(yī)院 癲癇中心 在臨床上，部分患者存在新添加藥物及換藥等治療方案，對于新添加藥物來說，每個患者都存在一定的過敏風險，所以新藥添加都是緩慢加用的，即使這樣也不能完全避免過敏的可能性；抗癲癇藥物最常見的是出現(xiàn)皮疹等過敏反應。如果過敏的癥狀比較嚴重，如皮疹廣泛，甚至出現(xiàn)消化道惡心嘔吐癥狀，就近急診科進行抗過敏的治療。一旦確定抗癲癇藥物過敏，需立即停用致敏藥物，加用抗過敏藥物，同時及時聯(lián)系主管醫(yī)生協(xié)調過敏反應停止后的抗癲癇藥物方案，謹防停藥期間癲癇發(fā)作加重?？傊_定過敏首先停藥，積極予以抗過敏藥物治療，有皮膚瘙癢者，可局部涂抹爐甘石洗劑止癢，避免抓撓破皮膚，以防感染。同時聯(lián)系主管醫(yī)生更換其它種類抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作。2024年02月29日18
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2022年12月21日86
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徐教生副主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 皮膚科 新型冠狀病毒致病力下降，國家適時調整防疫政策，讓國家、社會及個人防控壓力得到很好地緩解，每個人得以繼續(xù)更好地發(fā)展；但是新冠病毒傳播力極強，感染后部分同胞仍有比較明顯的癥狀（發(fā)熱、頭痛、咽痛、關節(jié)痛、味覺下降及皮疹等），給大家?guī)砹送纯嗟慕洑v！特別是兒童，尤為需要重視！在疫情放開的這二周的門診工作中，發(fā)現(xiàn)2/3的患兒為新冠病毒感染后發(fā)生皮疹，但是兒童面診的難度大，皮疹的特點復雜，寶寶的用藥特殊，導致了很多新冠有皮疹的寶寶不能得到及時有效地就診或咨詢；結合我個人直接承擔北京兒童醫(yī)院的防疫工作及大量皮膚門診工作的經驗，特總結兒童感染新冠病毒后皮疹，分類如下（按發(fā)生地幾率，由高及低依次排列）：1、感染反應疹（類似于發(fā)熱后出疹子）：感染新冠病毒后，機體會做出積極的作戰(zhàn)反應。首先利用自身的抵抗力殺死病毒，最先表現(xiàn)的是發(fā)熱，機體想通過升高溫度（發(fā)燒）殺死病毒；此外，還會動用呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)來對抗病毒，比如出現(xiàn)咳嗽、嘔吐等方式排除病毒；還會調整人體血液分布（聚集于頭部及上身部），就會出現(xiàn)頭痛、煩躁等；通過一段時間的正邪抗爭后，機體打敗了病毒，體溫下降。除了呼吸道、消化道外，皮膚也是重要的排毒器官。一旦出現(xiàn)這些皮疹，提示機體快要戰(zhàn)勝病毒。從臨床表現(xiàn)看這類皮疹有自身特點：①多數(shù)從頭面開始，然后累及軀干、再到四肢，多數(shù)比較快，1-2天全身受累；②皮疹顏色比較淡，觸之表淺（病理表現(xiàn)為真皮淺中層血管周圍炎），大多數(shù)是對稱，融合不明顯或部分融合（疹間皮膚其實也是有病變的）；③瘙癢不明顯，多數(shù)孩子沒有什么癥狀；④因為機體經歷了邪正相交的這場抗爭，所有大多數(shù)孩子表現(xiàn)為的比較疲憊，如精神狀態(tài)略差，吃奶不好、夜間睡眠不踏實；此時需要予以寶寶充分休息，逐漸補充（食欲恢復后切忌暴飲暴食，以免發(fā)生余毒未消，再次發(fā)熱，家長朋友一定要注意）。建議飲食清淡、避免受風著涼；皮膚方面可以溫水清潔后潤膚；一般數(shù)日即可緩解；皮疹也可以在數(shù)日內消退，多數(shù)不需要過度干預。在我們門診當中，很多寶寶是這類皮疹，提醒家長和醫(yī)生朋友，遇到這類皮疹不要緊張，勿需過度治療干預。兒童與成人不同，因為兒童的臟器比較柔弱，對抗病邪的能力較成人差，所以常常通過皮膚這個器官來排毒，這個也是兒童比較特有，而在成人很少見。2、過敏反應疹（多數(shù)為藥物過敏出疹）：在治療發(fā)熱過程中，可能會使用很多藥物治療相應的癥狀。藥物在發(fā)揮治療作用的同時，對于機體來說也是一種外來物。機體在抵抗外界病毒感染的同時，各個器官還需要適應不同的藥物進入體內的這一過程。這個過程可能就會出現(xiàn)過敏反應。在很多藥物過敏反應的病例中，很多寶寶有過敏體質（或以前有過敏性疾病或過敏性家族史），這類小朋友的藥物過敏的幾率更高一些。因此這類小朋友在用藥過程中需要小心一些，盡量簡化用藥；在允許的情況下，盡量避免多種藥物同時使用。這類皮疹不像第一種皮疹比較單一，這類皮疹可以表現(xiàn)多樣。