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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 Enoyl-CoA水合酶短鏈1(ECHS1)是參與纈氨酸分解代謝和脂肪酸β氧化的關(guān)鍵線粒體酶。ECHS1基因的突變導(dǎo)致酶的缺乏，導(dǎo)致纈氨酸分解代謝途徑中某些中間產(chǎn)物的積累。這會(huì)破壞丙酮酸脫氫酶復(fù)合體和線粒體呼吸鏈，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。臨床表現(xiàn)以精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、乳酸酸中毒和類似Leigh綜合征的基底節(jié)病變?yōu)樘卣?。短鏈enoyl-CoA水合酶1(ECHS1)缺乏癥具有廣泛的表型譜，從新生兒死亡到存活到成年。表現(xiàn)為顯著的全面發(fā)育延遲/倒退，運(yùn)動(dòng)障礙，眼睛異常，聽力損失，癲癇，和心肌病。早期診斷、適當(dāng)?shù)娘嬍澈蚔aline限制以及避免觸發(fā)是至關(guān)重要的?；颊呔哂胁煌陌l(fā)病年齡和廣泛的臨床特征。在基因診斷后，限制纈氨酸和限制總脂肪的飲食是一種治療選擇。使用限制支鏈氨基酸，特別是限制纈氨酸，還限制了動(dòng)物蛋白的攝入，并提供了低脂飲食，尤其是乳脂含量較低的飲食。這種限制蛋白質(zhì)和脂肪的飲食開始時(shí)具有足夠的耐受性和依從性。三年后，患者注意到肌張力障礙有了改善，特別是在行走方面。走路或站立只需要最小的支撐。早期診斷和限制纈氨酸和脂肪飲食，特別是乳制品脂肪限制飲食，限制了ECHS1缺乏癥患者的疾病進(jìn)展。2024年05月28日
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秦偉主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 腎臟內(nèi)科 9歲男孩莫名其妙出現(xiàn)肢體疼痛，主要是手腳疼痛，發(fā)熱或劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)更為明顯。別人在曬太陽或者運(yùn)動(dòng)之后，都一身大汗，他卻不出汗，四肢都有灼燒感，還會(huì)發(fā)燒。了解到他媽媽和大姨小時(shí)候也有類似癥狀，成年后逐漸好了，這讓醫(yī)生懷疑到家族遺傳病。結(jié)合癥狀，醫(yī)生考慮到會(huì)不會(huì)是法布雷病，對他進(jìn)行了α半乳糖苷酶（α-GalA）活性和基因的檢查，結(jié)果果然顯示酶活性顯著降低，GLA基因變異，證實(shí)了法布雷病的診斷。?法布雷病是一種罕見的溶酶體貯積癥，因?yàn)榛蛲蛔儯瑢?dǎo)致身體里缺乏一種清除細(xì)胞內(nèi)垃圾的酶——α半乳糖苷酶，造成細(xì)胞內(nèi)堆積越來越多的垃圾，正常細(xì)胞就會(huì)被破壞，從而引起臟器的損害，當(dāng)累及周圍神經(jīng)，就會(huì)出現(xiàn)手腳痛、出汗障礙等。該病是一種X染色體連鎖遺傳病，由于女性有兩條X染色體，而男性只有一條X染色體，所以女性患者通常為雜合子，帶病基因被“稀釋”，發(fā)病時(shí)間相對較晚且臨床表現(xiàn)較輕，預(yù)期壽命減少約6-10年；而男性患者均為半合子，發(fā)病較早且大多出現(xiàn)經(jīng)典的臨床表現(xiàn)，造成預(yù)期壽命減少約15-20年。通常，男性患者會(huì)將帶病的X染色體遺傳給女兒，兒子患病的概率為零。女性患者將異常X染色體遺傳給女兒和兒子的概率均為50%。法布雷病分為經(jīng)典型和遲發(fā)型。經(jīng)典型法布雷?。喊l(fā)病早，多見于男性，在青少年時(shí)期出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為肢體末端燒灼樣疼痛、少汗/無汗、腹痛/腹瀉等，不能及時(shí)診斷治療，就會(huì)逐漸出現(xiàn)心、腎等重要臟器受累，心臟表現(xiàn)為心肌肥厚，心臟變大，但實(shí)際上是“虛胖”，心臟功能是下降的，出現(xiàn)疲乏、心慌、胸悶氣短，逐漸心臟衰竭，表現(xiàn)為夜間呼吸困難，必須坐起后才能緩解。腎臟損害表現(xiàn)為多尿、夜尿增加，隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)血尿、蛋白尿、水腫及腎功能受損，最后發(fā)展為尿毒癥。做腎臟活檢時(shí)，如果做電子顯微鏡檢查，可發(fā)現(xiàn)典型的病理特征——斑馬小體。這就是細(xì)胞內(nèi)堆積了太多的垃圾造成的表現(xiàn)。遲發(fā)型法布雷病：多見于女性，以成年后發(fā)病為主，主要表現(xiàn)為心、腎受累。法布雷病如何確診？篩查法布雷病并不難，干血紙片法（DBS）就是一種簡便、快捷的方法。醫(yī)生采血滴在干制片上，寄到檢測中心就可以檢測α-GalA酶的活性。男性患者α-GalA活性正?？苫九懦ú祭撞?，酶活性下降的患者則需要接受基因檢測。女性患者α-GalA酶活性可能是正常的，需要結(jié)合基因檢測等綜合評估來確診。法布雷病的治療核心在于補(bǔ)充缺失或不足的酶（α-GalA）。酶替代治療，即定期補(bǔ)充人工合成的α-GalA酶，替代體內(nèi)缺陷的酶，已經(jīng)成功用于臨床?；蛑委煼椒ㄒ惨呀?jīng)成功開展了臨床研究，這一方法是把患者所缺陷的基因搭載在腺病毒上，腺病毒帶著這段基因感染患者，把它整合進(jìn)患者自己的基因中去，從而彌補(bǔ)基因缺陷。女性法布雷病患者或攜帶者在生育時(shí)，可以到有條件做第三代試管嬰兒的生殖中心，進(jìn)行胚胎植入前單基因病遺傳學(xué)篩查（PGT-M）干預(yù)，從而阻斷致病基因的遺傳。法布雷病如果未能及時(shí)有效治療，往往導(dǎo)致過早死亡，預(yù)期壽命可減少數(shù)十年。因此，早診早治是關(guān)鍵。當(dāng)一個(gè)患者被診斷出法布雷病時(shí)，鑒于法布雷病是一種X連鎖遺傳病，其男性和女性親屬都有患有法布雷病的可能，他們可能正被各種疾病困擾，卻不知道自己到底患了什么病。另外，還存在很多“遲發(fā)型”法布雷患者，雖然目前的生活和常人無異，但是大多在40歲后，出現(xiàn)心臟、腎臟、腦/神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。如果沒有早診早治，也會(huì)造成不可挽回的后果。國外家系篩查的數(shù)據(jù)顯示，圍繞一名最先被確診的患者，平均有5名家庭成員被診斷出患有法布雷病。所以，確診一名法布雷病患者，對所有家族成員都應(yīng)進(jìn)行篩查。確診后，有些可以先監(jiān)測暫不治療，有些需要及時(shí)開展酶替代療法，以避免更嚴(yán)重的臟器損害的后果。2024年04月03日172
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韓連書主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌遺傳科 30例中國患兒MMUT基因c.1663G＞A(p.A555T)突變與甲基丙二酸血癥輕度臨床癥狀和生化表型相關(guān)梁黎黎、帥瑞雪、于玥、邱文娟、沈凌花、毋盛楠、衛(wèi)海燕、陳永興、楊池菊、徐鵬、陳習(xí)貴、鄒卉、封紀(jì)珍、牛婷婷、胡海利、葉軍、張惠文、陸德云、龔珠文、占霞、季文軍、余永國、顧學(xué)范、韓連書第一作者：梁黎黎、帥瑞雪上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院上海兒科研究所小兒內(nèi)分泌/遺傳學(xué)教研室，中國上海【摘要】背景：甲基丙二酸血癥是一種遺傳性有機(jī)酸血癥。該病涉及多個(gè)生理系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣。主要致病基因MMUT攜帶多個(gè)突變位點(diǎn)，其中一種罕見突變位點(diǎn)c.1663G＞A(p.A555T)在亞洲人群中比其他人群更常見。目前，關(guān)于該突變位點(diǎn)的研究較少。因此，本研究旨在分析具有該基因型患者的臨床和生化特征。方法：本研究在國內(nèi)多家醫(yī)院的328例mut型甲基丙二酸血癥患者中，收集了30例MMUT基因突變c.1663G＞A（p.A555T）復(fù)合雜合患者的臨床資料，詳細(xì)分析他們的臨床特征和生化指標(biāo)，并與無該變異的甲基丙二酸血癥患者進(jìn)行比較。結(jié)果：大部分患者通過新生兒篩查確診（26/30），及時(shí)接受治療，預(yù)后良好（24/30）。7名患者發(fā)病。4名患者出現(xiàn)發(fā)育遲緩或智力障礙。所有患者均對維生素B12治療有效。攜帶c.1663G＞A（p.A555T）變異患者治療前后血丙酰肉堿、血丙酰肉堿/乙酰肉堿比值、尿甲基丙二酸、尿甲基枸櫞酸水平均遠(yuǎn)低于非c.1663G＞A（p.1663G＞A）患者。結(jié)論：與MMUT基因其他突變患者相比，c.1663G＞A（p.A555T）突變患者發(fā)病較晚，臨床表型較輕，生化異常程度較輕，維生素B12反應(yīng)較好，發(fā)病率較低，代謝控制較容易，從而獲得更好的預(yù)后。新生兒篩查項(xiàng)目對于這些患者的早期診斷、治療和預(yù)后具有重要作用。關(guān)鍵詞：基因型，甲基丙二酸血癥，MMUT，基因突變，新生兒篩查，串聯(lián)質(zhì)譜法1.引言甲基丙二酸血癥（MMA）是一類罕見的遺傳性有機(jī)酸血癥。是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)或其輔助因子腺苷鈷胺素上缺陷導(dǎo)致，主要遺傳方式為常染色體隱性遺傳。甲基丙二酸和異常代謝物的積累會(huì)引起各種臨床癥狀。新生兒篩查在各國的推廣有助于計(jì)算MMA的發(fā)病率。最近的文獻(xiàn)表明亞太地區(qū)、歐洲、北美、中東和北非(MENA)地區(qū)MMA（所有類型）的新生兒檢出率分別約為1/126,582、1/81,967、1/81,967和1/16,556。中國MMA的發(fā)病率因地區(qū)而異，據(jù)報(bào)道上海為1/38,667，浙江省為1/46,531，河南省為1/6,032，江蘇蘇州區(qū)為1/40,166，江蘇徐州區(qū)1/16,883，山東濟(jì)寧區(qū)1/5589。目前，中國越來越多地區(qū)正在開展串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)新生兒篩查項(xiàng)目。MS/MS在新生兒篩查和臨床疑似病例識(shí)別中的推廣應(yīng)用有利于正確、及時(shí)診斷MMA。根據(jù)生化表型，MMA可分為兩種常見類型：單純型MMA和MMA合并同型半胱氨酸血癥。全球單純型MMA發(fā)病率均低于1/100,000，但中東和北非地區(qū)除外，該地區(qū)的發(fā)病率接近6/100,000。在中國，單純型MMA約占所有類型MMA的30%。大部分單純型MMA患者在出生后幾天或幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀和生化異常，如喂養(yǎng)困難、嘔吐、體重增加緩慢和抽搐。危及生命的急性代謝失代償可能間歇性發(fā)生，通常與感染和壓力有關(guān)?？傮w預(yù)后一般較差，常伴有神經(jīng)和腎功能損害。大部分單純型MMA患者是由編碼MCM蛋白的MMUT基因突變引起的，少數(shù)患者是由于其他基因突變導(dǎo)致，如MMAA、MMAB等。