遺傳代謝病

新生兒篩查確診538例cblC型甲基丙二酸血癥患者預后分析凌詩穎、毋盛楠、帥瑞雪、于玥、邱文娟、衛(wèi)海燕、楊池菊、徐鵬、鄒卉、封紀珍、牛婷婷、胡海利、張惠文、梁黎黎、陸德云、龔珠文、占霞、季文軍、顧學范、韓連書上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院，新華兒童醫(yī)院，上海市兒科醫(yī)學研究所，兒內分泌遺傳代謝科2000921上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院上海兒科研究所小兒內分泌/遺傳學教研室，中國上海2河南省兒童遺傳與代謝病重點實驗室內分泌代謝科、鄭州大學附屬兒童醫(yī)院內分泌代謝科、河南省兒童遺傳代謝病重點實驗室、河南省兒童醫(yī)院、鄭州市兒童醫(yī)院，中國鄭州3濟寧市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國濟寧4濟南市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國濟南5石家莊市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國石家莊6山東省婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國濟南7合肥市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國合肥【摘要】目的cblC型甲基丙二酸血癥（methylmalonicacidemia,MMA）是一種臨床表現復雜且無特異性的遺傳性疾病。中國多個新生兒疾病篩查中心已將cblC型MMA納入新生兒疾病篩查（NBS）項目。本研究旨在分析新生兒篩查確診cblC型MMA患者的長期預后及臨床獲益。方法回顧性研究分析2004年1月至2020年12月來自我國不同省、市、自治區(qū)經新生兒篩查確診的538例cblC型MMA患者的臨床特點、生化資料及基因測序結果，對影響預后的不同因素進行探討。結果對所有患者的長期預后進行評估，其中44.6%的患者預后不良。我們將治療前已出現臨床癥狀的患者與未發(fā)病的患者進行了比較，發(fā)現其智力障礙、運動障礙、眼部并發(fā)癥、腦積水和死亡的發(fā)生率顯著上升（P＜0.01)。其中臨床發(fā)?。∣R12.39，95%CI5.15-29.81；P=0.000）、MMACHC基因c.609G＞A變異（OR2.55，95%CI1.49-4.35；P=0.001）和c.567dupT（OR2.28，95%CI1.03-5.05；P=0.042）是預后不良特別是智力落后的獨立危險因素。結論新生兒篩查通過早期干預管理可明顯改善患者預后。關鍵詞：甲基丙二酸血癥；MMACHC基因，丙酰肉堿，甲基丙二酸1引言甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥(OMIM277400)屬于常染色體隱性遺傳病，是由于鈷胺素[維生素B12（VitB12）]代謝缺陷導致腺苷鈷胺素(AdoCbl)和甲基鈷胺素(MeCbl)合成障礙，而這兩種物質都是甲基丙二酰CoA轉化為琥珀酰CoA（由甲基丙二酰CoA異構酶催化）和同型半胱氨酸再甲基化為蛋氨酸（由蛋氨酸合成酶催化）所必需的輔酶。cblC型MMA是細胞內鈷胺素代謝缺陷中最常見的類型，其特點是癥狀多變且無特異性，尤其是在兒童時期。該病臨床表型廣泛，早期發(fā)?。ǔ錾?歲之前）常伴有多系統(tǒng)受累、神經系統(tǒng)惡化、黃斑病變、發(fā)育不良、細胞減少癥、肝腎功能障礙等。神經系統(tǒng)損傷通常表現為腦積水、腦萎縮、腦白質異常和基底節(jié)病變。發(fā)育遲緩和智力缺陷也是常見的癥狀。在歐美國家，cblC型MMA的發(fā)病率為1/46000到1/200000，在中國則是1/3220～1/21488。以前cblC型MMA的診斷通常是在疾病發(fā)病后。然而，由于串聯質譜（MS/MS）在技術上可通過單一方法鑒定30多種遺傳代謝病（IMDs）并且在中國新生兒疾病篩查（NBS）項目中的應用越來越廣泛，因此建議對那些有可能患上遺傳代謝病（IMDs）的嬰兒進行疾病篩查，包括cblC型MMA。大多數新生兒篩查試點研究表明，通過新生兒篩查及早發(fā)現cblC型MMA和新生兒期開始治療對患兒的神經系統(tǒng)預后有重要作用。然而，在新生兒篩查全面開展的時代，篩查對cblC型MMA患兒的長期預后的影響還有待全面研究。然而，在新生兒篩查時代，cblC型MMA對個體長期預后的影響還有待全面探討。因此，這項全國多中心回顧性研究旨在闡明篩查對象的長期預后，并探討不同因素對疾病預后的影響。2病人和方法2.1患者從2004年1月至2020年12月，共有560名在中國多家醫(yī)院進行診斷和治療的cblC型MMA患兒被納入本研究。其中，9例死亡，22例失訪。所有患者都是通過基于基因檢測和MS/MS的NBS確診的，大多數患者都接受了個性化治療和定期隨訪。為了評估預后，患者分為兩組，預后良好的一組是發(fā)育正常，身體健康的；預后不良組的患者則在身體和精神上受到不同程度的損害。在不良預后中，包括五種不同類型的臨床預后：智力障礙、運動障礙、眼部并發(fā)癥、腦積水和死亡。“智力障礙“是根據年齡或神經心理學測試結果是否存在發(fā)育遲緩進行判斷，如果沒有神經心理學測試結果，則根據教育水平或專業(yè)就業(yè)情況進行判斷?！斑\動障礙“主要表現為在整個病程中出現的不自主震顫、步態(tài)不穩(wěn)和無法行走等癥狀，由兒科醫(yī)生和康復醫(yī)生在癥狀出現后不久進行的隨訪檢查中對其判斷?！把鄄坎l(fā)癥“包括斜視、眼球震顫以及一系列從未見明顯異常或輕微表型到嚴重的視網膜病變等眼部癥狀。