大致有以下特點：①沒有出疹順序，可以任何部位首先發(fā)生；②比較瘙癢；③皮疹多數(shù)對稱，但是很多大小不一；④皮疹比較鮮艷，或者色澤比較深；⑤需要積極治療，多數(shù)持續(xù)加重或者緩解后容易反復；這類皮疹有以下幾種類型，如蕁麻疹樣、多形紅斑樣、紫癜樣、濕疹樣及水皰、大皰病樣等等。根據(jù)皮疹特點，判斷性質后，輕癥可以給予抗過敏及外用糖皮質激素治療；重癥者需要注射糖皮質激素（如地塞米松或甲強龍等）治療。如果皮疹非常重，出現(xiàn)水皰大皰，甚至全身皮膚剝脫，需要評估內臟受累情況，有條件及時就醫(yī)住院治療。有些時候，患者皮疹非常符合過敏性皮疹，但是找不到可疑的過敏性藥物；這種情況有可能：①有些藥物在以前用過不過敏，但是在新冠病毒感染的情況下，可能就會出現(xiàn)過敏。我的門診發(fā)現(xiàn)新冠出現(xiàn)發(fā)熱，使用布洛芬退熱容易出現(xiàn)皮疹，而其他退熱藥相對少見。這種現(xiàn)象在其他病毒感染下也可以見到，比如EB病毒感染的情況下使用阿莫西林容易出現(xiàn)藥物過敏。②有些過敏并不是藥物引起，有些食物、季節(jié)、環(huán)境也可以引起過敏，這種情況下不一定非得找到過敏因素，有可能就找不到，這個時候按過敏治療，后期注意修復皮膚屏障，再過敏的機會就少了。③有些過敏癥，比如兒童的蕁麻疹、多形紅斑、過敏性紫癜等也可以由感染誘發(fā)，新冠是感染因素之一，也可以引起這些。但是藥物疹和這些疾病在臨床表現(xiàn)上還是有些區(qū)別，需要仔細去鑒別。3、物理性皮疹（熱、汗液等物理因素）：有些寶寶一般狀態(tài)轉好、體溫也恢復正常，但是也伴有皮疹，這些皮疹的特點：①容易在軀干部位，有時也可以發(fā)生在四肢近端；②伴有瘙癢；③皮疹多發(fā)，但是孤立，不融合，可以看到皮損帶尖兒（在四肢可以比較大）；④涼快的時候可以緩解一些，熱時顯著；這種皮疹也叫熱疹（汗腺炎），輕度的也叫痱子；重的時候可能會出現(xiàn)化膿性汗腺炎或者毛囊炎（小癤子）。這些皮疹主要是在發(fā)熱的時候、汗液太多未及時清潔或者汗液未出透刺激或堵塞汗腺或毛孔所致。因此，這類皮疹需要在寶寶出汗后，予以清潔潤膚。降溫后避免再次捂熱。一般這種情況不需要過度藥物治療。有些寶寶在以往有特應性皮炎/濕疹、皮膚瘙癢癥、慢性皮炎、癢疹等情況，在發(fā)熱后也可能出現(xiàn)反復，需要注意及時防護及治療。4、免疫反應疹（誘發(fā)了免疫反應出疹）：有時候病毒感染可能誘發(fā)免疫反應，多數(shù)是由病毒抗原抗體結合后沉積在血管壁、基底膜帶或者結締組織間而引起，或者激發(fā)了機體的細胞毒反應，或全身炎癥反應。這種寶寶在皮疹發(fā)生的同時，往往體溫不容易下降，病情持續(xù)不緩解。這種皮疹往往多發(fā)，病理上表現(xiàn)為血管炎、毛細血管擴張、肉芽腫或者潰瘍、壞死；臨床可表現(xiàn)為凍瘡樣、川崎病樣等，這多與病毒毒力強，免疫反應激烈有關。在新冠肺炎發(fā)生初期，這種情況比較常見，目前隨著病毒毒力的下降，這種皮疹的發(fā)生率已經非常少見了。在發(fā)生這種情況時，需要結合多種化驗及檢查進行病情評估。治療方面，在明確診斷后往往需要系統(tǒng)治療。5、其他類型的皮疹寶寶在新冠病毒感染后，還可能出現(xiàn)一些皮膚表現(xiàn)/非特異性的皮疹，如瘙癢、皮灼痛、皮膚干燥/丘疹、抓痕、少量紫癜、脫皮、汗皰疹、面部皮炎等，多數(shù)通過對癥處理可以緩解。在寶寶整體病情轉好（熱退、精神轉好，納食和睡眠恢復等）的情況下，多數(shù)不是大事，家長朋友們不要太緊張?？傊鹿诟腥竞蟪霈F(xiàn)皮疹，在兒童相對常見，需要仔細分析，予以相應分類，經過積極處理，避免相應的原因多數(shù)可以很快恢復。注：因疫情防控政策調整，新冠病毒感染的兒童劇增，患有皮疹的寶寶也特別多，但是面診的難度大，皮疹的特點復雜，寶寶的用藥特殊，導致了很多新冠有皮疹的寶寶不能得到及時有效地就診或咨詢；和網站溝通，自今日起所有咨詢費用下調一半以下，每日咨詢數(shù)量不受限制（如有資費回調，會及時發(fā)布）。有需要的家長可以及時和我聯(lián)系。需要強調的是，一定要把就診的資料、化驗（如有的話）及寶寶的皮疹高清照片上傳齊全，這樣可以節(jié)省時間，提高問診效率。目前已在線問診的寶寶，一律延長問診時間至7天，以補充價格調整帶來的福利。相信通過大家努力，一定能戰(zhàn)勝疾病，共保健康，共建美好家園。最后特別感謝好大夫平臺，感謝有你們，一切將會變得更美好！2022年12月18日14561