MMUT基因攜帶多種突變類型。不同種族的突變譜有顯著差異。如c.349G＞T(p.E117X)、c.385+5G＞A(IVS2+5G＞A)、c.1106G＞A(p.R369H)、c.1481T＞A(p.L494X)、c.2179C＞T(p.R727X)是日本患者五種相對常見的突變。印度患者的突變種類較多c.1863A＞T(p.K621N)、c.1943G＞A(p.G648D)、c.1889G＞A(p.G630E)相對常見；c.322C＞T(p.R108C)在西班牙裔患者中常見，而c.2150G＞T(p.G717V)在黑人患者中常見。在中國，最常見的突變包括c.729_730insTT(p.D244Lfs39)、c.1106G＞A(p.R369H)、c.323G＞A(p.R108H)和c.1107dupT(p.T370Yfs22)。MMUT基因c.1663G＞A(p.A555T)突變相對罕見，僅報(bào)道少數(shù)病例。目前關(guān)于攜帶該突變患者的臨床和生化特點(diǎn)的信息有限。因此本研究納入過去15年中來自多家醫(yī)院的30名攜帶這種突變的單純型MMA患者，詳細(xì)地對其臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，包括分子診斷結(jié)果、代謝物水平、治療效果和預(yù)后，并將其與攜帶MMUT基因其他突變的患者進(jìn)行比較，以研c.1663G＞A(p.A555T)突變患者的臨床特征以及該基因型和表型之間的潛在關(guān)系。2.方法2.1患者納入2004年至2019年在國內(nèi)多家醫(yī)院診斷和治療的1799例MMA患者。其中328例攜帶MMUT基因突變。本研究在這些患者中發(fā)現(xiàn)30例（9.15%）攜帶c.1663G＞A(p.A555T)突變的患者，其中大多數(shù)是錯(cuò)義、無義、移碼變異或外顯子缺失c.1663G＞A（p.A555T）組合的復(fù)合雜合變異，將其定義為“c.1663G＞A組”。為匹配攜帶c.1663G＞A和另一等位基因的“另一個(gè)突變”患者，我們選擇了36名與c.1663G＞A組共享某些“另一個(gè)突變”的MMA患者，作為配對對照組（非c.1663G＞A組）。本研究比較了兩組患者的臨床和生化表型?；純旱母改富蚍ǘūO(jiān)護(hù)人簽署了知情同意書，本研究經(jīng)新華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：XHEC-D-2020-024）。2.2代謝物檢測通過MS/MS(API4000，AmericanBio-SystemsInc)對干血濾紙中?；鈮A檢測，包括丙酰肉堿(C3)和乙酰肉堿(C2)水平。通過氣相色譜-質(zhì)譜法(GC-MS)檢測尿有機(jī)酸水平，包括甲基丙二酸和甲基枸櫞酸（島津制作所，QP2010）。2.3MMUT基因突變檢測與評估MMUT基因檢測采用Sanger測序或高通量二代測序進(jìn)行。該突變以正常人MMUT序列為參考（GenBank，NC_000006.12）。利用ClinVar數(shù)據(jù)庫、HGMD數(shù)據(jù)庫和以往的文獻(xiàn)來判斷該突變是否已報(bào)道。通過MutationTaster、PolyPhen-2、Proven和SIFT軟件預(yù)測錯(cuò)義突變的致病性。使用ClustalOmega和HOPE網(wǎng)站（https://swissmodel.expasy.org）顯示蛋白質(zhì)中發(fā)生突變的位置。通過HOPE網(wǎng)站建立突變的人類MCM蛋白三維結(jié)構(gòu)，評估突變對蛋白結(jié)構(gòu)的潛在影響。2.4治療MMA的治療因患者對維生素B12的反應(yīng)不同而異。通常維生素B12有反應(yīng)的患者采用維生素B12、左旋肉堿和低異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸飲食治療，而維生素B12無反應(yīng)的患者則采用左旋肉堿和特殊飲食治療。本研究基于維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)和治療過程中維生素B12的治療效果評估維生素B12對患者的療效。維生素B12敏感是指維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)后，與治療前相比，C3/C2比值和甲基丙二酸含量降低50%以上。若維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)后血C3/C2比值和尿甲基丙二酸下降但低于50%，則定義為“部分反應(yīng)”。對未進(jìn)行負(fù)荷試驗(yàn)的患者，也參考該判斷標(biāo)準(zhǔn)來評價(jià)B12的療效。2.5統(tǒng)計(jì)分析：正態(tài)分布的測量數(shù)據(jù)采用Studentt檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評估，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。比率的比較通過卡方檢驗(yàn)進(jìn)行。使用GraphPadPrism5軟件（GraphPadSoftwareInc.，圣地亞哥，加利福尼亞州，美國）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。p值＜0.05被認(rèn)為是兩組之間存在顯著差異。3.結(jié)果3.1c.1663G＞A組臨床特征3.1.1基本特征表1總結(jié)了每位攜帶c.1663G＞A（p.A555T）突變患者的詳細(xì)信息。截至目前，該組患者的年齡中位數(shù)為2.8歲（7月-14歲）。其中26例因新生兒篩查陽性確診，2例因發(fā)病而確診（P18，P30），2例（P9，P13）因兄弟姐妹診斷MMA而確診（P8，P12）。僅7例發(fā)病，其中4例進(jìn)行了新生兒篩查（P15、P19、P24、P29），3例未進(jìn)行新生兒篩查（P9、P18、P30）。3.1.2臨床表現(xiàn)在7例臨床發(fā)病的患者中，3例出現(xiàn)急性代謝失衡(P19,P29,P30)，余4例出現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)育遲緩或智力障礙，但無急性癥狀（P9、P15、P18、P24）。3例急性起病患者的癥狀無特異性，如進(jìn)食困難、嘔吐、腹瀉、肌無力、嗜睡和抽搐。發(fā)病年齡中位數(shù)為16月（3天-22月）?；颊逷19經(jīng)新生兒篩查確診，自1月起開始左卡尼汀治療。22月齡時(shí)因上呼吸道感染引起代謝性酸中毒急性發(fā)作，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉、嗜睡、肌無力等癥狀。經(jīng)對癥治療，兩周后患者逐漸康復(fù)?；颊逷29在出生時(shí)接受了新生兒篩查，但該患者16月時(shí)因呼吸道感染誘發(fā)疾病發(fā)作，出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、肌無力、嗜睡、抽搐、昏迷等癥狀，才接受治療。輔助檢查提示其存在代謝性酸中毒?；颊逷30在1月齡時(shí)出現(xiàn)進(jìn)食困難、體重增加緩慢、肌肉無力和代謝性酸中毒。余4名表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)育遲緩或智力障礙的患者，P9因同胞（P8）在新生兒篩查中被確診為MMA后在23月齡確診，表現(xiàn)為輕度發(fā)育遲緩：P9在26月時(shí)才會(huì)說話?；颊逷15表現(xiàn)出發(fā)育遲緩：16月才會(huì)獨(dú)立行走。P18出生時(shí)未接受新生兒篩查，該患者24月才會(huì)走路，36月才會(huì)說話，在57月時(shí)因智力障礙被診斷為MMA。P24因新生兒篩查確診但由于治療依從性低，該患者出現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)育遲緩，無急性代謝性酸中毒。且該患兒17月仍無法正常行走。3.1.3治療及維生素B12反應(yīng)性30例患者確診后均接受治療。超過一半患者（16/30）在兩月齡前接受治療。大多數(shù)患者對B12治療依從性較好。截至2019年12月，除P1患者治療4月后父母拒絕進(jìn)一步治療以及2例失訪患者（P20、P30）外，余27例患者均接受羥鈷胺和/或左卡尼汀治療。共有9例患者僅接受維生素B12肌注，羥鈷胺單劑量1~10mg，頻率為每兩天一次至每兩周一次。共有13例患者僅接受口服左卡尼汀，劑量為50~100mg/(kg·d)?？偣灿?名患者接受了羥鈷胺和左旋肉堿的治療，劑量與上述相似。近一半的患者繼續(xù)接受專門的飲食治療。7例臨床發(fā)病患者的治療如下。P9在診斷后第一年接受左旋肉堿和羥鈷胺治療，然后僅接受羥鈷胺治療。P15通過新生兒篩查確診，并堅(jiān)持低蛋白飲食，添加維生素B12和左旋肉堿直至1歲。P18確診后堅(jiān)持定期左旋肉堿和羥鈷胺治療?；颊逷19和P24通過新生兒篩查確診，約1月開始接受左旋肉堿和羥鈷胺治療。左旋肉堿劑量為100mg/(kg·d)?；颊逷24在兩月時(shí)，意外停止羥鈷胺治療?；颊逷29發(fā)病時(shí)即使用羥鈷胺和左旋肉堿治療，癥狀迅速緩解，后未臨床發(fā)病?；颊逷30在2.5月齡放棄維生素B12和左旋肉堿治療。關(guān)于維生素B12反應(yīng)性，9名患者在本科室完成了維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)，其中8名患者使用羥鈷胺，1名患者使用甲基鈷胺素(P12)。根據(jù)負(fù)荷試驗(yàn)前后C3/C2比值和甲基丙二酸水平，5例屬于完全反應(yīng)型，C3/C2比值和甲基丙二酸下降50%以上；部分反應(yīng)型3例，C3/C2比值和甲基丙二酸下降但小于50%。1例患者（P16）C3/C2比值（下降）和甲基丙二酸（上升）變化趨勢不一致。余21名患者未進(jìn)行維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)。原因如下：（1）部分患者在其他醫(yī)院開始維生素B12治療后轉(zhuǎn)至本科室。(2)C3/C2比值或甲基丙二酸低至正常范圍或略高于正常范圍。除P13從未使用過維生素B12外，余20例患者均參照維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)的判斷標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)維生素B12的療效。將患者最近一次的C3/C2比值和甲基丙二酸與就診時(shí)的兩項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較。研究發(fā)現(xiàn)11例患者C3/C2比值和甲基丙二酸下降超過50%（11/21）；6例C3/C2比值和甲基丙二酸下降但低于50%（6/21）；3例（P6、P25、P28）以及P13的C3/C2比值（減少）和甲基丙二酸（增加）的變化趨勢不一致。由于健康狀況、治療情況、尿液濃度、檢測當(dāng)天飲食等多種混雜因素，尿液代謝物很容易出現(xiàn)波動(dòng)。本研究認(rèn)為血液指標(biāo)（C3/C2比值）的變化更有意義。因此，本研究認(rèn)為血液C3/C2比值降低和尿液甲基丙二酸增加的四名患者（P16、P6、P25、P28）也對維生素B12有反應(yīng)。