“腦積水“是在頭顱核磁共振成像中發(fā)現的，通常顯示腦室腫大、廣泛的腦實質萎縮和硬膜下滲出。而最嚴重的不良預后是死亡?；純旱母改富蚍ǘūO(jiān)護人簽署了知情同意書，同意對他們的臨床記錄進行分析并公布匿名數據。本研究符合機構和國家法律規(guī)定。本研究經新華醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：XHEC-D-2021-140）。2.2新生兒篩查新生兒篩查是在新生兒出生后按照建議的時間段：72-120h采集干血斑樣本。通過MS/MS（API4000，AmericanBio-SystemInc、API4000，AmericanBio-SystemInc，FosterCity，CA，UnitedStates，）對血液中的酰基肉堿水平進行檢測，包括丙酰肉堿（C3）和乙酰肉堿（C2），同時計算C3/C2的比率。如果初篩結果異常，則需要采集第二次血樣。為進一步確診，采用氣相色譜-質譜（島津有限公司，日本京都，QP2010）檢測尿液中的有機酸，包括甲基丙二酸（MMA）和甲基枸櫞酸（MCA）。此外，采用熒光偏振免疫分析法對血漿總同型半胱氨酸（tHcy）進行檢測。2.3基因檢測按照生產商（中國北京天根生物技術有限公司）的說明通過試劑盒從外周血中提取基因組DNA。利用聚合酶鏈反應（PCR）擴增MMACHC基因的所有編碼外顯子和側翼區(qū)域，引物由Primer3Input（v.0.4.0http://bioinfo.ut.ee/primer3-0.4.0/）設計。PCR結束后，核苷酸變異以序列（MMACHC：NM_015506）為參考。我們利用ClinVar數據庫、HGMD數據庫和以前的文獻來確定這些變異是否已被報道過。新型變異的致病性是根據美國醫(yī)學遺傳學和基因組學學院(ACMG)的標準和指南來評估新變異的致病性。2.4治療cblC型MMA的治療因維生素B12反應性的不同而異，并根據病情進行調整。反應性不同，治療方法也不同，并根據患者的具體情況進行調整。根據指南，長期治療包括腸外補充鈷胺素、左旋肉堿和口服甜菜堿。再根據患者的生化代謝物水平進行調整。對大多數患者來說，肌肉注射羥鈷胺是首選，劑量為每次1-20mg，每1-20天注射一次；左旋肉堿劑量為50-100mg/kg/day，口服甜菜堿50-100mg/kg/day。所有患者均遵循正常飲食。對于蛋氨酸缺乏的患者口服補充蛋氨酸。2.5統(tǒng)計分析所有統(tǒng)計分析均使用SPSS24.0（IBM，芝加哥，伊利諾伊州）進行。連續(xù)數據以中位數和四分位數間距或平均值±標準差(SD)。分類變量以百分比（%）表示。采用兩樣本t檢驗、χ2/Fisher精確檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，比較有癥狀或無癥狀患者和不同預后患者的人口統(tǒng)計學特征、臨床特征和生化特征。采用logistic回歸法計算整體單變量幾率比和不同類別預后不良的幾率比。采用多變量logistic回歸分析單變量分析中與不良預后顯著相關的變量以確定獨立的風險因素。P＜0.05的值被視為具有統(tǒng)計學意義。3結果3.1研究對象在538名（280名男性，253名女性）患者中，298人（55.4%）身體和神經認知發(fā)育正常，240人（44.6%）預后不佳，其中9名患兒死于頻繁和嚴重的代謝失代償或腦積水。幾乎所有患者都有從新生兒篩查到最后隨訪的數據。表1比較了預后良好和預后不良患兒的人口統(tǒng)計學變量。兩組患者隨訪期間的年齡中位數分別為3.34歲（0.63-4.52歲）和3.8歲（0.48-5.25歲）。預后良好組患兒的確診年齡為1個月（0.8-1.5月），預后不良組為1.5個月（1-2.2月）。雖然所有患者都是進行了新生兒篩查，但共有201名（37.4%）患者在治療前就已出現癥狀，包括進食不佳、嘔吐、嗜睡、癲癇、發(fā)育遲緩等。將兩組各種臨床癥狀的發(fā)生率進行比較。如表1所示，在預后不良組各種臨床癥狀的發(fā)生率明顯更高（P＜0.05），這表明臨床癥狀的發(fā)生可能會對長期預后產生不利影響。3.2生化特征在該研究中所有患者均接受MS/MS檢測，結果顯示患兒血C3水平升高（＞4μmol/L）、C3/C2比值升高(＞0.2）。此外，患兒尿液中MMA和MCA水平升高，血漿總同型半胱氨酸升高。并且預后不良組的NBS樣本中除血C3（P=0.119）外，血C3/C2比值、同型半胱氨酸、尿MMA和MCA水平均高于預后良好組（P＜0.05）。如表1，治療后的生化指標在不同預后的個體間也存在差異，其中預后良好組的血C3、血C3/C2比值、尿MMA、尿MCA和tHcy均低于預后不良組（P＜0.05）。此外，所有患兒生化指標在治療后均達到正常范圍，血C3、C3/C2比值、尿MMA、MCA和tHcy的水平較治療前明顯下降（P＜0.01）。如表2，無癥狀患兒和有癥狀患兒間血C3/C2比值、尿MMA和MGA、tHcy差異明顯。然而，患兒間新生兒篩查時血C3水平無統(tǒng)計學意義（P=0.087）。且患兒在隨訪時尿MCA也沒有差異（P=0.086）,這可能是部分患者轉診時數據有限和不足造成的。3.3基因分析534例患者中有510例（95.5%）在MMACHC發(fā)現兩個變異，24例患者（4.5%）僅發(fā)現一個變異?？偣舶l(fā)現了74種不同變異類型，包括16種無義變異，占全部變異的52.5%（552/1052）；其余為18種錯義變異、3種重復、27種缺失、5種插入、5種剪接變異?；驒z測發(fā)現了97.8%的MMACHC變異位點（1052/1076）。