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陳善聞副主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 ?都說“良藥苦口利于病”，但您知道有時候“吃藥就如買彩票”，可能讓您“病上加病”嗎？?不知道大家有沒有仔細看過藥物說明書，幾乎每種藥物說明書在“不良反應”這一欄都有一段類似這樣的描述：“用藥后可能出現(xiàn)過敏反應，包括皮疹、瘙癢等?！蹦敲矗f明書上所說的“皮疹等過敏反應”，到底指什么呢？藥物所致的皮疹，也稱為藥物性皮炎（cutaneousadversedrugreaction,cADRs）或藥疹（drugeruption），是指正常劑量的藥物通過各種途徑進入人體后引起的皮膚及粘膜的不良反應。????藥物進入人體的途徑有很多，最常見的是口服和注射（包括肌注、靜注、靜脈點滴、皮內、皮下注射等），其他有灌注、栓塞、點眼、滴鼻、漱口、含化、噴霧吸入、外用、重洗、沖洗、離子導入、超聲導入等。????藥物引起的不良反應非常復雜，大致可以分為：藥物過量，不耐受，特發(fā)性，副作用，繼發(fā)作用和過敏反應等。藥疹是過敏反應的最常見類型。?常見的過敏反應藥物??抗生素類，以青霉素最為多見，現(xiàn)在很少醫(yī)生在使用它了?；前奉悾阂蚤L效磺胺多見，現(xiàn)在也很少人用它了。解熱鎮(zhèn)痛藥，較常用的藥，也是藥疹常見的用藥，如阿司匹林，水楊酸類，退熱片，去痛片等。鎮(zhèn)痛安眠藥，以巴比妥類較多?？拱d痛藥：如魯米拿，苯妥英納，卡馬西平等常見致敏中藥有板藍根、大青葉、魚腥草、穿心蓮、丹參、紫蘇、六神丸、云南白藥等?？梢赃@么講，任何藥物都有可能引起過敏，就連常用抗過敏藥也可能引起過敏的，因此要提高藥疹警惕性。?藥物過敏癥狀你有用藥后出現(xiàn)藥疹的經歷嗎？有的患者認為得藥疹是因為所用的藥物太“毒”了或是藥物本身質量有問題，其實幾乎所有的藥物都可能引起藥疹，只是概率不同而已。?當你生病時，在治療過程中出現(xiàn)的任何的皮膚改變，首先要警惕是否藥物疹，原來你皮膚沒有這種皮疹的，現(xiàn)在有了要特別特別的注意。藥疹一般紅紅癢癢，好像問題不大，但嚴重時會喉頭水腫、窒息、剝脫性皮炎、過敏性休克。藥疹的發(fā)病非常隱匿，就像潛伏在人體的“特工”一樣，致敏藥物往往在患者服用1-2周甚至1個月后才突然“發(fā)難”，短者僅1天，但如果再次服用該藥物，潛伏期將會相對縮短。??一．藥物性皮炎的好發(fā)人群?1、少數(shù)過敏體質者：因個體對藥物的敏感程度差異較大，少數(shù)易過敏者或者對某種藥物有過敏史的患者，接觸到同種藥物或化學結構相似的藥物時，機體可產生過敏反應，引發(fā)藥疹的發(fā)生。2、使用大量藥物、多種藥物和長期服藥人群、體質虛弱人群、基礎疾病較多的人群也容易引起藥疹。?二．藥疹形式多種多樣，最常見的有以下幾種：?（一）因定性藥疹：是藥疹中較常見的一種。在隨后再次接觸藥物后，反應發(fā)生在完全相同的位置，通常在24小時內（因此術語“固定”）。1、起病急、發(fā)病快。2、先有局部瘙癢后有皮損，愈后可見遺留色素沉著。3、皮損為孤立性或數(shù)個境界清楚的圓形或橢圓形水腫性鮮紅斑或紫紅色斑。4、每次服同樣藥物后在同一部位起皮疹。5、好發(fā)部位：好發(fā)于外生殖器、口唇和手背等處。6、此藥疹有一定的潛伏期，一般在第一次用藥后4～20日內發(fā)生，如重復用藥，機體處于致敏狀態(tài)，則會在24小時內發(fā)生，而敏感者則在數(shù)分鐘或數(shù)小時內即可發(fā)生。?7、全身癥狀輕微，極少發(fā)生過敏性休克，一般停用致敏藥或經治療后數(shù)天痊愈，儀留下褐色、紫青色或黑色斑，但消退緩慢。??8、【組織病理】急性炎癥時表皮中有胞漿嗜酸性、胞核固縮的變性細胞散在分布，真皮淺層水腫，乳頭部毛細血管擴張，周圍有炎細胞漫潤。炎癥消退后表皮基底層顯示色素增多，在基底層液化處有色素失禁，真皮內有較多色素及載色素細胞。（二）蕁麻疹樣及血管神經性水腫藥疹，蕁麻疹樣藥疹和蕁麻疹表現(xiàn)是一樣的，只不過病史不同，本類型是服藥所引起的。血管神經性水腫，是在皮膚疏松部位，如眼臉、嘴唇、包皮等處引起的局限性水腫，要注意喉頭水腫發(fā)生。?（三）麻疹樣或者猩紅熱樣藥疹，急性傳染病和藥疹不同之處，除用藥病史外，最大不同處是急性傳染病有發(fā)熱，上呼吸道感染和疫情流行情況。藥疹是全身癥狀和皮疹不成正比，患者全身癥狀輕微，而皮膚癥狀明顯。這也是和急性傳染病不同之一。藥疹多次發(fā)病，只要服過敏的藥就會發(fā)病，急性傳染病往往會終生免疫的。（四）剝脫性皮炎型藥疹，是藥疹中的重型，潛伏期長，常在1個月以上，甚至有超過2-3個月者，多為長時間用藥所致，不要忽視開始的輕的藥疹，可以想像，一個人全身沒有一塊完整皮膚，像全身燒傷一樣，其預后嚴重性可想而知。???