因此，完成負(fù)荷試驗(yàn)的所有9名患者均對維生素B12有反應(yīng)，所有接受維生素B12治療的20名患者均反應(yīng)良好。因此，本研究發(fā)現(xiàn)維生素B12治療對攜帶c.1663G＞A（p.A555T）突變患者非常有效（100%，29/29）。3.1.4預(yù)后就現(xiàn)健康狀況而言，隨訪至2019年12月，有2例患者未能隨訪（P20、P30）。24名患者（24/30，80%）身體健康，未臨床發(fā)病，生活正常。4名患者表現(xiàn)出進(jìn)行性發(fā)育遲緩或智力障礙（P9、P15、P18和P24）。其中P15和P24在新生兒篩查中確診，P9和P18未進(jìn)行新生兒篩查。P9在22月齡時(shí)的Gesell發(fā)育評分分別為粗大運(yùn)動(dòng)86、精細(xì)運(yùn)動(dòng)66、適應(yīng)性93、語言44、個(gè)人社交62。P15在25月齡時(shí)的Gesell發(fā)育評分為粗大運(yùn)動(dòng)65、精細(xì)運(yùn)動(dòng)63、適應(yīng)性58、語言69、個(gè)人社交56。17月齡時(shí)P24的Gesell發(fā)育評分為粗大運(yùn)動(dòng)78、精細(xì)運(yùn)動(dòng)69、適應(yīng)性78、語言49和個(gè)人社交49。治療后，P18的智力發(fā)育略有改善，WISC分?jǐn)?shù)表明該患者在7.2歲時(shí)言語智商為44，表現(xiàn)智商＜40，總智商＜40。曾發(fā)病的患者P19和P29在治療后顯示智力正常?；颊逷30在2.5月齡時(shí)診斷MMA并使用維生素B12治療。但其父母在患兒3月齡時(shí)放棄治療，本研究未能確認(rèn)P30目前的健康狀況。3.2非c.1663G＞A組的臨床特征對照組患者的詳細(xì)信息如表2所示。對照組中男23例，女13例，年齡中位數(shù)為2.9歲（12月-12.5歲）。22名患者未進(jìn)行MS/MS新生兒篩查，因疾病發(fā)作而被診斷。此外，14名患者通過新生兒篩查確診，其中10名患者伴隨臨床發(fā)病。上述患者發(fā)病年齡中位數(shù)為3月。臨床癥狀表現(xiàn)多樣，如進(jìn)食困難、嘔吐、腹瀉、體重增加緩慢、肌肉無力、運(yùn)動(dòng)障礙、嗜睡、抽搐、昏迷、智力低下、黃疸、貧血、代謝性酸中毒和進(jìn)行性發(fā)育遲緩。36例患者確診后全部接受治療，開始治療的年齡中位數(shù)為兩月。除1例隨訪期間丟失（C17）和3例維生素B12治療前死亡（C1、C7和C8）外，余32例患者均接受維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12名患者對維生素B12有反應(yīng)，余20名患者對維生素B12無反應(yīng)，總體維生素B12反應(yīng)率為38%，顯著低于c.1663G＞A組。就目前接受治療的健康狀況而言，24名患者出現(xiàn)發(fā)育遲緩或智力障礙（67%），5名患者未臨床發(fā)病、生活健康，6名患者因發(fā)病死亡，死亡年齡在7天至18月。3.3兩組臨床特征比較c.1663G＞A組和非c.1663G＞A組的臨床特征比較見表3。兩組間的臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度有顯著差異。c.1663G＞A組發(fā)病比例為7/30（23%），非c.1663G＞A組發(fā)病比例為32/36（89%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。治療方面，c.1663G＞A組維生素B12反應(yīng)率為100%（29/29），非c.1663G＞A組維生素B12反應(yīng)率為38%（12/32）（P＜0.0001）。至于預(yù)后，大多數(shù)攜帶c.1663G＞A（p.A555T）的患者在治療中仍無癥狀（24/30）。而大多數(shù)攜帶其他突變的患者表現(xiàn)出發(fā)育遲緩或智力障礙（24/36），并有6名患者死亡。兩組的預(yù)后也存在顯著差異（P＜0.0001）?？傊?，與攜帶其他突變的患者相比，攜帶c.1663G＞A(p.A555T)的患者發(fā)病率較低、發(fā)病較晚、臨床表型較溫和、維生素B12反應(yīng)較好，因此預(yù)后較好。3.4生化特征c.1663G＞A組和非c.1663G＞A組治療前后血C3、血C3/C2比值、尿甲基丙二酸、尿甲基枸櫞酸見表1和2。c.1663G＞A和非c.1663G＞A組間的比較結(jié)果見表3。治療前，c.1663G＞A組中C3、C3/C2、甲基丙二酸、甲基枸櫞酸較正常范圍略有增加。而非c.1663G＞A的4項(xiàng)生化指標(biāo)大部分均較正常范圍顯著升高。c.1663G＞A組治療前4項(xiàng)生化標(biāo)志物均顯著低于非c.1663G＞A，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1、2、3）。治療后兩組中觀察到類似的變化。c.1663G＞A組治療后C3、C3/C2比值、甲基丙二酸、甲基枸櫞酸水平均顯著低于非c.1663G＞A組。在攜帶c.1663G＞A（p.A555T）突變的患者，治療后C3、C3/C2比值、甲基丙二酸、甲基枸櫞酸水平較治療前明顯下降。而在非c.1663G＞A組中，與治療前相比，治療后C3、甲基枸櫞酸降低，而C3/C2比值、甲基丙二酸升高（表1、2、3）。上述研究表明c.1663G＞A（p.A555T）組患者的治療效果好于非c.1663G＞A（p.A555T）組患者。3.5地理分布情況為了探討突變c.1663G＞A(p.A555T)的地理分布，本研究分析了328名攜帶MMUT基因突變的患者的起源，并計(jì)算不同區(qū)域c.1663G＞A(p.A555T)的突變頻率。如表4所示，突變頻率根據(jù)地區(qū)而顯著變化。在山東省人口中發(fā)現(xiàn)該突變頻率最高，其次是河北省和河南省。3.6致病性評價(jià)本研究通過MutationTaster、PolyPhen-2、Proven和SIFT軟件評估了突變c.1663G＞A(p.A555T)的潛在致病性。該突變的預(yù)測分別為“引起疾病”、“可能有害”、“有害”和“有害”。此外，我們根據(jù)2015年ACMG指南，通過WinterVar數(shù)據(jù)庫（http://wintervar.wglab.org）評估了其致病性。因此本研究將其定義為“可能致病”，評分為“PM1+PM2+PP3+PP5”。突變c.1663G＞A(p.A555T)導(dǎo)致MCM蛋白中第555位的丙氨酸變?yōu)樘K氨酸。而突變型蘇氨酸殘基比野生型丙氨酸殘基更大但疏水性小。使用“HOPE”網(wǎng)站（https://www3.cmbi.umcn.nl/hope）對野生型和突變型MCM蛋白可能的3D構(gòu)象進(jìn)行建模，發(fā)現(xiàn)野生型丙氨酸殘基第555位于氨基酸第548至557的α螺旋中，并位于蛋白質(zhì)的核心。突變型蘇氨酸殘基不以α-螺旋作為二級結(jié)構(gòu)，因其空間位阻效應(yīng)和疏水相互作用的喪失，從而影響蛋白質(zhì)的功能。4.結(jié)論該研究是由30名MMA患者組成的大型隊(duì)列，其MMUT基因中攜帶罕見致病性c.1663G＞A(p.A555T)變異患者具有較輕的生化和臨床表型，并且對B12治療有反應(yīng)。攜帶該突變的MMA患者臨床癥狀較輕、發(fā)病率較低、發(fā)病較晚、生化異常較輕、維生素B12反應(yīng)較好、代謝控制較容易、預(yù)后較好。大部分?jǐn)y帶c.1663G＞A（p.A555T）突變的患者通過新生兒篩查確診，及時(shí)治療后未臨床發(fā)病?；驕y序和MS/MS新生兒篩查有助于該疾病的早期診斷和治療，應(yīng)進(jìn)一步推廣。2024年03月13日201
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王曼營養(yǎng)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 生酮飲食治療中心-營養(yǎng)腸道微生態(tài)?？坡?lián)盟基地 SLC22A5，CPT1A，CPT2，SLC25A20，ETFA，ETFB，ETFDH，ACADVL，ACADL，ACADM，ACADS，HADHA，HADH,KCNJ8，F(xiàn)EV，GPD1L，KCNQ1，TH，SCN5A，SNTA1，PHOX2B，TSPYL1，SLC6A4先天性脂肪酸氧化缺陷是一組主要累及嬰兒和兒童的遺傳性代謝病,常表現(xiàn)為慢性肌無力、肌痛或心肌病,也可表現(xiàn)為空腹昏迷和低血糖,而在發(fā)作間期常無癥狀,故診斷困難。肉堿循環(huán)缺陷主要影響長鏈脂肪酸氧化，長鏈脂肪酸與肉堿結(jié)合形成酰基肉堿復(fù)合物方能進(jìn)入線粒體?！虡O長鏈酰基輔酶A脫氫酶（VLCAD）缺乏癥：主要分為三型：重早型，表現(xiàn)為童年早期發(fā)病、心肌病和高死亡率；中間型，表現(xiàn)為兒童發(fā)病、低酮性低血糖、低死亡率和心肌病罕見；成年型，表現(xiàn)為僅骨骼肌受累、橫紋肌溶解和肌紅蛋白尿，通常由運(yùn)動(dòng)或禁食引起。主要致病基因?yàn)锳CADVL，編碼極長鏈酰基輔酶A脫氫酶，分解極長鏈脂肪酸，提供能量?！涕L鏈酰基輔酶A脫氫酶（LCAD）缺乏癥：臨床表現(xiàn)為兒童早期的發(fā)作性低酮性低血糖，禁食引起的心跳呼吸停止，肝臟腫大，心臟擴(kuò)大和肌張力減低。血漿肉堿水平低。主要致病基因?yàn)锳CADL，編碼長鏈?；o酶A脫氫酶，分解長鏈脂肪酸，提供能量?！讨墟滜；o酶A脫氫酶（MCAD）缺乏癥：癥狀和體征通常出現(xiàn)在嬰兒期或兒童早期,表現(xiàn)為嘔吐、嗜睡、低血糖。極少數(shù)情況下,該病的癥狀首先出現(xiàn)于成年期。受累者有嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如癲癇、呼吸困難、肝病、腦損傷、昏迷和猝死。主要致病基因?yàn)锳CADM，編碼中鏈酰基輔酶A脫氫酶，分解中鏈脂肪酸，提供能量?！潭替滜；o酶A脫氫酶（SCAD）缺乏癥：癥狀和體征可出現(xiàn)在嬰兒或兒童早期,表現(xiàn)為嘔吐、低血糖、嗜睡、喂養(yǎng)困難、生長遲緩。其他功能障礙可包括肌肉張力減退、癲癇、發(fā)育遲緩和頭小畸型。該病可由禁食或病毒感染等疾病引起。成年期發(fā)病的患者側(cè)重表現(xiàn)為肌無力和消瘦。主要致病基因?yàn)锳CADS，編碼短鏈?；o酶A脫氫酶，分解短鏈脂肪酸，提供能量?！涕L鏈L-3羥?；o酶A脫氫酶（LCHAD）缺乏癥：癥狀和體征通常出現(xiàn)在嬰兒期或兒童早期，表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嗜睡、低血糖、肌肉張力減退、肝病、視網(wǎng)膜光敏組織異常。童年期較晚發(fā)病可能表現(xiàn)為肌肉疼痛、肌肉組織分解、周圍神經(jīng)病變。受累者也存在嚴(yán)重的心臟問題、呼吸困難、昏迷、猝死的風(fēng)險(xiǎn)。該病可由禁食或病毒感染等疾病引起。主要致病基因?yàn)镠ADHA，參與編碼線粒體三功能蛋白MTP,分解長鏈脂肪酸，提供能量。√3-羥?；o酶A脫氫酶缺乏癥：首發(fā)癥狀通常出現(xiàn)于嬰兒或兒童早期,表現(xiàn)為食欲不振、嘔吐、腹瀉和嗜睡。臨床表現(xiàn)也可有肌張力減退、肝臟問題、低血糖和高胰島素血癥。受累者存在癲癇、危及生命的心臟問題及呼吸困難、昏迷、猝死的風(fēng)險(xiǎn)。該病可由禁食或病毒感染等疾病引起。主要致病基因?yàn)镠ADH，編碼3-羥?；o酶A脫氫酶，分解中鏈脂肪酸和短鏈脂肪酸，提供能量?！