其中最常見的變異位點分別是c.609G＞A(p.W203X)，占41.3%(434/1052)；c.658_660delAAG(p.K220del),占9.2%（97/1052）；c.482G＞A(p.R161Q),占9.0%（95/1052）；c.80A＞G(p.Q27R),占8.3%（87/1052）和c.567dupT(p.I190Yfs13),占4.9%（51/1052）。在預后好壞的兩組以及在是否發(fā)病的兩組中，基因變異類型顯著不同。在預后不良組中，MMACHC基因中c.609G＞A（p.W203X）和c.567dupT（p.I190Yfs13）變異更為常見。而在預后良好組中，c.482G＞A（p.R161Q）和c.80A＞G更常見。而在臨床發(fā)病患者組中MMACHC中的c.609G＞A(p.W203X)和c.567dupT(p.I190Yfs13)更為常見，而c.482G＞A(p.R161Q)和c.80A＞G(p.Q27R)則多見于無癥狀患者組中。因此，攜帶這些變異的患者在接受治療后更有可能獲得較好的預后。3.4隨訪和結果本研究對患者直至2020年12月前的健康狀況進行了評估，預后結果詳見表1。然而，在240名預后不良的患者中，234人（97.5%）出現了進行性智力發(fā)育障礙，104人(97.5%)出現運動障礙，31人（12.9%）出現眼部問題，9人（3.8%）出現腦積水，9人（3.8%）在發(fā)病后死亡。根據患者在治療前是否出現早期疾病癥狀，將其分為兩組，預后好壞有顯著差異（P＜0.01）。結果表明，通過新生兒篩查發(fā)現確診但在發(fā)病后接受治療的患者更有可能出現不良后果。與治療前無癥狀的患者相比，有癥狀組患者出現智力障礙、運動障礙、眼部并發(fā)癥、腦積水和死亡的比例更高。并且，在死亡患者中，除兩例患者開始無明顯發(fā)病，再逐漸病情進展外，其余患者都出現了嚴重癥狀，而這兩例患者死亡原因可能是治療依從性差。3.5影響不同結果的因素對240例不同類型不良預后的患者進行了單變量和多變量分析。分析的因素包括發(fā)病時間、變異位點、NBS時的生化指標水平、發(fā)病到開始治療的時間。單變量分析表明，發(fā)病癥狀（OR13.16，95%CI8.71-19.89；P=0.000），MMACHC基因中c.609G＞A（OR2.07，95%CI1.43-3.00；P=0.000）以及c.567dupT（OR1.99，95%CI1.1-3.6；P=0.023），血C3水平（OR1.06，95%CI1.01-1.12；P=0.031）和C3/C2（OR1.5，95%CI1.04-2.17；P=0.031）與不良預后相關（表2）。在多變量回歸分析中，發(fā)病癥狀（OR12.39，95%CI5.15-29.81；P=0.000）、MMACHC基因中的c.609G＞A（OR2.55，95%CI1.49-4.35；P=0.001）和c.567dupT（OR2.28，95%CI1.03-5.05；P=0.042）仍與不良預后獨立相關。表3列出了不良預后的logistic回歸分析結果。對智力障礙的患兒的預后進行多變量logistic回歸分析，結果顯示發(fā)病時間（OR12.31，95%CI5.11-29.66;P=0.000）、c.609G＞A（p.W203X）突變（OR2.53,95%CI1.48-4.31;P=0.001)和c.567dupT突變(OR2.53,95%CI1.48-4.31;P=0.001)獨立與智力障礙預后相關（表4）。在有眼部異常的患者中，MMACHC基因中c.567dupT突變（OR3.72，95%CI1.55-8.94;P=0.003）和發(fā)病時間（OR5.84，95%CI1.13-30.12;P=0.035）是獨立的危險因素（表5）。在運動障礙患兒組中，發(fā)病時間（OR13.47，95%CI1.13-30.12；P=0.035）和MMA濃度（OR1.00，95%CI1.13-30.12；P=0.035）是獨立危險因素，而核苷酸變異位點與之無明顯相關性（表6）。此外，沒有獨立危險因素與腦積水相關（表7）。4結論本研究納入了最大的cblC型MMA患者。研究強調了影響cblC型MMA患兒預后的因素。預后較好的患者病情較輕，表現為患兒臨床癥狀較輕、NBS時的生化異常程度較輕，以及最后一次隨訪時的生化指標顯示病情較易控制。臨床發(fā)病是導致預后較差的一個獨立風險因素，且其獨立風險高于致病變異類型。新生兒篩查有助于早期診斷、提高治療質量，延長生存時間，防止臨床后遺癥。因此，新生兒疾病篩查是一項非常成功的預防保健計劃，能為篩查對象帶來良好的臨床效果。

1.希特林蛋白缺乏癥是一種遺傳性代謝遺傳病，也是一種繼發(fā)性尿素循環(huán)障礙2.病人通常不喜歡含有大量碳水化合物的食物，如米飯、面條或蛋糕、面包。相反，他們喜歡含有脂肪和蛋白質的食物，如肉類、牛奶、乳制品、油炸食品和堅果。3.患者可以通過適當的飲食管理和醫(yī)生的監(jiān)測過正常的生活。4.由于這種疾病還存在著脂代謝異常，包括脂肪合成過多、脂肪酸氧化障礙，極有可能導致脂肪肝，甚至并發(fā)肝臟腫瘤。