因此，在治療過程中，要注意皮膚新出現(xiàn)的皮疹，警惕是藥疹。?三．根據(jù)皮疹的不同表現(xiàn)和內臟損害的程度，藥疹可分為普通型和重癥型普通型藥疹通常僅累及皮膚，內臟損害相對較少，分為發(fā)疹型(maculopapularexanthems，MPE)、蕁麻疹型（urticaria）和固定型（fixeddrugeruption,FDE）。其中，發(fā)疹型藥疹皮疹表現(xiàn)類似于麻疹或猩紅熱，蕁麻疹型藥疹表現(xiàn)為不易消退的風團，固定型藥疹表現(xiàn)為皮膚或皮膚黏膜交界處圓形、橢圓形暗紫紅色斑片。?重癥型藥疹除了更為嚴重、彌漫的皮膚黏膜損害外，通常都伴有肝、腎、造血系統(tǒng)的損害，死亡率較高，包括以下四種類型：1）急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病（acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEPD）表現(xiàn)為紅斑基礎上密集的粟粒大小的膿皰，死亡率可達5%；2）皮疹伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)損害（drugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS綜合征）表現(xiàn)為面部水腫為特點的，同時出現(xiàn)紅斑、風團、紫癜等多種皮疹表現(xiàn)，合并有多個器官受累及血嗜酸性粒細胞顯著升高的特點；3）Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome）表現(xiàn)為多形紅斑型皮疹，同時出現(xiàn)水皰、表皮剝脫，伴有口腔或外生殖器破損，剝脫面積不超出全身體表面積的10%，死亡率可達9%；4）中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）皮疹常從Stevens-Johnson綜合征發(fā)展而來，當剝脫面積在10-30%時，稱為Stevens-Johnson綜合征/TEN重疊，當面積更廣泛導致剝脫面積超出全身體表面積的30%，稱為TEN，其死亡率可高達40%。?四.【診斷與鑒別診斷】1.藥疹的診斷主要根據(jù)病史及上述特征性臨床表現(xiàn)，主要依據(jù)如下（1）發(fā)病前有明確的用藥史。（2）初次用藥有潛伏期，一般1~3周或更長。（3）起病突然，常伴明顯瘙癢或疼痛。（4）可伴發(fā)熱和全身癥狀，少數(shù)有臟器損害。（5）皮損多形，多對稱分布，色鮮紅。（6）停用致敏藥物后皮損逐漸消退。2.實驗室檢查：可先進行一般檢查，有利于病情評估和鑒別診斷，包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)、凝血全套、血清總IgE、C反應蛋白（CRP）等。輕型藥疹常表現(xiàn)為白細胞及中性粒細胞、嗜酸粒細胞計數(shù)及比例輕度升高，CRP、總IgE輕度升高等改變。根據(jù)不同類型的藥疹需要鑒別診斷的疾病不同，可增加相應輔助實驗室檢查指標：如麻疹型藥疹，可增加上呼吸道病原體檢查、抗鏈球菌溶血素O、咽拭子培養(yǎng)等與感染性疾病鑒別。重癥藥疹常伴有肝功能損傷，還需注意檢查乙肝兩對半排除乙型肝炎等疾病。根據(jù)有明確的用藥史，有一定的潛伏期，皮疹為突然發(fā)生的紅斑，多分布在皮膚和黏膜交界處，當再次用藥發(fā)病時．叉在原皮損處出現(xiàn)同樣損害等，即可診斷。藥疹被稱為“萬能的模仿者”，主要與臨床表現(xiàn)為紅斑、丘疹、紫癜、膿皰、大皰、風團等損害的疾病相鑒別。發(fā)生在外生殖器時應與包皮龜頭炎、硬下疳、軟下疳、多形紅斑及淋球菌性包皮龜頭炎等簽別。1.包皮龜頭炎：常發(fā)生于有一定程度的包皮過長者，可由各種不同原因引起，如包皮垢及局部物理因素刺激，各種感染因素等，表現(xiàn)為包皮及龜頭紅腫、糜爛，患者無藥物過敏史。2.硬下疳：為一期梅毒損害，表現(xiàn)為外生殖器黃豆大小糜爛性丘珍，有漿液性滲出，表面平而潔凈，邊緣略高，數(shù)目一個或兩三個，不痛，易自行愈合，梅毒螺旋體檢查陽性。3.急性蕁麻疹，本病以全身皮膚瘙癢為主，但無口服藥物史。五．預防藥疹?預防藥疹也是那么一句話：“最好的醫(yī)生是你自己”。1.要是有過敏體質的，要注意吃的藥，要是已知什么藥過敏，千萬不要買來吃或者告訴醫(yī)生不要開此藥給自己。2.不要濫用藥物，不要過度治療，自己不要亂買亂吃，也請醫(yī)生不要用太多的藥。?3.