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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 曾有這么一則新聞，有一人家生了個(gè)胖小子，但這個(gè)胖小子在出生后半個(gè)多月就出現(xiàn)了吐奶、嘔吐、嗜睡等情況，精神狀況很差，并且特別奇怪的是皮膚變的越來(lái)越暗沉，家人很著急，帶孩子去醫(yī)院就診。經(jīng)過(guò)醫(yī)院一系列的檢查，最終在基因分析上診斷出了問(wèn)題。檢查結(jié)果顯示孩子X(jué)染色體的NROB1基因有變異的情況，不過(guò)因?yàn)樵\斷與治療的及時(shí)，孩子才暫時(shí)脫離生命危險(xiǎn)，而造成孩子這樣的病癥就是先天性腎上腺發(fā)育不良。先天性腎上腺發(fā)育不良(congenitaladrenalhypoplasia，AHC)是一種由NROB1(DAX-1)基因突變導(dǎo)致的X染色體連鎖的隱性遺傳病，所以也被叫做先天性X連鎖腎上腺發(fā)育不良。女性雜合子為攜帶者，在男性則會(huì)發(fā)病。通?；颊叱錾缶涂沙霈F(xiàn)明顯的腎上腺功能不全和低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)表現(xiàn)。在歐美以及日本地區(qū)其發(fā)生率為1/1.25萬(wàn)，我國(guó)目前缺乏流行病學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)資料。01AHC病因DAX-1基因編碼細(xì)胞核受體超家族的一種孤兒蛋白——“DAX-1”蛋白，在下丘腦、垂體、腎上腺皮質(zhì)以及性腺中睪丸間質(zhì)細(xì)胞、支持細(xì)胞、卵泡膜和顆粒層細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中起關(guān)鍵的作用。而DAX-1基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成或功能異常，以致腎上腺皮質(zhì)發(fā)育障礙，類(lèi)固醇激素合成缺陷。還可能導(dǎo)致下丘腦GnRH細(xì)胞和垂體促性腺激素細(xì)胞發(fā)育障礙，導(dǎo)致性腺功能減退。02AHC病癥AHC一般在嬰兒期起病，腎上腺皮質(zhì)功能不全為典型癥狀，在青春期可表現(xiàn)為不發(fā)育或發(fā)育不全。隨著疾病的發(fā)展，患者由單純的腎上腺功能低下發(fā)展到第二性征的障礙，也可伴隨智力發(fā)育遲緩。1、先天性腎上腺發(fā)育不全患者的高發(fā)年齡為嬰兒期，表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能不全，如高血鉀、低血鈉與脫水、代謝性酸中毒、低血糖、嘔吐、休克等。皮膚色素沉著，尤其在暴露處、摩擦處、瘢痕以及乳暈、腋窩、陰囊處。2、多數(shù)患者青春期表現(xiàn)為不發(fā)育或發(fā)育不全。少數(shù)患者可以表現(xiàn)為兒童早期高雄性激素癥、單純性鹽皮質(zhì)激素缺乏，青春期可出現(xiàn)假性性早熟或自發(fā)性青春發(fā)育等。在皮膚暴露處、摩擦處、乳暈、陰囊出現(xiàn)皮膚色素沉著。3、危重患者還可出現(xiàn)腎上腺危象，患者對(duì)感染、外傷等各種應(yīng)激的抵抗力有不用程度的減弱，可出現(xiàn)惡心、嘔吐。腹痛或腹瀉、嚴(yán)重脫水、血壓降低、心律快、脈細(xì)弱、精神失常、常有高熱、低血糖癥、低血鈉癥，甚至危及生命。4、并發(fā)癥智力發(fā)育遲緩，AHC可表現(xiàn)為易疲勞、肌肉痙攣、乏力、體重減輕、食欲下降、情感淡漠等，同時(shí)記憶也可受影響，出現(xiàn)幻覺(jué)、妄想、昏迷、譫妄等癥狀。5、AHC可導(dǎo)致生育問(wèn)題，先天性腎上腺發(fā)育不全導(dǎo)致性激素分泌障礙，從而引起患者青春期第二性征受影響。03AHC檢查1、實(shí)驗(yàn)室檢查ACTH升高，血或尿皮質(zhì)醇降低或正常，腎素活性升高，醛固酮降低。還可發(fā)現(xiàn)血鉀偏高，血鈉偏低，低血糖。由于糖皮質(zhì)激素缺乏，少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度或中度高血鈣。大部分患者青春期后性激素檢測(cè)符合HH，男性患者睪酮水平低下，F(xiàn)SH、LH基線(xiàn)水平偏低或正常，GnRH興奮試驗(yàn)可呈低平曲線(xiàn)，也可表現(xiàn)為升高的曲線(xiàn)，其峰值可達(dá)到正常范圍。雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮、11-脫氧皮質(zhì)醇水平較低。