1.什么是極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥？兒童極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedisease，VLCADD)，是一種常見的常染色體隱性遺傳病，由ACADVL基因編碼的酶致病性突變引起線粒體脂肪酸氧化障礙，在能量分解代謝過程中代謝產物堆積及能量產生不足而出現不同嚴重程度的多臟器功能受累、臟器功能衰竭。該病在亞洲發(fā)病率范圍為1/1400000～1/380000，屬于罕見病。2.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥有哪些臨床表現？VLCADD臨床表型存在異質性，有種族差異，從病例報道看，亞洲報道的病例具有高死亡率且表型嚴重。根據起病年齡及器官系統(tǒng)受累的不同，VLCADD分為3型:(1)嚴重早發(fā)型（心肌病型）：該型多于新生兒期至嬰兒期起病，常出現嚴重的心臟異常和多臟器功能衰竭。心臟異常表現主要包括肥厚性或擴張性心肌病、心包積液、心律失常，也可出現四肢松軟、肝大和間歇性低血糖。(2)低酮癥性低血糖型（肝病型）：肝病型多于兒童期發(fā)病。由于感染或長時間禁食誘發(fā)肝大、低酮性低血糖或肌張力低下。少有心臟受累，致死率低，但也有腦病或猝死的發(fā)生。(3)遲發(fā)型（肌病型）：肌病型多于青少年或成年后發(fā)病，是預后最好的類型?；颊咴趧×疫\動、感染或長期禁食后出現骨骼肌受累癥狀，表現為肌痛、肌無力、肌顫、運動不耐受或橫紋肌溶解；少數可累及心肌和呼吸肌，通常不出現低血糖，但該型也有在1歲以后甚至新生兒期表現出肌酶水平升高的。3.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥需要完善哪些實驗室檢查？(1)生化提示低酮血癥性低血糖、肌酶及心肌酶增高，肝功能升高，高氨血癥；血氣分析提示高陰離子間隙代謝性酸中毒；肌病型患兒可有肌紅蛋白尿，尿常規(guī)異?；虬槟I功能異常。(2)血串聯質譜：C14∶1、C14、C14∶2、C16、C18、C14∶1/C10等，其中以C14:1升高最為明顯，真陽性的預測值94％、54％、23％分別為C14∶1≥2.0μmol/L、≥1.0μmol/L和≥0.7μmol/L。(3)尿氣相色譜：己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等多種二羧酸升高可輔助診斷。(4)影像學檢查：心肌病型和肝病型患者超聲檢查可顯示肥厚性、擴張性心肌病及肝大；反復低血糖患者頭顱核磁共振可發(fā)現腦灰白質異常改變。(5)基因檢測：ACADVL基因突變是確診VLCAD缺乏癥的重要依據。(6)其他：1)淋巴細胞酶學及活性檢測：成纖維細胞中棕櫚酰輔酶A氧化率反映VLCAD殘余酶活性，是一種有價值和快速的檢測方法，用于新生兒篩查中陽性患兒的VLCADD診斷。2)長鏈脂肪酸β氧化測量無癥狀患兒長鏈脂肪酸β氧化流量是輔助診斷方法。3)體外探針測定分析可以間接評估線粒體脂肪酸的β-氧化能力和缺陷部位。4)Western印跡法完善ACADVL蛋白檢測：基因檢測到的位點均為臨床意義不明，或僅檢測到1個突變位點時，協(xié)助分析基因突變位點的致病性，可與基因檢測結果互為補充。4.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥如何治療？(1)急性期治療：主要目的是維持患者水電解質及酸堿平衡，維持血糖，補充足夠熱量；堿化尿液、適當補充左卡尼汀等治療。(2)穩(wěn)定期治療：規(guī)范的飲食和營養(yǎng)管理是關鍵，原則是避免長時間饑餓、感染、疲勞和運動過度，給予高碳水化合物、低脂飲食，補充MCT，對癥處理及預防并發(fā)癥。1)飲食和營養(yǎng)管理方案：需要專業(yè)的營養(yǎng)科團隊參與制定食譜，根據年齡和有無癥狀制定MCT和LCT的比例。2)藥物：a.左卡尼汀：如果伴游離肉堿水平下降，可適當補充左卡尼?。?0~100mg·kg-1·d-1）；b.苯扎貝特：為過氧化物酶體增殖激活受體激動劑，可減少肌病發(fā)作頻率，飲食控制后仍然反復發(fā)作的肌酶升高及橫紋肌溶解患者建議使用；c.三庚酸甘油脂：一種類似于MCT的三酰甘油，能顯著改善左心室射血分數，降低低血糖的發(fā)生率，提高運動的耐受力和生活質量。(3)隨訪：1)指標：臨床監(jiān)測指標:體格發(fā)育、營養(yǎng)狀況及神經精神狀況等；生化:肝腎功能、血糖、肌酸激酶、脂溶性維生素（25-羥維生素D3、維生素E和維生素A）、血游離肉堿及酰基肉堿譜、必需脂肪酸（血漿和紅細胞膜脂肪酸譜）等。2)頻率：1歲以內患兒每3個月1次，1~6歲患兒每6個月1次，6歲以后患兒每年1次。心電圖、超聲心動圖、肝臟彩超、肌電圖等一般建議每年1次。(4)運動：適度體育運動，避免長跑、登山、軍訓等長時間高負荷運動。建議患者在長時間運動時可以補充復雜的碳水化合物和MCT（0.15~0.2g/kg），以提高運動耐受性，預防橫紋肌溶解的發(fā)生；建議運動30~45min，休息15~30min。(5)其他注意事項：避免使用阿司匹林、大環(huán)內酯類抗生素。丙泊酚和依托咪酯注射液均為脂肪乳溶液，VLCADD患者涉及圍手術期麻醉盡量避免使用。合并癲癇患者慎用丙戊酸類藥物，以免加重肝損害。5.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥的預后怎么樣？VLCADD是可防可治的遺傳代謝病。不同臨床分型的患兒預后不同，嚴重早發(fā)型（心肌病型）較為兇險，死亡率高。肝病型和肌病型患兒預后相對較好，具有潛在致死性，反復發(fā)作的低血糖、能量代謝障礙、肝功能異?；驀乐匦穆墒СＪ菍е滤劳龅闹饕?。早期規(guī)范治療的患兒大多生長發(fā)育正常，極少數因為嚴重低血糖或能量代謝障礙損傷大腦。6.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥的遺傳咨詢VLCADD為常染色體隱性遺傳病，先證者父母再次生育的再發(fā)風險為25%。參考文獻：極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥篩診治專家共識；浙江大學學報（醫(yī)學版）.2022,51(1),122-128.兒童極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥診療新進展；天津醫(yī)科大學學報.2022,28(5),572-576.