因慢性病長期用藥時，要注意身體各方不良反應，更應觀察皮膚有無異樣改變，如發(fā)熱、全身不適、皮膚瘙癢、初發(fā)皮疹等。4.如果明確致敏藥物，要寫在病歷上，或記錄過敏卡。?六．治療藥疹的治療原則首先是停用可疑致敏藥物或調整劑量（靶向抗腫瘤藥物），慎用結構相近藥物，促進藥物代謝排出，及時抗炎，防治感染等并發(fā)癥，加強支持治療及創(chuàng)面護理。（一）病因治療：盡可能明確病因，立即停用致敏或可疑致敏性藥物，并終身禁用。（二）促進藥物排泄鼓勵患者多飲水或靜脈輸液，促進藥物排出，盡快消除藥物反應。心臟功能不全、腎臟功能不全的患者要謹慎補液。對由重金屬如砒、金等引起的藥疹，要給與絡合劑，如二巰基丙醇（BAL）等使之與重金屬離子絡合后從尿中排出。（三）輕型藥疹的治療多數(shù)患者在停用致敏藥物后癥狀逐漸改善，一般不需要住院治療，治療以外用藥物治療為主，可以配合系統(tǒng)用藥。1.外用藥物：主要為糖皮質激素類藥物，輔以潤膚劑修復表皮屏障。急性期紅腫可外用爐甘石洗劑，糜爛滲出多可外用3%硼酸溶液或0.1%依沙吖啶溶液濕敷，每次15~30min，每天數(shù)次，連續(xù)1~3d，直至控制滲出。除糜爛性皮損外，均可外用糖皮質激素制劑，如丁酸氫化可的松乳膏、糠酸莫米松乳膏、鹵米松乳膏、氟輕松乳膏等。2.系統(tǒng)用藥：輕癥者給予應用抗組胺藥物、維生素C及鈣劑等。（1）抗組胺藥：首選第二代H1受體抗組胺藥，如西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、依巴斯汀、奧洛他定等；伴有睡眠障礙者，可選用馬來酸氯苯那敏、桂利嗪、賽庚啶等第一代H1受體抗組胺藥。（2）維生素C及鈣劑（3）糖皮質激素：對于皮損面積（bodysurfacearea，BSA）廣泛（>20%）的非住院輕型藥疹患者，可短時間（3~5d）口服糖皮質激素（如潑尼松，建議劑量為0.5?mg·kg-1·d-1）；或者單次肌內注射復方糖皮質激素（如復方倍他米松5mg）。?（四）重型藥疹的治療重癥藥疹主要指以下3種類型：史提芬強生綜合征/中毒性表皮壞死松解癥、伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病。對于重癥藥疹患者，可因治療不及時或出現(xiàn)并發(fā)癥引起死亡，必須高度重視，應早期診斷、及時評估患者病情嚴重程度，建議盡快轉診到具備相關診療條件的上級醫(yī)院皮膚科住院治療。主要的治療措施有：1.防治感染：加強日常創(chuàng)面護理、注意無菌操作，避免繼發(fā)感染。目前國內外指南均不建議常規(guī)使用系統(tǒng)性抗菌藥物進行預防性治療。建議每隔48h對破潰皮膚區(qū)域進行細菌采樣檢測。系統(tǒng)性抗菌藥物治療的指征包括：從皮膚培養(yǎng)結果中發(fā)現(xiàn)單一菌株的數(shù)量顯著增加、高熱和炎癥指標升高并持續(xù)5d以上或發(fā)生明顯增加或病程中出現(xiàn)再次升高、患者體溫驟降或病情惡化。選用抗菌藥物時應避免使用易過敏藥物（注意避免交叉過敏或多價過敏的藥物）。若藥敏試驗結果未報，宜選用廣譜、不易致敏、不易耐藥的抗菌藥物；藥敏試驗結果回報后，可根據(jù)結果選用相應的不易致敏的抗菌藥物?？咕幬锆熜芳褧r，應懷疑可能感染耐藥菌及是否并發(fā)其他感染（如病毒、真菌感染）的可能，適時調整治療方案。2.支持治療：部分患者可出現(xiàn)低蛋白血癥、水電解質紊亂等，應及時糾正，并維持血容量，必要時可輸入新鮮血液、血漿或蛋白以維持膠體滲透壓；對其他器官系統(tǒng)受累的患者，也應做相應處理（如伴有肝功能受損時，應予保肝處理）；酌情予能量合劑。3.靜脈滴注糖皮質激素，通常予1~2?mg·kg-1·d-1起始量（潑尼松為例），一般7~10d，控制病情后可快速減量。4.靜脈注射人血丙種免疫球蛋白：一般400?mg·kg-1·d-1，連用3~5d。5.免疫抑制劑：如環(huán)孢素可單用于SJS/TEN的治療，推薦劑量3?mg·kg-1·d-1，以皮損消退、出現(xiàn)再上皮化為停藥時間點。其他免疫抑制劑，環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗、TNF-α抑制劑等，也有作為替代治療的報道。6.血漿置換：若常規(guī)治療效果不佳時可考慮使用，可助于清除致敏藥物及其代謝毒性產物及炎癥介質。（五）嚴重急性全身過敏反應的緊急救治1.過敏性休克：如果發(fā)生休克，可參照《嚴重過敏反應急救指南》推薦意見、《2020世界過敏組織嚴重過敏反應指南》等相關指導意見進行診療。2.