淘l(fā)性肉堿缺乏癥：癥狀和體征通常出現(xiàn)在嬰兒或兒童早期,包括嚴(yán)重腦病、心肌病、嘔吐、肌肉無力、低血糖。該病的嚴(yán)重程度存在個(gè)人差異，有些患者表現(xiàn)為無癥狀。所有患者均存在心力衰竭、肝病、昏迷和猝死的風(fēng)險(xiǎn)。該病可由禁食或病毒感染等疾病引起。主要致病基因?yàn)镾LC22A5，參與編碼OCTN2，轉(zhuǎn)運(yùn)肉堿至細(xì)胞內(nèi)，協(xié)助長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體發(fā)生氧化作用提供能量?！倘鈮A棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPTI）缺乏癥：癥狀和體征通常出現(xiàn)在兒童早期，表現(xiàn)為低酮性低血糖?；颊咭部捎懈文[大、肝功能障礙、肉堿血癥，存在神經(jīng)系統(tǒng)損害、肝功能衰竭、癲癇、昏迷和猝死的風(fēng)險(xiǎn)。該病可由禁食或病毒感染等疾病引起。主要致病基因?yàn)镃PT1A，參與編碼肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A，存在于肝臟，參與脂肪酸氧化作用?！倘鈮A棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶2（CPTII）缺乏癥：患者也有低酮性低血糖，癲癇、肝腫大、心肌病和心律失常反復(fù)發(fā)作，肌痛、肌無力反復(fù)發(fā)作和橫紋肌溶解。該型可由禁食或病毒感染等疾病引起。主要致病基因?yàn)镃PT2，參與編碼肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶2，為脂肪酸氧化作用所必需?！倘鈮A/?；鈮A移位酶（CACT）缺乏癥：癥狀和體征通常在出生后不久即出現(xiàn)，可表現(xiàn)為呼吸困難、癲癇、心律不齊?；颊咄ǔＳ械屯缘脱?、高氨血癥、肝腫大、心肌病。兒童早期發(fā)病的患者存在肝功能衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、昏迷和猝死的風(fēng)險(xiǎn)。主要致病基因?yàn)镾LC25A20，參與編碼肉堿/?；鈮A移位酶，為脂肪酸氧化作用所必需?！涛於嵫YII型：多為早產(chǎn)兒，出生后24～48小時(shí)出現(xiàn)肌張力低下、肝大、嚴(yán)重低血糖癥和代謝性酸中毒?；純撼Ｓ蓄愃朴诋愇焖嵫Y病人的特殊汗腳氣味。部分患兒可觸及腫大的腎臟，或有面部異常。病人可有弓型足、前腹部肌肉發(fā)育缺陷、外生殖器異常。?2023年12月11日140
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)缺乏癥是一組罕見的代謝障礙性疾病,是肉堿和線粒體脂肪酸代謝障礙疾病之一，是常染色體隱性遺傳性代謝病。肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶與乙酰輔酶A一起在線粒體膜內(nèi)、外起轉(zhuǎn)運(yùn)乙?；饔谩Ｓ捎诰€粒體膜外側(cè)的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺乏，肉毒堿作為載體將長鏈脂肪酸向線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制出現(xiàn)障礙，中、長鏈酰基CoA不能順利進(jìn)人線粒體內(nèi)進(jìn)行β氧化，導(dǎo)致乙酰CoA生成減少，同時(shí)影響肝的生酮作用，長鏈?；鵆oA等大量堆積，導(dǎo)致人體骨骼肌無法利用長鏈脂肪酸，可能引起血液中脂肪累積和肌痙攣，還可出現(xiàn)肌壞死、肌蛋白尿癥、貯脂性肌病、低糖血癥、脂肪肝和伴肌疼痛、疲倦及意識(shí)模糊的高氨血癥等并發(fā)癥。當(dāng)葡萄糖攝人不足或其他疾病導(dǎo)致能量需求增高時(shí)，可出現(xiàn)肝損害及大腦功能障礙。一旦確診，要盡早治療，是預(yù)防及處理并發(fā)癥的關(guān)鍵；補(bǔ)充肉毒堿，可改善預(yù)后。本病預(yù)后不佳；特別是并發(fā)癥較多，且易死于嚴(yán)重并發(fā)癥。二、臨床表通常在禁食或疾病后發(fā)生，多于嬰兒期或幼兒期發(fā)病。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺乏癥患者臨床表現(xiàn)多樣，分為遲發(fā)型、嬰兒型、致死性新生兒型及急性腦病型。大多在出生后數(shù)小時(shí)至30個(gè)月發(fā)病。誘發(fā)因素常為饑餓、感染、腹瀉等，起病急驟，類似Reve綜合征發(fā)作，常復(fù)發(fā)，死亡率較高。腦部遠(yuǎn)期預(yù)后取決于低血糖的嚴(yán)重程度。新生兒型病情嚴(yán)重，患兒于出生數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)發(fā)病，低體溫、呼吸窘迫、驚厥、喂養(yǎng)困難、昏迷、肝大、肝功能衰竭、心臟擴(kuò)大，死亡率很高。遲發(fā)型患者常在兒童期發(fā)病，男性多見。過度運(yùn)動(dòng)、禁食和感染是常見的誘發(fā)因素，寒冷、睡眠不足、藥物及全身麻醉可誘導(dǎo)發(fā)病。主要表現(xiàn)為肌痛、肌紅蛋白尿、肌無力、肌強(qiáng)直及橫紋肌溶解，嚴(yán)重者可引起腎衰竭、心肌病，甚至死亡。三、致病基因現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1有3種同工酶：肝型(CPTIA)、肌型(CPT1B)和腦型(CPT1C)，均有組織特異性。1.肝型CPTIA除在肝中含量豐富外，還在腎、成纖維細(xì)胞及胰島中表達(dá)，在心臟中也有表達(dá)。編碼肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1的基因是CPTIA，定位于染色體11q13.3。CPTIA突變導(dǎo)致了肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1活性缺乏。2.肌型CPT1B主要表達(dá)于骨骼肌、心臟及棕色脂肪等組織。CPTIC僅在大腦中表達(dá)。CPT1A和CPT1B位干線粒體外膜上，催化長鏈?；鵆oA與肉堿合成?；鈮A。3.腦型CPT1C位于神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，不參與脂肪酸氧化代謝，可能與攝食行為和整體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)有關(guān)。四、實(shí)驗(yàn)室檢查1.血氨基酸及肉堿譜分析游離肉堿(CO)水平顯著增高(＞100μmol/L)，多種中、長鏈?；鈮A水平升高，尤其是棕櫚酰肉堿(C16)、十八碳酰肉堿(C18)和十八碳烯酰肉堿(C18:1)、CO/(C16+C18)升高。2.常規(guī)檢驗(yàn)急性期可見低酮性低血糖、代謝性酸中毒、血清肌酶增高、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶升高、高血脂、肝性腦病。某些患兒伴腎小管性酸中毒。3.基因檢查CPTIA基因檢出純合或復(fù)合雜合變異，有確診價(jià)值。五、診斷標(biāo)準(zhǔn)1.無特異性癥狀臨床表現(xiàn)患者臨床缺乏特異性癥狀與體征，臨床診斷困難，死亡率高，對疑似患者應(yīng)及早檢查。2.血游離肉堿(CO)顯著增高CO/(C16+C18)升高是必要條件。3.CPTIA基因檢測陽性者，有助于確診。六、治療與預(yù)后1.基本原則避免饑餓，低脂高碳水化合物飲食，以減少低血糖的發(fā)生、減少脂肪動(dòng)員的供能途徑并增加糖原儲(chǔ)備。2.左卡尼汀原發(fā)性肉堿缺乏癥患者僅需補(bǔ)充左卡尼汀，療效良好。3.禁用或慎用藥物大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、丙戊酸鈉、水楊酸類藥物具有潛在的肝毒性，可能誘發(fā)Reye綜合征，避免使用。4.女性患者或攜帶者女性患者或攜帶者孕期時(shí)容易發(fā)生急性脂肪肝、HELLP綜合征；避免饑餓，堅(jiān)持低脂高碳水化合物飲食，避免低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)胎兒。5.新生兒篩查可以檢出肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺乏癥患者，在無癥狀時(shí)期或疾病早期開始治療，避免器官損害，顯著改善預(yù)后。七、遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷為常染色體隱性遺傳病，按照常染色體隱性模式咨詢。1.患者父母致病基因攜帶者，每次生育時(shí)胎兒有25%的概率為患者，50%的概率為無癥狀攜帶者，25%的概率不攜帶父母來源的致病變異。2.生育過原發(fā)性肉堿缺乏癥患者的夫婦再次妊娠前要做遺傳風(fēng)險(xiǎn)評估和咨詢。3.患者的健康同胞應(yīng)進(jìn)行基因分析及血游離肉堿和?；鈮A譜分析，如為攜帶者，則需對配偶進(jìn)行基因檢測。4.基因診斷明確的家系在母親再次妊娠11~13周采取絨毛或在16~22周抽取羊水，通過基因檢查進(jìn)行胎兒產(chǎn)前診斷。也可以選擇植入前遺傳學(xué)檢測，規(guī)避患兒出生。5.攜帶者攜帶者常有輕度肉堿缺乏，需要在生育前、妊娠期、哺乳期補(bǔ)充左卡尼汀。6.孕婦患者原發(fā)性肉堿缺乏癥患者懷孕后，僅需補(bǔ)充左卡尼汀，療效良好。有人主張不建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷及不建議醫(yī)學(xué)引產(chǎn)。2023年03月10日1442