什么是希特林蛋白缺乏癥？希特林蛋白缺乏癥是一種遺傳性代謝遺傳病，也是一種繼發(fā)性尿素循環(huán)障礙。病人通常不喜歡含有大量碳水化合物的食物，如米飯、面條或蛋糕、面包。相反，他們喜歡含有脂肪和蛋白質的食物，如肉類、牛奶、乳制品、油炸食品和堅果?；颊咄ǔ？梢酝ㄟ^適當的飲食管理和醫(yī)生的監(jiān)測過正常的生活。病因我們的身體里大約有3萬個基因。每個基因產生不同的蛋白質，這些蛋白質構建了我們身體的藍圖。其中一個基因被命名為SLC25A13。這種基因產生一種叫做“希特林”的蛋白質?！跋Ｌ亓帧钡鞍椎淖饔檬菐椭纸馐澄?，為細胞產生能量，從而為我們的身體提供能量。希特林蛋白在細胞中起作用。在細胞內，希特林蛋白帶著一種叫做谷氨酰胺的氨基酸從細胞質進入線粒體，在返回的途中，它從線粒體中獲取另一種叫做天冬氨酸的氨基酸，并將其帶到細胞質。在希特林蛋白缺乏時，SLC25A13基因發(fā)生了一些變異。SLC25A13基因突變要么不產生希特林蛋白，要么產生不完整或功能失調的希特林蛋白。因此，本應由希特林蛋白發(fā)揮的功能無法發(fā)揮，導致身體某些部位的代謝功能出現障礙，并誘發(fā)一些癥狀。據估計，在亞洲的一些地區(qū)，每40個人中就有1個人攜帶SLC25A13基因突變。需要2個變體才能成為患者，因此在亞洲一些地區(qū)，希特林蛋白缺乏癥的發(fā)生頻率假定為1/40x1/40x1/4=1/6400臨床表現希特林蛋白缺乏引起的新生兒肝內膽汁淤積癥（NICCD）發(fā)病時期：出生后到1歲常見癥狀：黃疸延長，肝內膽汁淤積，大便發(fā)白，體重停滯，半乳糖血癥，瓜氨酸血癥，低血糖。有些患者沒有經歷NICCD階段。許多NICCD病例在1歲時自然消退，但一些嚴重病例可能需要治療，包括肝移植。2.適應期/代償期發(fā)病時期：1歲后或自NICCD恢復后常見癥狀：發(fā)育不良，低血糖，疲勞，腹痛，脂肪肝。請注意，每個患者可能會出現不同的癥狀，有些患者沒有任何癥狀。從1歲開始，患者的食物偏好偏向高蛋白、高脂肪和低碳水化合物的飲食，這種食物偏好在大多數希特林蛋白缺乏癥患者中都有體現。這種特殊的營養(yǎng)平衡在抑制癥狀方面起著非常重要的作用，是健康生活的關鍵。3.瓜氨酸血癥II型(CTLN2)發(fā)病時期：主要發(fā)生在成年期，但也可以在青少年中見到常見癥狀：復發(fā)性高氨血癥(血氨水平升高)神經精神癥狀:譫妄、攻擊性、易怒、多動、定向障礙、躁動、嗜睡、記憶喪失、震顫、抽搐和昏迷在某些情況下，如果沒有適當的強制治療，患者可能會出現腦水腫，從而導致死亡大多數患者能夠通過維持適當的飲食來避免CTLN2的發(fā)作希特林蛋白缺乏癥的治療目前，希特林蛋白缺乏癥的主要治療方法是飲食管理和MCT（中鏈脂肪）的攝入飲食管理保持低碳水化合物，高蛋白，高脂肪的飲食保持低碳水化合物、高蛋白和高脂肪的飲食是很重要的。當嬰兒開始吃更多的固體食物，從食物而不是牛奶中獲得更多的能量時，這種趨勢就會變得明顯。這是一個非常重要的功能，以“食物偏好”的形式補償希特林蛋白缺乏的代謝問題。患者傾向于自然地保持他們喜歡吃的食物對他們來說舒適的PFC比例。換句話說，病人可以通過自己選擇食物來保持健康。請注意不要攝入過多的碳水化合物。一次性攝入大量碳水化合物(糖)和長時間過量攝入碳水化合物(糖)可導致CTLN2發(fā)病。根據日本遺傳代謝紊亂學會發(fā)布的2019年希特林蛋白缺乏指南，希特林蛋白缺乏患者的推薦蛋白質-脂肪-碳水化合物比例為蛋白質:15%-25%，脂肪:40%-50%，碳水化合物:30%-40%。盡量攝取多種脂肪來源，避免依賴動物脂肪，積極使用更健康的脂肪，如植物油等。強烈建議父母從兒童早期開始監(jiān)督和教育他們的孩子，讓他們意識到自己的狀況，讓他們自己管理飲食，幫助他們?yōu)槲磥淼莫毩⒆龊脺蕚?。建議患者通過自己準備食物或在青春期找到準備食物的方法來獨立管理自己的飲食。由于代謝問題，希特林蛋白缺乏癥患者的能量往往不足。對于任何年齡的患者來說，通過吃早餐、午餐、晚餐以及在兩者之間吃零食來頻繁地補充能量是非常重要的。MCT（中鏈脂肪）飲食為什么希特林蛋白缺乏癥患者需要服用MCT飲食?希特林蛋白缺乏癥患者不能消耗太多的碳水化合物，這就是為什么他們對碳水化合物含量高的食物產生天然的厭惡。