喉頭水腫：在肌內注射腎上腺素的基礎上，可配合咽喉噴霧0.1%腎上腺素、糖皮質激素霧化吸入及吸入短效β2腎上腺素能受體激動劑（如沙丁胺醇）。有重度喉阻塞者應及時行氣管切開術。?七．預后1.大多數(shù)藥疹是輕微和自限性的，通常在停用致敏藥物后即可消退。但即使是在停止使用相關的致病藥物后，藥疹也可能在接下來的幾天內加重。嗜酸粒細胞增多的程度可以預測藥疹的嚴重程度。藥疹完全消退所需的時間可能為1~2周或更長。治愈標準：皮疹消退，可留有色素沉著，全身和局部自覺癥狀消失。??2.大約每1000例住院患者中就有1人出現(xiàn)嚴重和可能危及生命的藥疹。SJS的死亡率低于5%，而TEN患者的死亡率接近20%~30%，大多數(shù)患者死于膿毒癥。3.皮疹消退時可表現(xiàn)為輕度脫屑。4.DRESS患者通常在發(fā)病后4~12周內存在甲狀腺功能減退的風險。5.TEN患者的預后需要謹慎預測，因其發(fā)生瘢痕、失明和死亡的風險比較高。八.注意事項1、給高蛋白，高維生素流質或半流質飲食；2、對致敏藥物應有顯著標志，杜絕再次發(fā)生過敏；3、用藥前，詳細詢問過敏史，以防交叉過敏反應，對易過敏等物，在使用前應嚴格遵照操作規(guī)程進行劃痕或皮內試驗；4、保持被子及衣服清潔、干燥、平整。5、嚴格無菌操作，對大皰皮損可在低位刺破引流或用空針吸出皰液，注意保護創(chuàng)面，有感染的表皮應予清除。6、用藥前，詳細詢問過敏史，以防交叉過敏反應。對青霉素、磺胺類、奴夫卡因、解熱鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥、抗生素等藥物，在使用前應嚴格遵照操作規(guī)程進行劃痕或皮內試驗。7、鼓勵多飲水，促進藥物排出。8、經常鍛煉身體，增強身體抵抗力。2022年12月03日559
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陶小華主任醫(yī)師 江西省皮膚病專科醫(yī)院 性病/外陰皮膚科 一、5種類型SJS\TEN\AGEP\DRESS\GBFDESJS和TEN常被認為是同一種疾病的不同階段。其分類是基于皮膚剝離及剝離前表皮壞死面積的百分率；SJS指的是<10%的體表面積受到影響；TEN指累及到>30%的體表面積；SJS/TEN同時重疊出現(xiàn)時皮膚受累的范圍是10%~30%。AGEP的診斷標準：①皮膚特征：發(fā)生在水腫性紅斑基礎上的非毛囊性、泛發(fā)性、淺表性、無菌性小(直徑<5mm)膿皰，可伴有其他皮損如水皰、大皰、紫?；虬行纹p。②組織病理學特征：角層下膿皰或表皮內海綿狀膿皰形成，皰腔內主要為中性粒細胞，真皮淺層水腫、血管周圍有以淋巴細胞、中性粒細胞、組織細胞等為主的炎性浸潤?？砂橛邪准毎扑樾匝苎鬃兓霸顮罱琴|細胞壞死。③發(fā)熱(體溫一般高于38℃)。④外周血常規(guī)檢查：白細胞總數(shù)升高、中性粒細胞增高(>7.0×109/L)。⑤急性發(fā)病，其自然病程一般不超過15d。DHS也叫藥物性嗜酸粒細胞增多及全身癥狀綜合征（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）或藥物引起的遲發(fā)性多臟器過敏綜合征（drug-induced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome，DIDMOHS），這是另一種伴多器官受累的重癥藥疹。該病潛伏期一般為4~6周，相對于其他藥疹的發(fā)病要晚一些。典型表現(xiàn)為發(fā)熱、皮損、內臟器官受損特征性三聯(lián)癥。診斷標準：①用藥3周后出現(xiàn)斑丘疹，停用致病藥物之后，癥狀遷延2周以上；②體溫>38℃；③肝功能異常[丙氨酸轉氨酶(ALT)>100U/L]；④其他器官受累；⑤白細胞增多；⑥出現(xiàn)異形淋巴細胞；⑦嗜酸粒細胞增多；⑧淋巴結增大；⑨HHV-6再激活。確診需要9項標準中至少滿足7項或滿足前5項。GBFDE，generalized bullous fixed drug eruptions，泛發(fā)性大皰性固定型藥疹由于GBFDE皮膚廣泛受累，常伴有黏膜損害，易與SJS、TEN混淆。病史和臨床表現(xiàn)是鑒別GBFDE和SJS/TEN的關鍵。以下幾點可幫助鑒別：①GBFDE發(fā)生在暴露致敏藥物后30min～24h內，而SJS/TEN的潛伏期1～3周。②皮疹在相同部位復發(fā)高度提示GBFDE。文獻報道GBFDE患者67%既往有相似發(fā)作的病史，而SJS/TEN沒有。③GBFDE11%出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等全身癥狀，而SJS/TEN50%出現(xiàn)。