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）缺乏癥是由于CPT缺乏導(dǎo)致中、長鏈?；o酶A（C10～C18）轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體進(jìn)行b氧化受阻引起的疾病，屬于常染色體隱性遺傳代謝病。分為CPTⅠ缺乏癥和CPTⅡ缺乏癥。CPTⅠ位于線粒體外膜上，催化長鏈脂酰輔酶A與肉堿合成脂酰肉堿，是線粒體脂肪酸氧化過程中的第一個(gè)限速反應(yīng)。CPTⅡ位于線粒體內(nèi)膜，是長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行b氧化的重要酶。CPTⅠ缺乏癥肝型（CPT1A）：主要在肝臟、腎臟、成纖維細(xì)胞、胰島中表達(dá)，在心臟中也略有表達(dá)；肌肉型（CPT1B）：在骨骼肌、心肌、棕色脂肪等組織表達(dá)；腦型（CPT1C）：僅在大腦中表達(dá)，位于神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，不參與脂肪酸氧化代謝。CPTⅡ缺乏癥兒童型：最常見，多于6～20歲發(fā)病，且男性發(fā)病率高（約占80%）；嬰兒型：6個(gè)月至2歲發(fā)病，1歲以內(nèi)發(fā)病的居多，男女發(fā)病率相等；致死性新生兒型：出生數(shù)小時(shí)至4天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，部分于出生后一個(gè)月內(nèi)死亡；急性腦病型：以持續(xù)高熱12~48小時(shí)內(nèi)驚厥為特征，通常導(dǎo)致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥患病率極低。美國、澳大利亞、西班牙、希臘、奧地利以及我國北京、上海、浙江、中國香港、中國臺(tái)灣省等國家和地區(qū)的新生兒篩查中尚未發(fā)現(xiàn)該病。CPTⅡ自發(fā)現(xiàn)第一例CPTⅡ缺乏癥患者以來，國外已報(bào)道300余例遲發(fā)型，而嬰兒型和致死性新生兒型較少見，不同國家和地區(qū)的患病率不同，目前我國還沒有流行病學(xué)報(bào)道。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥為常染色體隱性遺傳病，CPT1A和CPT1B分別由CPT1A基因和CPT1B基因編碼，兩者氨基酸序列同源性達(dá)62%。CPT1A基因定位于11q13.1-13.5，包含19個(gè)外顯子，編碼773個(gè)氨基酸，目前已檢測出34種突變，多為單個(gè)堿基置換。CPT1B基因定位于22q，編碼772個(gè)氨基酸，發(fā)病率低，還未有基因突變報(bào)道。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥為常染色體隱性遺傳，其基因定位于1p32，全長20kb，含有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，編碼658個(gè)氨基酸；目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有60多種與疾病相關(guān)的基因突變類型，其中大部分為錯(cuò)意突變，也包含2種內(nèi)含子與外顯子交界處的剪切點(diǎn)突變；S113L、P50H、Q413fs-F448L是3種常見的突變類型，其中最常見的S113L突變率約為60%。CPTⅠ的主要功能是催化中、長鏈?；鵆oA與肉堿合成?；鈮A和乙酰CoA，是進(jìn)入線粒體參與b氧化反應(yīng)的主要限速酶。當(dāng)CPTⅠ的活性降低或缺乏時(shí)，肉堿與中、長鏈?；鵆oA合成?；鈮A過程受阻，長鏈脂肪酸不能進(jìn)入線粒體進(jìn)行b氧化代謝，導(dǎo)致乙酰CoA生成減少，同時(shí)影響肝臟的生酮作用，且長鏈酰基CoA等大量堆積，尤其是當(dāng)葡萄糖攝入不足或其他疾病導(dǎo)致能量需求增高時(shí)，肝臟損害嚴(yán)重，并出現(xiàn)大腦功能障礙。CPTⅡ在全身所有組織細(xì)胞中均有表達(dá)，位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)，是一個(gè)同源四聚體，其主要作用是把轉(zhuǎn)入線粒體基質(zhì)的酰基肉堿重新轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰基CoA及游離肉堿，是長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體參與b氧化的重要步驟。當(dāng)其活性降低或缺乏時(shí)，?；鈮A不能分解為?；o酶A及肉堿，長鏈脂肪酸就不能進(jìn)行b氧化代謝，大量?；鈮A蓄積在線粒體基質(zhì)不能被氧化利用，能量缺乏和代謝產(chǎn)物的毒性作用最終導(dǎo)致一系列生化異常和臟器損傷。CPTⅠ缺乏癥臨床表現(xiàn)CPTⅠ缺乏癥患者首次出現(xiàn)癥狀大多集中在出生后數(shù)小時(shí)至30個(gè)月。饑餓和感染性疾病是常見誘因，發(fā)病急，?？蓮?fù)發(fā)，死亡率高。典型表現(xiàn)有低酮型低血糖或肝性腦病所致的嘔吐、意識(shí)改變、驚厥、昏迷、肝大伴轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血功能異常，以及血氨、血脂增高等?？砂橛兴嶂卸?、堿性尿、磷酸鹽排出增多，提示腎小管性酸中毒，腦部遠(yuǎn)期損害主要取決于低血糖的嚴(yán)重程度。CPTⅡ缺乏癥臨床表現(xiàn)兒童型：長時(shí)間體育鍛煉、禁食、感染、寒冷、睡眠不足是常見的誘發(fā)因素，發(fā)作期表現(xiàn)為肌痛、肌紅蛋白尿、肌無力、肌強(qiáng)直及橫紋肌溶解，嚴(yán)重可引起腎衰竭和死亡。嬰兒型：通常由感染、發(fā)熱或禁食誘發(fā)，典型表現(xiàn)為低酮型低血糖、嗜睡、昏迷、抽搐、肝大、肝功能衰竭等。致死性新生兒型：患兒在胎兒期即有發(fā)育異常，導(dǎo)致先天性畸形如多囊腎、神經(jīng)元移行異常及面部畸形等，出生數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為低體溫、呼吸窘迫、抽搐、昏迷、肝功能衰竭、心律失常、張力減退等，大部分患兒迅速死亡。急性腦病型：常由感染誘發(fā)，感染源包括流感病毒、腺病毒、人類皰疹病毒VI型、輪狀病毒、支原體等，尤以流感病毒多見。以持續(xù)高熱12~48小時(shí)內(nèi)驚厥為特征，通常導(dǎo)致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶升高、血脂增高。串聯(lián)質(zhì)譜檢測：血游離肉堿顯著增高，多種長鏈?；鈮A降低，C16、C18、C18:1降低，C0、C0/（C16+C18）增高。基因檢測：基因突變分析可以進(jìn)一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅡ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶及肝酶增高、尿肌紅蛋白升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜檢測：血游離肉堿顯著降低，多種長鏈?；鈮A升高，C14、C16、C18、C18:1、（C16+C18）/C2升高，C0降低?；驒z測：基因突變分析可以進(jìn)一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅠ治療原則：避免饑餓。長期低脂高碳水化合物飲食，以減少脂肪動(dòng)員的供能途徑并增加糖原儲(chǔ)備。急癥處理：急性低血糖發(fā)作時(shí)，迅速給予足量10%葡萄糖溶液靜脈輸注，血糖糾正后應(yīng)繼續(xù)給予葡萄糖溶液靜滴以利肝糖原合成。飲食控制：三大營養(yǎng)素的分配一般遵循：脂肪20%-25%，碳水化合物65%-75%，蛋白質(zhì)8%-10%，其中必須脂肪酸的補(bǔ)充1%4%。推薦多餐制，尤其出生3個(gè)月內(nèi)的嬰兒，最好每4小時(shí)喂食一次。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥總的治療原則是避免饑餓和長時(shí)間運(yùn)動(dòng)，高碳水化合物和低脂飲食，對癥處理及預(yù)防和治療并發(fā)癥。飲食控制：注意補(bǔ)充必需脂肪酸和限制長鏈脂肪酸攝入，多餐飲食，給予富含中鏈甘油酸的食物，夜間給予生玉米淀粉減少低血糖的發(fā)生。藥物治療：左旋肉堿：繼發(fā)肉堿缺乏時(shí)應(yīng)補(bǔ)充左旋肉堿50-100mg/kg.d，維持血中游離肉堿水平穩(wěn)定?苯扎貝特：苯扎貝特可使CPTⅡmRNA表達(dá)增加，殘余酶活性增加，用于治療較輕微的遲發(fā)型患者，改善癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后。急性期治療：急性能量代謝危象時(shí)應(yīng)持續(xù)高速靜脈輸注葡萄糖溶液，同時(shí)給予左旋肉堿100-200mg/kg.d靜脈滴注。對于遲發(fā)型患者，急性期最主要的治療目的是防止橫紋肌溶解所致的腎衰竭的發(fā)生發(fā)展，應(yīng)充分水化治療。一旦出現(xiàn)腎衰竭跡象，應(yīng)盡早進(jìn)行透析治療。預(yù)防普及該病的新生兒篩查，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，防止疾病的發(fā)生。對已檢出致病突變明確殘余酶活性的家系，可進(jìn)行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷?；颊咂綍r(shí)應(yīng)注意避免饑餓，堅(jiān)持低脂高碳水化合物飲食，限制運(yùn)動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)度，預(yù)防感染，防止急性發(fā)病。https://mp.weixin.qq.com/s/3TMWYtf4UDOz-wa8kHF_3Q推薦醫(yī)生：楊艷玲：北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科教授、博士生導(dǎo)師。研究方向：遺傳代謝與內(nèi)分泌疾病的診斷與治療。2022年11月15日2542
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,VLCADD)屬于較罕見的脂肪酸代謝障礙性疾病，屬于常染色體隱性遺傳病，多發(fā)于嬰幼兒，是嬰兒期潛在猝死性疾病之一。VLCADD的發(fā)病率在世界不同人種之間為1/10萬～1/2.5萬，據(jù)報(bào)道沙特阿拉伯為1/37000，美國為1/63481，日本為1/93000。我國暫無全國性流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，部分地區(qū)如湖南省約為1/188394，浙江省約為1/1236665，蘇州地區(qū)患病率約1/70424，泉州約為1/91136，患病率與地域性有差異。VLCADD病因VLCADD是線粒體內(nèi)脂肪酸β氧化中的第一步關(guān)鍵酶極長鏈?；o酶A脫氫酶(VLCAD)的基因ACADVL突變所導(dǎo)致的。ACADVL基因位于17p13.1，含20個(gè)外顯子，編碼655個(gè)氨基酸，已報(bào)道的突變?yōu)?70種。VLCAD在肝臟、心肌、骨骼肌、皮膚成纖維細(xì)胞的線粒體中均有表達(dá)，通過一系列酶催化的作用下完成長鏈脂肪酸的β氧化過程。如果VLCAD缺陷將導(dǎo)致體內(nèi)長鏈脂肪酸代謝障礙，不能氧化分解供能，積蓄在細(xì)胞內(nèi)，對肝臟、心肌、骨骼肌等產(chǎn)生毒性作用，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。VLCADD病癥VLCADD的臨床具有異質(zhì)性，表現(xiàn)為不同的發(fā)病年齡和嚴(yán)重程度，可從無癥狀到致病結(jié)局，可發(fā)生在新生嬰兒期、嬰兒期、兒童期、成年期。還可因長時(shí)間的激烈運(yùn)動(dòng)、禁食或發(fā)熱、疾病誘發(fā)。主要可分為心肌病型(VLCAD-C)、肝型(VLCAD-H)、肌病型(VLCAD-M)。心肌病型最常見的一種嚴(yán)重早發(fā)型，患兒致死率高。通常新生兒或嬰兒早期起病，主要表現(xiàn)為低酮癥性低血糖、腦病、心包積液、肌無力、新生兒猝死、心肌酶升高、肥厚性心肌病、心律失常等，心肌肥厚和心律失常可致死。肝型嬰兒晚期或幼兒期起病，主要以低酮癥性低血糖為主可伴有肝功能異常，癥狀較輕，不伴心肌損害和心肌肥厚，但未經(jīng)及時(shí)診斷和治療也會(huì)有生命危險(xiǎn)。肌病型遲發(fā)型癥狀輕，青少年或成人期起病，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)不耐受、橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿等，嚴(yán)重可發(fā)生腎功能衰竭，可伴有肌無力、肌肉痛性痙攣或肌痛。