相反，他們會吃很多高脂肪和高蛋白質的食物來獲得能量，但普通的脂肪(如長鏈脂肪)可能會在以后增加健康問題。蛋白質產生能量的效率不高。MCT(中鏈脂肪)與普通脂肪的不同之處在于它直接向肝臟提供能量。這對希特林蛋白缺乏癥患者很重要，因為他們的肝臟能量不足。由于MCT不常存在于食物中希特林蛋白缺乏癥患者建議服用MCT油作為補充。MCT已被用于NICCD和CTLN2的治療。此外，據報道，MCT油也對處于代償期的希特林蛋白缺乏癥患者有效。MCT飲食的推薦劑量為1克/公斤/天，如患者因胃部不適不能耐受該劑量，請相應調整劑量。關于如何攝入MCT的提示：1.NICCD患兒建議使用MCT濃縮配方奶粉/MCT補充母乳2.最好在用餐時服用MCT油，并在一天中分次服用3.建議食用MCT油的方法如下:（1）把它混合到飲料中（2）把它混合在沙拉里，或者加到煮熟的蔬菜里（3）把它加到湯里或者攪拌均勻蘸面包吃希特林蛋白缺乏癥患者的建議忌酒即使少量的酒精也會對希特林蛋白缺乏癥患者造成傷害，有時甚至可能危及生命。記住千萬不要喝酒！定期檢查嬰兒患者建議每隔幾個月就診一次，飲食咨詢一次;處于適應/代償期的患者應每6-12個月就診一次，飲食咨詢一次。希特林蛋白缺乏癥主要影響肝臟的健康，它可以在沒有任何癥狀的情況下無聲地惡化。定期的門診檢查對保持病情進展非常重要。不要輸注高濃度葡萄糖和甘油在緊急情況下，輸注高濃度葡萄糖或甘油治療腦水腫可能會加重希特林蛋白缺乏癥患者的病情。請告知醫(yī)生，病人有希特林蛋白缺乏癥。一般臨時輸注葡萄糖治療低血糖和一般輸注治療腹瀉或嘔吐是沒問題的。食欲恢復后，讓患者吃高蛋白、高脂肪的食物，會恢復得更快。

法布雷病是一種影響全身的疾病，癥狀很多，但有些癥狀并不明顯很容易忽視，有些癥狀又和其他常見病差不多，容易誤診誤治，容易被發(fā)現的比較突出的癥狀表現有：兒童期：多數兒童患者會出現足底和手掌難以忍受的燒灼樣疼痛，疼痛呈現發(fā)作性，有一定的誘發(fā)因素，比如天熱時發(fā)作嚴重。常有少汗或無汗的現象，大熱天也不怎么出汗。此外，還可能出現“坐浴區(qū)”血管角質瘤，表現為臀部坐浴區(qū)的小而凸起的紅色斑點。青少年時期：腎損害，表現為尿蛋白陽性?；虺霈F消化道癥狀，表現為腹瀉，腹脹，消化不良等。成人期：腎臟進一步損害，可出現夜尿增多、多尿、遺尿，隨病程進展出現蛋白尿甚至達腎病綜合征水平、血肌酐升高，可出現尿毒癥。心臟受損，出現心臟肥厚，心力衰竭等。還可能出現腦卒中。法布雷病是怎么回事？為什么會出現這么多癥狀呢？法布雷病是一種罕見的遺傳病，人群中估計的患病率約十萬分之一。該病是由于身體中的大部分細胞缺乏一種溶酶體酶α-半乳糖苷酶導致的。當α-半乳糖苷酶缺少或缺乏時，必須利用該酶才能分解的某些大分子就會大量沉積在細胞的溶酶體中，最終會把溶酶體和整個細胞都破壞了，造成器官不可逆的損害。這類疾病因此被稱為溶酶體貯積病。由于溶酶體的分布廣泛，法布雷病會逐漸累及全身多個器官，隨著年齡增長，先后出現一系列臨床癥狀。另外，根據酶缺乏的程度不同，該病有輕有重，程度嚴重的患者在兒童期發(fā)病，稱為經典型，程度較輕者則在成人期（40-70歲）才發(fā)病，稱為遲發(fā)型。該病有“重男輕女”的特點。由于α-半乳糖苷酶基因在X染色體上，法布雷病是一種X連鎖遺傳病，女性有兩條X染色體，一條基因缺陷還有另一條可以補救，而男性只有一條X染色體沒有備份，因此男孩往往發(fā)病更早，病情更嚴重，多為經典型，于6-10歲發(fā)病，女性也會出現經典型，據統(tǒng)計在9-15歲發(fā)病。遲發(fā)型則多見于女性。法布雷病如何篩查和診斷？法布雷病對器官造成的損害是不可逆的，因此早期發(fā)現和治療尤為重要。兒童出現手腳發(fā)作性的燒灼樣疼痛，是一個比較突出的早期癥狀，需要引起家長和醫(yī)生的警惕，考慮到法布雷病的可能，及時去醫(yī)院檢查診斷。除了根據癥狀表現發(fā)現法布雷病，以下人群也需要進行篩查，包括：??法布雷病患者的親屬??腎臟疾病（慢性腎臟病、透析）、心臟疾?。ㄗ笮氖曳屎?、肥厚性心肌病）、神經系統(tǒng)疾病（缺血性卒中）等人群??新生兒篩查用干血紙片法就可以簡單進行，把血樣滴在濾紙片上，干燥后寄到有條件檢查α半乳糖苷酶活性的機構，可簡便、快速、準確地早期篩查法布雷病。但有些遲發(fā)型患者可能其α半乳糖苷酶活性在參考值范圍內，需要結合基因檢測等方法來確診。