GBFDE患者44%～57%黏膜受累，常累及唇紅、肛周生殖器黏膜。所有SJS/TEN患者均有黏膜受累，可累及口腔、眼、鼻、尿道、陰道、肛管等真正的黏膜部位。④GBFDE皮疹境界清楚，沒有小的斑疹和靶樣損害。⑤停用致敏藥物后7～10d，GBFDE可自行消退，但遺留持久的色素沉著。SJS/TEN死亡率高，病程可長達6周，且可遺留眼、生殖器黏膜等處的瘢痕。文獻報道GBFDE很少累及內臟，預后好于SJS/TEN，但最近的一項研究表明GBFDE的死亡率僅略低于SJS/TEN(GBFDE22%，SJS/TEN28%)。⑥GBFDE的組織病理表現(xiàn)為表皮內單個角質形成細胞凋亡，真皮嗜酸性粒細胞和淋巴細胞浸潤，色素失禁。SJS/TEN表現(xiàn)為大量角質形成細胞凋亡，常伴有全層表皮壞死，嗜酸性粒細胞和色素失禁較少。⑦顆粒溶解素是一種細胞毒分子，可導致表皮廣泛快速地壞死。文獻報道SJS /TEN的早期階段，其明顯升高，而GBFDE患者血清中水平較低。因此血清顆粒溶解素也有助于鑒別GBFDE與SJS/TEN。二、6種治療藥物可供選擇首先停用可疑致敏藥物和對癥支持治療。1、 糖皮質激素日本一項全國性回顧性研究選取了2010年到2014年的SJS和TEN患者共2147例，并經配對研究后顯示，發(fā)疹2天以內使用大劑量(>2 mg/kg·d)和低劑量(≤2 mg/kg·d)糖皮質激素治療患者的住院死亡率分別與未使用糖皮質激素治療患者住院死亡率對比，無論是大劑量還是低劑量治療的SJS/TEN患者的住院死亡率，與未使用糖皮質激素治療患者間未出現(xiàn)明顯差異。因此，早期系統(tǒng)糖皮質激素治療不能降低SJS或TEN患者的住院死亡率。2、靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)當患者使用了較大量糖皮質激素仍不能滿意控制病情或出現(xiàn)激素不良反應時，可同時使用靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)。IVIg能通過阻斷Fas-FasL結合，中斷細胞凋亡的信號傳導，從而阻止藥物誘導的角質形成細胞壞死。另外，Ig還可與循環(huán)免疫復合物結合成不溶性復合物，從而被網狀內皮及時清除；并結合特異性B細胞受體，使其功能下調，減少致病性抗體合成。在疾病的初期大劑量糖皮質激素能快速控制病情。但單純應用大劑量糖皮質激素不會減少疾病的恢復時間，聯(lián)合免疫球蛋白治療則能夠減低糖皮質激素用量，縮短住院時間，顯著提高治愈率。3、血液凈化早期連續(xù)性血液凈化治療重癥藥疹是一種安全而有效的臨床方法。但由于治療費用昂貴，目前難以在醫(yī)院大規(guī)模推廣這種療法，并且血液凈化是單獨使用還是聯(lián)合IVIg和(或)糖皮質激素更有益于重癥藥疹患者還需更多隨機對照研究的支持。4、生物制劑4.1 TNF因子拮抗劑 TNF-α引起重癥藥疹爆發(fā)的發(fā)生機制有以下幾個方面：①當藥物被吸收到體內，激活特異性T淋巴細胞分泌TNF-α，刺激角質細胞和內皮細胞并介導了皮膚、黏膜的免疫反應；②TNF-α介導IV型變態(tài)反應；③在TEN中，TNF-α可以通過激活誘導型一氧化氮合酶在FasL介導的角化細胞凋亡過程中發(fā)揮作用。并且創(chuàng)傷越重，TNF-α水平越高，因此可以通過抑制TNF-α來控制損傷。4.2 美泊利單抗 美泊利單抗(抗IL-5抗體)已被證明可用于其他嗜酸粒細胞疾病，例如嗜酸性粒細胞增多綜合征，嚴重嗜酸性粒細胞性哮喘等。而DRESS患者常伴有嗜酸細胞的增高或異常淋巴細胞的出現(xiàn)。因此美泊利單抗用于治療嗜酸細胞增多的DRESS可能具有較好的療效。4.3 奧馬珠單抗 2016年Uzun等首次報道了應用奧馬珠單抗(抗IgE抗體)治療TEN。他們監(jiān)測了患者使用奧馬珠單抗前后免疫球蛋白(Ig)的變化，在使用奧馬珠單抗后CRP、ECP(嗜酸性陽離子肽)、IgA、IgM、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgM水平明顯降低。并且患者的紅斑、水腫和黏膜癥狀減輕，因此，猜測ECP在TEN的免疫反應中可能起著重要作用。但目前缺乏更多的證據(jù)證明奧馬珠單抗對重癥藥疹患者的治療有積極作用。5、免疫抑制劑環(huán)孢素A治療重癥藥疹的效果仍有爭議。2018 年,Poizeau等通過大樣本回顧性研究分析環(huán)孢素A用于SJS/TEN患者的療效后發(fā)現(xiàn)，SJS/TEN患者表皮剝脫停止進展時間、表皮-黏膜再生時間、疾病進展時間及死亡率在環(huán)孢素A治療組與僅使用支持療法組之間差異無統(tǒng)計學意義，環(huán)孢素A并未起到有效的治療作用。