VLCADD相關(guān)檢查實(shí)驗(yàn)室患者常有低酮性低血糖，急性期可有代謝性酸中毒，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶升高，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高。肌病型患者可有肌紅蛋白尿，尿常規(guī)異?；虬橛心I功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜血酯酰肉堿譜分析VLCAD缺陷最主要的代謝產(chǎn)物以肉豆蔻烯?；鈮A（C14:1）升高最為明顯，因此將此項(xiàng)指標(biāo)作為診斷極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥最重要的代謝指標(biāo)。尿氣相質(zhì)譜有機(jī)酸分析可發(fā)現(xiàn)二羧酸尿癥，可有己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，但輕癥患者或伴有橫紋肌溶解患者可無二羧酸尿癥。病理檢查檢查可見肝臟脂肪變性、心肌和骨骼肌脂質(zhì)沉積。酶學(xué)分析皮膚纖維細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞、心肌和骨骼肌細(xì)胞或組織進(jìn)行VLCAD活性測定明確診斷。基因檢測檢測分析出2個(gè)等位基因致病突變是確診金標(biāo)準(zhǔn)。診斷與鑒別對于有臨床表現(xiàn)的患者可懷疑此病，實(shí)驗(yàn)室檢查可明確診斷，基因分析出2個(gè)等位基因致病突變?yōu)榇_診金標(biāo)準(zhǔn)。此外，對于只檢測出1個(gè)基因致病突變的患者可綜合成纖維細(xì)胞脂肪酸β-氧化分析、VLCAD酶活性分析、VLCAD蛋白表達(dá)的免疫反應(yīng)抗原分析等特殊檢查以確診。鑒別：心肌病型VLCADD需要與系統(tǒng)性原發(fā)性肉堿缺乏癥、肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶II（CPTII）缺乏、肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥、嚴(yán)重的多種?；?CoA脫氫酶缺乏癥、長鏈3-羥基?；o酶A脫氫酶/三功能蛋白缺乏癥相鑒別。相關(guān)治療VLCADD治療原則主以避免空腹、感染和疲勞，限制長鏈脂肪酸的攝入同時(shí)給予高碳水化合物、低脂補(bǔ)充中鏈甘油三酯（MCT）飲食，以及對癥處理和預(yù)防并發(fā)癥。避免空腹最為簡單有效的預(yù)防措施是頻繁喂養(yǎng)，可以為機(jī)體提供足夠的熱量和能量，根據(jù)年齡段選擇不同的方案。如果在夜間或緊張活動(dòng)時(shí)可給予生玉米淀粉以加強(qiáng)對空腹的耐受。飲食結(jié)構(gòu)飲食主要以碳水化合物為主，減少脂肪尤其是長鏈脂肪酸攝入，但務(wù)必保證必需的脂肪酸的攝入，同時(shí)補(bǔ)充足夠的蛋白質(zhì)。與長鏈脂肪酸不同，中鏈脂肪酸可以被中鏈?；o酶A脫氫酶氧化，繞過VLCAD，所以MCT可以完全代謝，為此可以為機(jī)體提供所需的能量。藥物治療①左卡尼汀肉堿的使用對于治療脂肪酸β氧化障礙疾病一直存有爭議。據(jù)資料了解，左卡尼汀（左旋肉堿）配合飲食治療可以明顯緩解VLCADD患者的心功能異常。短期的使用可以促進(jìn)酮體生成、減少空腹低血糖發(fā)生，但如果過多則對機(jī)體產(chǎn)生毒性作用。②苯扎貝特有研究表明，過氧化物酶體增殖激活受體激動(dòng)劑苯扎貝特（Bezafibrate）可通過刺激ACADVL基因表達(dá)，增強(qiáng)酶活性，從而提高遲發(fā)型患兒皮膚成纖維細(xì)胞脂肪酸氧化能力。雖然已被證實(shí)會(huì)增加VLCAD缺陷細(xì)胞中的氧化作用，但體內(nèi)有效性仍有爭議。治療藥物苯扎貝特（Bezafibrate）、左卡尼?。ㄗ笮鈮A）特殊類：中鏈甘油三酯補(bǔ)劑、Dojolvi（三庚酸甘油酯）、維生素B2部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院韓連書主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師擅長：小兒內(nèi)分泌和遺傳代謝病，包括苯丙酮尿癥、酪氨酸血癥、楓糖尿病、瓜氨酸血癥、同型半胱氨酸血癥、甲基丙二酸血癥、戊二酸血癥－I、II型及多種羧化酶缺乏癥等有機(jī)酸血癥，肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、短鏈、中鏈、極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥癥等脂肪酸代謝病等。出診科室：兒科醫(yī)學(xué)研究所出診時(shí)間：周二下午周三下午周五上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號為準(zhǔn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院邱文娟主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師擅長：小兒遺傳代謝病，糖原累積病、PKU、瓜氨酸血癥、高氨血癥、甲基丙二酸、脂肪酸代謝異常（肉堿缺乏癥、多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥、極長鏈脂肪酸脫氫酶缺乏癥）、溶酶體病等，遺傳代謝病的產(chǎn)前診斷。出診科室：兒科醫(yī)學(xué)研究所出診時(shí)間：周二周三下午周四上午周五下午具體時(shí)間以實(shí)際掛號為準(zhǔn)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，擅長：遺傳代謝性疾病的診斷與治療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周五全天、周三上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號為準(zhǔn)總結(jié)①對于VLCADD來說，新生兒篩查是該病早期診斷和治療最具意義的，早診斷早治療，改善患兒的預(yù)后生活。②VLCADD屬于常染色體隱性遺傳病，患者父母再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25%，所以對于所有患者以及其家人需要提供必要的遺傳咨詢和對高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2022年07月15日750
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 威廉姆斯綜合征(Williamssyndrome,WS)1961年和1962年新西蘭Williams和德國Beuren相繼報(bào)道該病，又稱Williams-Beuren綜合征(Williams-Beurensyndrome,WBS)。是一種由于7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb基因雜合微缺失所致的多系統(tǒng)異常綜合征。它累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)的描述包括前瓣膜動(dòng)脈狹窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系統(tǒng)受累多見，其患者心源性猝死的發(fā)生率明顯高于正常人群。威廉姆斯綜合征在挪威的發(fā)病率為1/7500，中國香港活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/2.35萬，中國大陸地區(qū)暫無相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。01癥狀威廉姆斯綜合征患者基本一致的癥狀有面部畸形100%，其次是牙齒異常90%和聽覺過敏90%。50例患兒中僅8例患有嚴(yán)重的心血管缺陷,發(fā)現(xiàn)22%的患兒患嚴(yán)重的高血壓，6%患兒患小兒性高鈣血癥。12%的患兒表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高。大多數(shù)的患兒表現(xiàn)出中度至重度的智力發(fā)育遲緩，其智商從20-85%不等。1.特殊面容眼瞼水腫、眶距增寬、鼻子上翹、星狀虹膜、人中長、闊嘴厚唇以及小下巴，被稱為小精靈面容。2.心血管疾病75％～80％的患者存在彈性蛋白動(dòng)脈病，可影響任何動(dòng)脈。動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。威廉姆斯綜合征患者高血壓患病率為40％～50％。高血壓可出現(xiàn)在任何年齡，部分可能和腎動(dòng)脈狹窄有關(guān)。3、智力障礙75％的威廉姆斯綜合征患者有智力障礙，通常較為輕微。認(rèn)知障礙具有特征性，表現(xiàn)為短期記憶和語言表達(dá)能力相對較好，但在視覺空間結(jié)構(gòu)性認(rèn)知方面卻極其薄弱。4、心理影響性格、行為、包括過度友好、過度移情、焦慮、恐懼。注意力缺陷。5、睡眠異常?包括睡眠潛伏期增加和睡眠效率降低，睡眠問題的發(fā)生率為65％，這可能和夜間褪黑素分泌異常有關(guān)。6、眼睛淚道阻塞、遠(yuǎn)視（67％）和斜視（50％）常見。成人也有白內(nèi)障的報(bào)道。7、耳鼻喉由于彈力蛋白缺乏引起的聲帶異常，導(dǎo)致大多數(shù)患者聲音嘶啞或聲音低沉。50％的患者有慢性中耳炎，90％對聲音的敏感性增加，63％的兒童和92％的成人有輕度至中度聽力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。8、牙齒可有牙小縫大、牙齒最外層的白色半透明組織發(fā)育不良和牙齒錯(cuò)位咬合。9、消化系統(tǒng)包括胃食管反流、裂孔疝、消化性潰瘍、膽石癥、憩室炎、缺血性腸病、慢性便秘和焦慮軀體化。高鈣血癥也可能導(dǎo)致易怒、嘔吐、便秘和肌肉痙攣；在嬰兒期更常見，成人中復(fù)發(fā)率高。10.泌尿系統(tǒng)由于患者膀胱容量減少，逼尿肌過度活動(dòng)，尿頻和遺尿癥（50％）在兒童患者中很多見。11.神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)年齡較大的兒童和成人有典型導(dǎo)致步態(tài)僵硬而笨拙。所有年齡段患者都有使用工具和書寫困難的表現(xiàn)。12.生長發(fā)育患者有特定生長曲線。70％的嬰兒體重增長不佳。在兒童時(shí)期線性生長不佳、青春期生長加速時(shí)間較短，最終身高低于第3百分位。13.特發(fā)性高鈣血癥15％～50％患者最常見的癥狀為易激惹、嘔吐和便秘。14.內(nèi)分泌青少年中26％為糖耐量受損,青春期提前(50％),甲狀腺功能減退(10％)。02病因威廉姆斯綜合征是由染色體7q11.23區(qū)域包括ELN基因在內(nèi)的相鄰基因雜合性微缺失所致。該區(qū)域兩側(cè)均為低拷貝重復(fù)序列（LCR），因此易發(fā)生非等位基因的同源重組，進(jìn)而導(dǎo)致7q11.23區(qū)域缺失。在95％的WS患者中，缺失范圍約為1.55Mb，另外5％的患者，缺失約為1.84Mb。染色體7q11.23區(qū)域包含28個(gè)基因，目前尚未發(fā)現(xiàn)該區(qū)域某一單基因是威廉姆斯綜合征的致病基因。