組織活檢也具有輔助診斷意義，如皮膚活檢，或腎穿刺活檢，在電鏡下發(fā)現細胞內充滿嗜鋨性“髓樣小體”，是法布雷病的典型特征。?法布雷病如何治療？能否預防？法布雷病已經可以用酶替代的方法治療，而且治療藥物已經進入醫(yī)保。該病是由于缺乏α-半乳糖苷酶導致的，只要診斷及時、定期補充α-半乳糖苷酶即可有效預防器官受損。對于α-半乳糖苷酶非常低的經典型患者，明確診斷后應立即啟動酶替代治療，對于α-半乳糖苷酶缺乏處于臨界值的患者，可根據具體情況決定是否進行酶替代治療。法布雷病也可以預防，避免遺傳給下一代。在生育前進行遺傳學咨詢，進行產前診斷或胚胎植入前遺傳學診斷，就可以篩查出攜帶致病基因的胎兒或胚胎。

一、概述肉堿棕櫚酰轉移酶1(CPT1)缺乏癥是一組罕見的代謝障礙性疾病,是肉堿和線粒體脂肪酸代謝障礙疾病之一，是常染色體隱性遺傳性代謝病。肉毒堿棕櫚酰轉移酶與乙酰輔酶A一起在線粒體膜內、外起轉運乙?；饔谩Ｓ捎诰€粒體膜外側的肉堿棕櫚酰轉移酶1缺乏，肉毒堿作為載體將長鏈脂肪酸向線粒體內轉運的機制出現障礙，中、長鏈?；鵆oA不能順利進人線粒體內進行β氧化，導致乙酰CoA生成減少，同時影響肝的生酮作用，長鏈?；鵆oA等大量堆積，導致人體骨骼肌無法利用長鏈脂肪酸，可能引起血液中脂肪累積和肌痙攣，還可出現肌壞死、肌蛋白尿癥、貯脂性肌病、低糖血癥、脂肪肝和伴肌疼痛、疲倦及意識模糊的高氨血癥等并發(fā)癥。當葡萄糖攝人不足或其他疾病導致能量需求增高時，可出現肝損害及大腦功能障礙。一旦確診，要盡早治療，是預防及處理并發(fā)癥的關鍵；補充肉毒堿，可改善預后。本病預后不佳；特別是并發(fā)癥較多，且易死于嚴重并發(fā)癥。二、臨床表通常在禁食或疾病后發(fā)生，多于嬰兒期或幼兒期發(fā)病。肉堿棕櫚酰轉移酶1缺乏癥患者臨床表現多樣，分為遲發(fā)型、嬰兒型、致死性新生兒型及急性腦病型。大多在出生后數小時至30個月發(fā)病。誘發(fā)因素常為饑餓、感染、腹瀉等，起病急驟，類似Reve綜合征發(fā)作，常復發(fā)，死亡率較高。腦部遠期預后取決于低血糖的嚴重程度。新生兒型病情嚴重，患兒于出生數小時至數天內發(fā)病，低體溫、呼吸窘迫、驚厥、喂養(yǎng)困難、昏迷、肝大、肝功能衰竭、心臟擴大，死亡率很高。遲發(fā)型患者常在兒童期發(fā)病，男性多見。過度運動、禁食和感染是常見的誘發(fā)因素，寒冷、睡眠不足、藥物及全身麻醉可誘導發(fā)病。主要表現為肌痛、肌紅蛋白尿、肌無力、肌強直及橫紋肌溶解，嚴重者可引起腎衰竭、心肌病，甚至死亡。三、致病基因現已發(fā)現肉堿棕櫚酰轉移酶1有3種同工酶：肝型(CPTIA)、肌型(CPT1B)和腦型(CPT1C)，均有組織特異性。1.肝型CPTIA除在肝中含量豐富外，還在腎、成纖維細胞及胰島中表達，在心臟中也有表達。編碼肉堿棕櫚酰轉移酶1的基因是CPTIA，定位于染色體11q13.3。CPTIA突變導致了肉堿棕櫚酰轉移酶1活性缺乏。2.肌型CPT1B主要表達于骨骼肌、心臟及棕色脂肪等組織。CPTIC僅在大腦中表達。CPT1A和CPT1B位干線粒體外膜上，催化長鏈?；鵆oA與肉堿合成酰基肉堿。3.腦型CPT1C位于神經元內質網，不參與脂肪酸氧化代謝，可能與攝食行為和整體內穩(wěn)態(tài)的調節(jié)有關。四、實驗室檢查1.血氨基酸及肉堿譜分析游離肉堿(CO)水平顯著增高(＞100μmol/L)，多種中、長鏈酰基肉堿水平升高，尤其是棕櫚酰肉堿(C16)、十八碳酰肉堿(C18)和十八碳烯酰肉堿(C18:1)、CO/(C16+C18)升高。2.常規(guī)檢驗急性期可見低酮性低血糖、代謝性酸中毒、血清肌酶增高、高血氨、轉氨酶升高、高血脂、肝性腦病。某些患兒伴腎小管性酸中毒。3.基因檢查CPTIA基因檢出純合或復合雜合變異，有確診價值。五、診斷標準1.無特異性癥狀臨床表現患者臨床缺乏特異性癥狀與體征，臨床診斷困難，死亡率高，對疑似患者應及早檢查。2.血游離肉堿(CO)顯著增高CO/(C16+C18)升高是必要條件。3.CPTIA基因檢測陽性者，有助于確診。六、治療與預后1.基本原則避免饑餓，低脂高碳水化合物飲食，以減少低血糖的發(fā)生、減少脂肪動員的供能途徑并增加糖原儲備。2.左卡尼汀原發(fā)性肉堿缺乏癥患者僅需補充左卡尼汀，療效良好。3.