2、影像學(xué)檢查CT可見(jiàn)腎上腺腺體體積較小或正常。有部分患者表現(xiàn)為單側(cè)腎上腺缺失。部分患者可見(jiàn)雙側(cè)腎上腺發(fā)育欠佳。垂體影像多無(wú)明顯異常。3、基因檢查DAX-1基因突變類(lèi)型包括無(wú)義突變、移碼突變、錯(cuò)義突變。無(wú)義突變可發(fā)生于整個(gè)基因區(qū)域內(nèi)，如發(fā)生在靠近C端通常疾病程度較重，而發(fā)生在N端則較輕，如遲發(fā)性AHC；移碼突變可發(fā)生于整個(gè)基因區(qū)域，對(duì)基因和蛋白功能影響大；錯(cuò)義突變集中在DAX-1的配體結(jié)合區(qū)，參與蛋白疏水核心的幾個(gè)氨基酸為熱點(diǎn)突變位點(diǎn)。此外，還有部分AHC還可合并鄰近基因缺失而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如甘油激酶缺陷癥(GKD)、杜興肌營(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩(ILRAPL1基因)等的臨床癥狀。通過(guò)基因檢測(cè)等檢查與自身免疫性艾迪生病、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、家族性促腎上腺皮質(zhì)激素抵抗綜合征等疾病進(jìn)行鑒別。04AHC治療1、腎上腺皮質(zhì)功能不全治療表現(xiàn)出急性腎上腺功能不全的嬰幼兒和兒童需要及時(shí)接受治療，包括心肺復(fù)蘇、液體替代治療和靜脈氫化可的松治療。密切監(jiān)測(cè)血壓、心率、血糖、電解質(zhì)等，積極尋找并去除應(yīng)激因素。一旦患兒病情穩(wěn)定，建議終生補(bǔ)充氫化可的松，大部分患者需同時(shí)聯(lián)用氟氫可的松替代。2、HH的治療對(duì)于男性患者，睪酮替代療法能夠促進(jìn)第二性征的發(fā)育。對(duì)于有生育需求的患者，可選擇GnRH脈沖治療或人絨毛膜促性腺激素(hCG)與尿促性腺激素(HMG)聯(lián)合間斷肌內(nèi)注射治療。該類(lèi)患者誘導(dǎo)精子產(chǎn)生成功率低，可能是因?yàn)镈AX-1基因缺陷致使睪丸功能受損。但曾報(bào)道過(guò)DAX-1基因突變的患者通過(guò)輔助生殖技術(shù)應(yīng)用睪丸精子提取物進(jìn)行胞漿內(nèi)注射(TESE-ICSI)，成功生育后代的病例。3、腎上腺危象治療腎上腺危象為內(nèi)科急癥，應(yīng)積極搶救。①補(bǔ)充液體：典型的危象患者液體損失量約達(dá)細(xì)胞外液的1/5，于初治的第1、2天內(nèi)應(yīng)迅速補(bǔ)充生理鹽水。對(duì)于以糖皮質(zhì)激素缺乏為主、脫水不甚嚴(yán)重者補(bǔ)充鹽水量適當(dāng)減少。應(yīng)補(bǔ)充葡萄糖液以避免低血糖。②糖皮質(zhì)激素：立即靜注大劑量氫化可的松，此后如病情好轉(zhuǎn)可逐漸減量，并過(guò)渡至口服。③積極治療感染及其他誘因。相關(guān)治療藥物根據(jù)患者情況補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素。1、糖皮質(zhì)激素氫化可的松（Hydrocortisone）氫化可的松是人工合成也是天然存在的糖皮質(zhì)激素。2、鹽皮質(zhì)激素氟氫可的松（Fludrocortisone）氟氫可的松是唯一的藥學(xué)上可用的鹽皮質(zhì)激素，通常以每天0.05至2毫克的劑量使用。在疾病和壓力期間糖皮質(zhì)激素需求增加，所有服用替代糖皮質(zhì)激素的人都需要在疾病，手術(shù)，嚴(yán)重受傷或嚴(yán)重疲勞的情況下增加劑量。3、性激素睪酮（Testosterone）睪酮(又稱(chēng)睪丸素、睪丸酮或睪甾酮)是一種類(lèi)固醇荷爾蒙，由男性的睪丸或女性的卵巢分泌，腎上腺亦分泌少量睪酮，具有維持肌肉強(qiáng)度及質(zhì)量、維持骨質(zhì)密度及強(qiáng)度、提神及提升體能等作用。對(duì)低促性腺激素性性腺功能減退者，從青春期或青春期后開(kāi)始，需終身進(jìn)行睪酮替代治療。促性腺激素（Gonadotropin,Gn;gonadotropinhormone,GTH）簡(jiǎn)稱(chēng)促性素,包括由腺垂體分泌的LH、FS泌的hCG和eCG。助產(chǎn)和試管嬰兒等領(lǐng)域適用，有報(bào)道使用促性腺激素治療后患者生育成功。部分相關(guān)診療醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院伍學(xué)焱??