另一方面，也有報道稱環(huán)孢素可能具有致命的后果。一例柳氮磺胺吡啶誘導的DRESS 伴頑固性皮疹患者，對系統(tǒng)使用糖皮質激素和環(huán)孢菌素治療無反應，然后發(fā)展為嗜酸性心肌炎，最終患者在開始使用致敏藥物6周后死亡。環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質激素的沖擊治療對重癥藥疹的治療也頗有療效。但環(huán)磷酰胺不良反應極大，具有骨髓移植、肝腎損傷等危害，因此近年來幾乎沒有關于使用環(huán)磷酰胺治療重癥藥疹的報道。2021年02月17日2999
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王喜鐘副主任醫(yī)師 龍口市城市社區(qū)衛(wèi)生服務中心 皮膚科 續(xù)接上篇，糖皮質激素（以下簡稱激素）外用制劑自上世紀 50年代已成為皮膚科外用藥物治療的一座里程碑，為人類的皮膚健康做出了重要貢獻，是適宜皮膚病常用必備藥物，我們如何合理使用它，如何來規(guī)避它的風險，讓我一起來走近它。 一、外用激素類藥物在皮膚科適用疾病 可用于濕疹皮炎類皮膚病、銀屑病、藥疹、色素障礙性皮膚病、盤狀紅斑狼瘡、扁平苔蘚、類脂質漸進性壞死、大皰性類天皰瘡、慢性良性家族性天皰瘡、環(huán)狀肉芽腫等等等。 二、藥物強度是選擇外用激素類藥物需要首先考慮的因素 只有選擇合適強度的藥物，才能在達到理想療效的同時規(guī)避其副作用。 臨床上最常用的分類方法是將外用激素類藥物強度分為四級，即超強效，如：鹵米松乳膏、丙酸氯倍他索乳膏；強效，如：糠酸莫米松乳膏、膚輕松乳膏；中效，如：地塞米松乳膏、丁酸氫化可的松乳膏、丙酸氟替卡松乳膏及弱效，如：氫化可的松霜、地奈德乳膏等。 1、強效及超強效激素適用于重度及肥厚性皮損的治療，如斑塊型銀屑病、扁平苔蘚、盤狀紅斑狼瘡、肥厚角化性濕疹、神經性皮炎、硬化萎縮性苔蘚、斑禿、白癜風等疾病。 2、中效激素適用于特應性皮炎、濕疹、乏脂性濕疹、瘀積性皮炎、脂溢性皮炎等疾病。 3、 弱效激素適用于尿布皮炎、面部皮炎、間擦疹、反向銀屑病等疾病。 三、選擇外用激素類藥物需要考慮的其他因素 1、從年齡考慮。成人可選用中強效或以上激素，兒童、老人則盡量選用中弱效激素。 2、從使用面積考慮。受損廣泛的情況，選用中弱效激素，受損局限，選用強效激素。 3、特殊人群 兒童：由于兒童皮膚薄嫩，體表面積大，藥物經皮吸收量較成人多，如果連續(xù)外用時間過長、面積過大，則較成人更易產生HPA軸抑制。應用時需注意：連續(xù)性治療不超過2周， 2歲以下兒童治療不超過1周，用藥面積不大于體表面積的 10%（10個兒童手掌，本人的）。 孕產婦及哺乳期婦女：外用激素在FDA被列入妊娠C 類藥，妊娠期與哺乳期應當謹慎使用。使用時要注意：在妊娠時使用外用激素應該選擇弱效和中效激素；強效和超強效激素僅作為二線用藥且只能短期使用；避免使用含抗生素的復方外用激素（如曲咪新乳膏、派瑞松），可能會增加胎兒生長受限和死胎的風險。 4、封包療法適用于頑固皮膚病，如斑塊型銀屑病、單純苔蘚樣變、角化性濕疹使用封包治療可以提高藥物吸收( 約100 倍，可怕不，別輕易使用封包) 。 為啥呢？封包使角質層水化，增加皮膚表面大約 40% ，使用后在角質層形成小的儲存庫，可維持數(shù)天之久。記住操作方法：封包前浸濕皮膚，趁濕潤外涂藥物，使用保鮮膜包裹治療區(qū)域，至少保持2h。 四、如何把握用藥量 外用激素效力需要結合藥物的濃度與用藥頻率考慮，合適藥量非常重要，藥量過少，達不到治療效果，用量過大，費用高，且易產生副作用。 需要提醒的是：強效激素每周用藥量不應超過50g，強效激素每周用藥量不應超過50g。 告訴你一個簡易好用的量化方法：藥量的把握可以采用指端單位(FTU) 表示：即指從一個 5mm內徑的藥膏管中，擠出一段軟膏，恰好達到由本人食指的指端至遠端指間關節(jié)橫線間的距離長度的藥量，大約為 0.5g 左右，能涂抹約本人2個手掌的面積。 再給懶人量化下：面頸部約需 2.5FTU，前胸后背各自需 7.0FTU，單側上肢需3.0FTU，單側手（不是手掌）需1.0FTU，單側下肢需 6.0FTU，單足需 2.0FTU。 各位看官，明白了？喜歡下次繼續(xù)。2020年02月02日3294
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2019年12月11日2930
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