禁用或慎用藥物大環(huán)內酯類抗生素、丙戊酸鈉、水楊酸類藥物具有潛在的肝毒性，可能誘發(fā)Reye綜合征，避免使用。4.女性患者或攜帶者女性患者或攜帶者孕期時容易發(fā)生急性脂肪肝、HELLP綜合征；避免饑餓，堅持低脂高碳水化合物飲食，避免低血糖的風險，保護胎兒。5.新生兒篩查可以檢出肉堿棕櫚酰轉移酶1缺乏癥患者，在無癥狀時期或疾病早期開始治療，避免器官損害，顯著改善預后。七、遺傳咨詢與產前診斷為常染色體隱性遺傳病，按照常染色體隱性模式咨詢。1.患者父母致病基因攜帶者，每次生育時胎兒有25%的概率為患者，50%的概率為無癥狀攜帶者，25%的概率不攜帶父母來源的致病變異。2.生育過原發(fā)性肉堿缺乏癥患者的夫婦再次妊娠前要做遺傳風險評估和咨詢。3.患者的健康同胞應進行基因分析及血游離肉堿和?；鈮A譜分析，如為攜帶者，則需對配偶進行基因檢測。4.基因診斷明確的家系在母親再次妊娠11~13周采取絨毛或在16~22周抽取羊水，通過基因檢查進行胎兒產前診斷。也可以選擇植入前遺傳學檢測，規(guī)避患兒出生。5.攜帶者攜帶者常有輕度肉堿缺乏，需要在生育前、妊娠期、哺乳期補充左卡尼汀。6.孕婦患者原發(fā)性肉堿缺乏癥患者懷孕后，僅需補充左卡尼汀，療效良好。有人主張不建議進行產前診斷及不建議醫(yī)學引產。

血遺傳代謝病篩查復診的時候，醫(yī)生會建議部分寶寶進行尿有機酸氣相色譜檢測，那么這項檢測是做什么的呢？真的有必要做嗎？各位家長朋友們，我們一起來了解一下，這項神奇的檢測技術吧！1.什么是氣相色譜-質譜聯用技術尿有機酸檢測呢？是用氣相色譜和質譜儀聯合起來對寶寶尿液中的100多種有機酸進行檢測，根據尿液中有機酸是否明顯增高來判斷是否為遺傳代謝病，具有無創(chuàng)、準確、快速、性價比高等優(yōu)點。?早在20世紀70年代國外就已經將這項技術用于有機酸尿癥的篩查診斷，已成為遺傳代謝性疾病輔助診斷和高危篩查的重要手段之一。我院是國內少數能獨立開展尿有機酸氣相色譜檢測的醫(yī)院，并且通過了衛(wèi)生部室間質評。2.血遺傳代謝病篩選提示異常，為什么還要做尿有機酸檢測呢？血串聯質譜容易受到母體、飲食、藥物等其他因素的干擾，但經過人體代謝后，在尿液中檢測到寶寶排出了大量有害代謝產物，可以直接早期診斷及治療。部分疾病血串聯質譜改變不明顯，或者正常，但尿液中可以直接檢測出有害的代謝產物，如尿素循環(huán)障礙性疾病。3.聽說通過尿液檢測，可以分辨有特殊體味的寶寶，從而診斷疾病，是真的嗎？是的，部分遺傳代謝疾病的寶寶會有特殊體味，比如，楓糖味（楓糖尿?。?、鼠尿味（苯丙酮尿癥）、汗腳味（異戊酸血癥）、貓尿味（3-甲基巴豆酰甘氨酸尿癥）、酸性氣味（甲基丙二酸尿癥）等，通過尿有機酸檢測到特殊的有害物質大量排出，可以明確提示相關疾病。尿有機酸檢測不但能分辨特殊的體味，還能分辨特殊顏色的尿液，比如，我院已診斷3例發(fā)現寶寶尿不濕變色成黑褐色來就診，經過檢測確診為尿黑酸尿癥的寶寶。4.已經做了血串聯質譜篩查，可以直接做基因檢測確診，為什么還要做尿氣相色譜呢？基因檢測是目前較為強大的診斷工具，但價格昂貴，且并非萬能，仍有其局限性，如基因檢測時間較長，需要1月左右，而血尿遺傳代謝病篩查可在1-3天內對危重癥遺傳代謝病患者給出明確提示，從而快速進行針對性治療，逆轉危重癥代謝危象，減少智力受損等并發(fā)癥；其次，尿液檢測發(fā)現大量特異性的有害物質，可以針對性篩查特定基因或提高基因檢測評級，協(xié)助部分基因檢測結果不明確的患者診斷。5.為什么做了血尿篩查還需要做基因檢測？??通過基因檢測，可以明確寶寶的診斷及家庭成員基因突變的攜帶情況，為家庭成員再次生育提供遺傳學依據；部分患者可以根據報道的基因位點可以了解寶寶疾病的嚴重程度、治療效果及預后情況。6.尿有機酸檢測小提示1）血遺傳代謝病篩查異常的寶寶，請盡快到我院遺傳代謝?？凭驮\，在醫(yī)生的幫助下確定是否需要進行尿有機酸檢測；2）含有甘油的潤膚乳會影響尿液檢測的結果，為寶寶接尿液時，需要擦拭干凈屁屁和外陰；3）接尿困難的小寶寶，可以在家接好5-10ml尿液，放冰箱冷凍室冷凍后，盡快帶來醫(yī)院檢測。遺傳代謝病雖然為疑難病、罕見病，但我院已經建立了這類疾病成熟完善的檢測方法，早期診斷和治療遺傳代謝病，可以最大程度地避免出現嚴重的后遺癥！江西省發(fā)育與遺傳重點實驗室黃慧