在該區(qū)域中的彈性蛋白基因（ELN基因）所編碼的彈性蛋白是各器官結(jié)締組織中的彈性纖維的重要成分，也是血管壁結(jié)構(gòu)的主要成分。該基因缺失會(huì)導(dǎo)致結(jié)締組織異常、彈性蛋白動(dòng)脈病等。03檢查1.生化與內(nèi)分泌檢查?可見血清鈣或離子鈣濃度升高，尿鈣/肌酐比升高；甲狀腺功能降低等。2、影像學(xué)檢查X線檢查表現(xiàn)為顱骨變薄、上頜竇發(fā)育不良、骨化延遲，以及手和脊柱畸形。3、超聲心動(dòng)圖超聲心動(dòng)圖是明確WS合并的心血管畸形類型的首選輔助檢查手段，可用于評估血流動(dòng)力學(xué)。4、CT和MRI診斷WS合并心血管畸形敏感性、特異性高，還可明確PAS中葉段以下分支狹窄。但由于檢查費(fèi)用昂貴、檢查條件要求較高，兒童需深度鎮(zhèn)靜，且CT有輻射性，故可作為超聲心動(dòng)圖的必要補(bǔ)充檢查。5、心血管造影心血管造影可測量肺動(dòng)脈壓力，通過近遠(yuǎn)端壓力評價(jià)狹窄程度，但在先天性心臟病心血管造影術(shù)中WS的病死率高達(dá)23.1％，故應(yīng)用較少。6、眼科檢查可見遠(yuǎn)視和斜視等。7、.聽力檢查可以發(fā)現(xiàn)中度聽力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。8、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測可以發(fā)現(xiàn)慢波睡眠增加、呼吸相關(guān)的覺醒增加等。9、基因檢查基因檢查可見染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失。鑒別;威廉姆斯綜合征需與其他以發(fā)育遲緩、注意力缺陷多動(dòng)障礙、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心臟病為特征的綜合征，如Noonan綜合征，DiGeorge綜合征，Kabuki綜合征等進(jìn)行鑒別診斷。04治療威廉姆斯綜合征目前尚無特效治療方法，主要根據(jù)患者的具體情況選擇藥物、手術(shù)治療等方法進(jìn)行對癥處理。1.藥物治療增加液體攝入量，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少飲食攝入鈣，避免食用含有維生素D制劑，可根據(jù)醫(yī)囑口服類固醇藥物進(jìn)行治療。青春期提前可使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進(jìn)行治療。2.對癥治療應(yīng)根據(jù)不同的胃腸道問題，如G-E反流、高鈣血癥、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等進(jìn)行對癥治療。3手術(shù)治療主動(dòng)脈瓣上狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全或腎動(dòng)脈狹窄等需要手術(shù)治療。同時(shí)還需要控制高血壓，目前研究表明鈣通道阻滯劑對威廉姆斯綜合征高血壓效果較好。4.基因治療目前研究發(fā)現(xiàn)WS與多種基因微缺失有關(guān)。Borralleras等利用GTF2I基因治療改善WS小鼠認(rèn)知水平。05相關(guān)藥物相關(guān)藥物：甲狀腺素、類固醇藥物、鈣通道阻滯劑06部分診療機(jī)構(gòu)北京301醫(yī)院孟巖主任醫(yī)師，博士擅長：兒科常見病，遺傳性疾病如溶酶體病（粘多糖病、戈謝病、法布雷病、尼曼匹克病等）、生長發(fā)育遲緩、身材矮小、神經(jīng)肌肉遺傳?。ㄈ邕M(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、脊肌萎縮癥、苯丙酮尿癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘龋?、皮膚遺傳病（先天性魚鱗病、白化病、外胚層發(fā)育不良、神經(jīng)纖維瘤病、結(jié)節(jié)性硬化等）、先天性骨骼發(fā)育不良（軟骨發(fā)育不良、假性軟骨發(fā)育不良、脊柱骨骺發(fā)育不良、間向性侏儒等）、罕見遺傳綜合征（早老癥、Williams綜合征、顱縫早閉、發(fā)鼻指綜合征、Noonan綜合征等）的臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷、治療、遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷。出診科室：小兒內(nèi)科出診時(shí)間：周一全天、周二全天具體時(shí)間以實(shí)際掛號為準(zhǔn)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院季釵副主任醫(yī)師，兒童保健科專家特長：高危兒隨訪、免疫接種咨詢及威廉綜合征兒童的隨訪。研究領(lǐng)域：早產(chǎn)兒的營養(yǎng)及發(fā)育監(jiān)測、威廉綜合征的表型和基因的相關(guān)研究及特殊健康狀況兒童疫苗接種的安全性、有效性的研究。成果/成就：省級及科技廳項(xiàng)目，SCI文章10余篇。出診科室：兒童保健科07威廉寶寶關(guān)愛中心?發(fā)布罕見病威廉姆斯綜合征(或名威廉姆斯綜合癥)相關(guān)信息，為公眾以及患病孩子家長提供溝通、交流平臺(tái)。QQ群：113965630?http://blog.sina.com.cn/weilianbingyouzhijia?http://blog.sina.com.cn/u/686190610708注意事項(xiàng)多數(shù)威廉姆斯綜合征患者的染色體微缺失為新發(fā)缺失，偶爾可見父母傳遞給子女的情況，再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為50％，應(yīng)對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2患者日常需要保持良好的心態(tài)和健康的生活方式，這對疾病的控制具有重要意義，同時(shí)還需要遵醫(yī)囑用藥、定期復(fù)診、定期檢測血壓，觀察到有異常情況需要及時(shí)就醫(yī)。3飲食要避免食用含有維生素D制劑。多喝水、多吃新鮮的水果及蔬菜、適當(dāng)添加粗糧，促進(jìn)大便通暢。進(jìn)食時(shí)細(xì)嚼慢咽，少食多餐。規(guī)律健康飲食可以幫助控制病情發(fā)展，起到改善不良癥狀、促進(jìn)身體機(jī)能恢復(fù)的作用。4威廉姆斯綜合征預(yù)后與患者的病情有關(guān)。若患者器官損害不嚴(yán)重，癥狀可得到控制，預(yù)后相對較好。2022年07月15日5108
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 肌酸缺乏綜合征(creatinedeficiencysyndromes,CDS)是一組影響肌酸合成及轉(zhuǎn)運(yùn)的先天性遺傳代謝性疾病，其生化特點(diǎn)為腦肌酸缺乏，故也稱大腦CDS。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)育障礙、智力障礙和語言障礙，可伴多動(dòng)、癲癇、孤獨(dú)癥、行為問題及骨骼肌發(fā)育障礙等，胃腸道問題也是其常見臨床特征。CDS可能是眾多原因不明精神發(fā)育遲滯兒童的致病原因，目前該病缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)，早診斷早治療，可改善遠(yuǎn)期預(yù)后。01CDS癥狀CDS臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語言發(fā)育遲緩、癲癇、孤獨(dú)癥等特征，根據(jù)基因缺陷分以下3種類型。1、GAMT缺陷癥狀因個(gè)體存在明顯差異，表現(xiàn)為輕至重度的精神發(fā)育遲滯、藥物難治性癲癇，大部分重癥患者伴錐體外系的運(yùn)動(dòng)障礙和基底節(jié)異常信號，也有臨床表現(xiàn)類似Leigh樣綜合征和線粒體病，以及遲發(fā)型折刀樣肌強(qiáng)直和肌張力異常運(yùn)動(dòng)障礙。2、AGAT缺陷2001年國外首次報(bào)道了3兄妹，臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩和(或)智力障礙、語言發(fā)育延遲、孤獨(dú)癥行為，偶發(fā)癲癇和腦肌酸缺乏，通過補(bǔ)充肌酸治療后病情恢復(fù)。另有報(bào)道一個(gè)14月大的女孩，臨床表現(xiàn)為精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、重度語言障礙、生長發(fā)育遲滯和孤獨(dú)癥行為。2010年報(bào)道21歲和14歲的也門AGAT缺陷患者。兩例均表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，易疲勞和體重增加緩慢，分別有重度和輕度智力障礙。3、SLC6A8缺陷SLC6A8基因缺陷是常見的病因，主要臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語言發(fā)育遲緩、自閉行為和注意缺陷多動(dòng)障礙。其它特征包括肌張力減退、關(guān)節(jié)過伸、運(yùn)動(dòng)障礙、身材矮小、腦萎縮、面部畸形和腸道癥狀。02CDS病因肌酸是一種自然存在于脊椎動(dòng)物體內(nèi)的含氮有機(jī)酸，為肌肉和神經(jīng)細(xì)胞提供能量。肌酸除了具有能量儲(chǔ)存和傳輸功能外，還可能是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，3種影響肌酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)的基因缺陷均可導(dǎo)致腦肌酸缺乏，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累導(dǎo)致各種病癥。3種生化缺陷，分別為常染色體隱性遺傳的精氨酸-甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶AGAT缺陷、胍基乙酸甲基轉(zhuǎn)移酶（GAMT)缺陷以及X連鎖遺傳的肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（CRTR/SLC6A8)缺陷。[1]GAMT、GATM編碼基因分別定位于常染色體19p13.3和15q15.3,SLC6A8基因定位于Xq28。03CDS檢查1、H-MRS檢查腦氫質(zhì)子MRS(H-MRS)CDS腦H-MRS成像可顯示肌酸信號明顯降低，仍需進(jìn)行代謝篩查和分子遺傳學(xué)分析。雖然MRI手段已成為臨床精神發(fā)育遲滯和神經(jīng)系統(tǒng)疾病常用的檢查方法，但仍不提倡H-MRS作為CDS首選篩查手段。2、代謝篩查尿液胍基乙酸和肌酸／肌酐比值測定可用于所有類型CDS篩查。對SLC6A8基因缺陷女性雜合子肌酸/肌酐比值指標(biāo)不夠靈敏,不能作為女性SLC6A8缺陷雜合子篩查依據(jù)。3、功能試驗(yàn)和酶學(xué)診斷利用成纖維細(xì)胞和(或)淋巴母細(xì)胞或表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行功能試驗(yàn)和(或)酶學(xué)診斷法有助于在功能范疇內(nèi)確定診斷。4、DNA診斷對CDS相關(guān)的GAMT、GATM及SLC6A8基因突變分析可用于本病的基因診斷。對于部分缺乏靈敏生化標(biāo)志性指標(biāo)的AGAT和SLC6A8基因缺陷，該項(xiàng)技術(shù)有助于診斷出更多的患者，尤其適用于SLC6A8基因缺陷的雜合子女性。04NBCCS治療1、GAMT缺陷口服肌酸替代治療可有效補(bǔ)充腦肌酸，約70％患者可恢復(fù)正常。常用肌酸為300~400mg／(kg·d)，分3~6次服用。該方法單獨(dú)應(yīng)用可解除錐體外系癥狀，顯著改善癲癇發(fā)作。合并限制精氨酸飲食治療可幫助減少胍基乙酸的積累，減少高濃度胍基乙酸神經(jīng)毒性作用。早期聯(lián)合治療可顯著改善遠(yuǎn)期預(yù)后。2、AGAT缺陷口服補(bǔ)充肌酸300～400mg／(kg·d)可有效恢復(fù)腦肌酸庫，提高異常的發(fā)育評分，早期診斷與治療可顯著改善預(yù)后。3、SLC6A8缺陷SLOWS基因缺陷患者用肌酸治療無效，用肌酸、精氨酸和甘氨酸聯(lián)合治療可延緩男性患者病情進(jìn)展，使女性雜合子癥狀改善。患兒嚴(yán)重胃腸道表現(xiàn)較前發(fā)生頻繁，對癥支持治療后癥狀可暫時(shí)緩解，目前尚未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。大腦肌酸缺乏可過早出現(xiàn)智力缺陷、進(jìn)展性認(rèn)知減退，因此早診早治很重要。05相關(guān)藥物肌酸、鳥氨酸、苯甲酸鈉06部分診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授擅長:遺傳代謝性疾病的診斷與治療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周五全天、周三全天時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院顧學(xué)范主任醫(yī)師、教授、博士擅長：小兒內(nèi)分泌疾?。喊“Y、肥胖癥、性早熟、兩性畸形、甲狀腺和腎上腺病疾??；遺傳代謝?。褐悄馨l(fā)育落后和多發(fā)畸形。出診地點(diǎn)：兒童內(nèi)分泌科出診時(shí)間：周六上午、周一下午、周三上午時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)07日常注意事項(xiàng)1、日常管理中在長期服用肌酸的同時(shí)，還要根據(jù)身體情況控制精氨酸類飲食，同時(shí)補(bǔ)充不含精氨酸的氨基酸混合劑以滿足機(jī)體的營養(yǎng)需求。2、CDS是遺傳性疾病，患者家庭再次生育要做好產(chǎn)前診斷和相關(guān)檢測，避免患者兒出生。3、CDS需早診早治，從新生兒期開始補(bǔ)充肌酸治療干預(yù)，可顯著改善遠(yuǎn)期預(yù)后。2022年07月15日1546
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 楓糖尿癥(MapleSyrupUrineDisease,簡稱MSUD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳的支鏈氨基酸代謝病，因患兒尿液中排出大量-酮-β-甲基戊酸,帶有楓糖漿的香甜氣味而得名，又稱槭糖尿病、支鏈酮酸尿癥。楓糖尿癥的發(fā)病率和種族地區(qū)的不同存在較大的差別。美國為1/18萬，澳大利亞為1/25萬，德國為1/17.8萬，日本為1/50萬，中國臺(tái)灣為1/10萬，中國大陸為1/13.9萬。01楓糖尿癥病因楓糖尿癥是由于BCKAD的缺陷導(dǎo)致支鏈氨基酸代謝受阻，體內(nèi)支鏈氨基酸及其酮酸衍生物蓄積，亮氨酸及α-酮異己酸干擾腦的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、腦苷脂合成缺乏，髓鞘形成障礙，繼而出現(xiàn)腦萎縮、腦發(fā)育障礙等一系列的神經(jīng)系統(tǒng)毒性損害。是一種常染色體隱性遺傳代謝病。02楓糖尿癥病癥楓糖尿癥臨床可表現(xiàn)為尿液中具有香甜的楓糖氣味、生長發(fā)育落后、神經(jīng)癥狀等，可分為5種類型，可分為經(jīng)典型、中間型、間歌型、硫胺反應(yīng)型和脂酰胺脫氫酶缺陷型，不同類型其癥狀可有所不同。1.?經(jīng)典型經(jīng)典型?最嚴(yán)重的一型。酶活性為正常的0%～2%，出生時(shí)正常，發(fā)病早癥狀嚴(yán)重并且發(fā)展非常迅速。通?；純撼錾?2小時(shí)后，在耵聹中即出現(xiàn)楓糖漿氣味；出生后12～24小時(shí)在尿液和汗液中有特殊的楓糖味；2～3天出現(xiàn)酮尿、易激惹和喂養(yǎng)困難；4～5天開始出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝紊亂和腦病癥狀，表現(xiàn)為哺乳困難、陣發(fā)性嘔吐、拒食、嗜睡、呼吸暫停、驚厥發(fā)作、肌張力增高等；生后7～10天可出現(xiàn)昏迷和中樞性呼吸衰竭，若不及時(shí)治療，大多數(shù)的患兒在出生后數(shù)天死于嚴(yán)重的代謝紊亂。2.?中間型患者癥狀較經(jīng)典型輕，在任何年齡階段均可發(fā)病。酶活力為正常人的3%～30%，血中支鏈氨基酸和支鏈酮酸僅輕度增高。表現(xiàn)為生長緩慢、發(fā)育落后、喂養(yǎng)困難、易激惹、在耵聹中有楓糖漿氣味，應(yīng)激情況下可以出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝紊亂和腦病。3.?間歇型通常在嬰兒晚期或兒童期發(fā)病。酶活性為正常人的8%～16%。呈間歇發(fā)作，早期生長發(fā)育均正常，多在感染和手術(shù)等應(yīng)激情況下發(fā)作，表現(xiàn)為發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)和酮癥酸中毒，極少數(shù)的嚴(yán)重者可引起死亡。4.?硫胺反應(yīng)型酶活力為正常人的30%～40%。?臨床表型類似于中間型，智力發(fā)育輕度落后，無明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，用維生素B1（硫胺素）治療后可以明顯改善臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)。5.?脂酰胺脫氫酶缺陷型這種比較?少類似于中間型。但往往會(huì)伴有嚴(yán)重的乳酸血癥，也可有神經(jīng)系統(tǒng)受損，如生長發(fā)育延遲及肌張力低下等表現(xiàn)。03楓糖尿癥檢查/診斷楓糖尿癥患者一般需要行多種實(shí)驗(yàn)室檢查，比如生化檢測、血漿氨基酸譜分析、尿支鏈α-酮酸測定、基因分析等，以幫助醫(yī)生明確診斷、判斷病情。頭顱MRI是重要的影像學(xué)診斷方法，對疾病造成的顱內(nèi)損害診斷有重要意義。維生素B1負(fù)荷試驗(yàn)可以為后續(xù)的治療提供指導(dǎo)。1、新生兒篩查通過串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（MS/MS）、高效液相色譜法（HPLC）檢測血中的總亮氨酸（XLE）（leu、ile、allo-ile）及別異亮氨酸（allo-ile）可以篩查新生兒MUSD。2、生化檢測對于輔助診斷有一定幫助。楓糖尿癥患者血糖可減低或正常，血氨可增高，尿酮體陽性，代謝性酸中毒、陰離子間隙增加。血清鈉及滲透壓減低。部分患兒在急性期可有低血糖。3、血漿氨基酸譜分析串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)只能檢測血中亮氨酸（包括異亮氨酸）及纈氨酸增高，亮氨酸/苯丙氨酸比值增高。異亮氨酸及別異亮氨酸增高是楓糖尿癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。3、尿支鏈α-酮酸測定一般采用氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行尿有機(jī)酸分析，MSUD患者尿中亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的α-酮酸衍生物即2-酮異己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮異戊酸排出增加。4、支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合體酶活性測定可采用外周血白細(xì)胞、培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、羊水細(xì)胞及絨毛細(xì)胞等進(jìn)行酶活性測定，方法繁瑣，臨床上很少開展。5、基因檢測對楓糖尿癥的致病基因進(jìn)行Sanger或二代基因測序進(jìn)行明確診斷。鑒別診斷NBS的建議性生化結(jié)果包括（亮氨酸+異亮氨酸）與丙氨酸和苯丙氨酸的全血濃度比高于特定篩選實(shí)驗(yàn)室的臨界值。后續(xù)血漿氨基酸分析通常顯示BCAA和異亮氨酸濃度升高。MSUD的診斷通過鑒定BCKDHA、BCKDHB或DBT中的雙等位基因致病變異來確認(rèn)。04楓糖尿癥治療1.急性期治療主要為積極處理感染等導(dǎo)致分解代謝的應(yīng)激狀態(tài)，提供足夠能量保證患者組織蛋白合成，維持水電解質(zhì)平衡，防止腦水腫等并發(fā)癥。必要時(shí)采用血液透析迅速清除代謝毒物，快速有效改善病情。2.慢性期治療飲食治療是?MSUD?患兒治療的關(guān)鍵，需長期高能量低支鏈氨基酸飲食及定期監(jiān)測血清支鏈氨基酸水平。為維持患兒正常生長和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，MSUD?患兒需配方奶或氨基酸粉與脫支鏈氨基酸牛奶混用以滿足能量需求。3.肝移植及肝細(xì)胞移植肝移植后幾小時(shí)患兒?BCAA?代謝趨于平穩(wěn)，亮氨酸耐受量增加了近?10倍，雖然移植前后亮氨酸水平下降不明顯，但移植后血?leu?較穩(wěn)定。效果明顯。缺點(diǎn)是肝移植手術(shù)創(chuàng)傷大、難度高、并發(fā)癥多、供肝來源稀缺，不利于廣泛開展。肝細(xì)胞移植技術(shù)也已經(jīng)取得較大進(jìn)展。相關(guān)藥物硫胺素（Thiamine）葡萄糖–胰島素滴注05相關(guān)診療機(jī)構(gòu)武漢同濟(jì)醫(yī)院羅小平主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師擅長：兒童內(nèi)分泌疾病、遺傳代謝病及新生兒疾病。北京兒童醫(yī)院桑艷梅主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師擅長:先天性高胰島素血癥，新生兒糖尿病，兒童糖尿病，身材矮小，性早熟，甲狀腺疾病，腎上腺疾病等小兒內(nèi)分泌疾病。結(jié)語糖友應(yīng)謹(jǐn)遵醫(yī)囑。每日攝取足量碳水化合物的同時(shí),應(yīng)盡量選擇升糖指數(shù)低的食物,患兒的飲食應(yīng)以補(bǔ)充不含亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉為主，在飲食過程中還需定期監(jiān)測血漿氨基酸水平。楓糖尿癥也是一種遺傳性疾病，再次生育需要進(jìn)行產(chǎn)前咨詢。2022年07月14日588
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