醫(yī)學(xué)博士、教授、博士研究生導(dǎo)師、北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、北京協(xié)和醫(yī)院垂體-性腺學(xué)組負(fù)責(zé)人專(zhuān)注于生長(zhǎng)發(fā)育、生殖、激素與衰老及下丘腦-垂體-性腺疾病的基礎(chǔ)和臨床研究；擅長(zhǎng)各類(lèi)內(nèi)分泌及代謝疾病的診治復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院卞華?博士生導(dǎo)師、醫(yī)學(xué)博士、現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任擅長(zhǎng)糖尿病及各種內(nèi)分泌疾病如甲狀腺、腎上腺、垂體疾病的診治工作，尤其擅長(zhǎng)代謝內(nèi)分泌疾病、糖尿病、脂肪肝及骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺疾病的診治。先天性腎上腺發(fā)育不良是一種遺傳性罕見(jiàn)病，為了更好的避免家族后代出現(xiàn)患兒，要做好生育前的基因檢測(cè)。除了要注意觀察患者治療中的身體狀況，治療外還要患者養(yǎng)成一個(gè)規(guī)律生活習(xí)慣，良好的飲食和適量的運(yùn)動(dòng)，可以幫助患者恢復(fù)到健康的身體。2022年07月14日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 精氨酸酶缺乏癥(Arginasedeficiency)，又稱(chēng)精氨酸血癥(Argininemia),是一種常染色體隱性遺傳的代謝疾病，是先天性尿素循環(huán)障礙中比較少見(jiàn)的類(lèi)型。1969年由Terheggen等首次報(bào)道。精氨酸酶(EC3.5.3.1)有兩種同工酶，I型存在于肝臟，為精氨酸酶的主要類(lèi)型；II型存在于肝外組織，含量較少。精氨酸酶缺乏導(dǎo)致精氨酸不能順利轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，血液及尿液中精氨酸濃度增高，尿素生成障礙，引起神經(jīng)、肝臟等多臟器損害。國(guó)內(nèi)外關(guān)于精氨酸酶缺乏癥發(fā)病率的研究資料較少，在美國(guó)的新生兒發(fā)病率為1/1000000～1/300000。在日本該病的發(fā)生率大約是1/350000。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道較多的是散發(fā)的病例報(bào)告。隨著液相串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的應(yīng)用與普及，精氨酸酶缺乏癥患者的檢出率明顯增加。精氨酸酶缺乏癥的癥狀1.癥狀：精氨酸酶缺乏癥患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，因人而異。典型的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性痙攣和癱瘓(肌肉僵硬，肌張力增加，反射能力增強(qiáng))，認(rèn)知功能下降，體型縮小。高氨血癥很少或通常很輕微，通常很少發(fā)生在新生兒身上。大多數(shù)患者從3個(gè)月到4歲開(kāi)始出現(xiàn)精神活動(dòng)惡化的癥狀。2.特征性癥狀：高血氨癥，由于應(yīng)激，如高蛋白飲食或感染，或禁食，嬰兒會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的高氨血癥，導(dǎo)致易怒、嗜睡、拒食、呼吸困難、嘔吐，甚至昏迷。兒童可出現(xiàn)惡心、吞咽困難、笨拙、易摔倒等癥狀。3.進(jìn)行性神經(jīng)損傷：在嚴(yán)重的情況下，這種疾病可能發(fā)生在新生兒早期，出生后幾天可能會(huì)發(fā)生驚厥，導(dǎo)致高死亡率。智力低下、痙攣性麻木和共濟(jì)失調(diào)是兒童從嬰兒期到學(xué)齡的主要表現(xiàn)。4.癲癇：半數(shù)以上的兒童有癲癇發(fā)作，常為強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，但也可能有單純局灶性癲癇、復(fù)雜局灶性癲癇、全身強(qiáng)直、精神障礙甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)。5.其他：神經(jīng)外科病變罕見(jiàn)，主要影響肝臟。肝損傷可表現(xiàn)為輕度肝細(xì)胞損傷，甚至凝血障礙和急性肝衰竭。在新生兒期，肝內(nèi)膽汁淤積引起黃疸、肝腫大、肝纖維化等；肌肉痙攣會(huì)導(dǎo)致脊柱側(cè)凸或脊柱前凸。精氨酸酶缺乏癥如何診斷1.血氨測(cè)定患者血氨不同程度增高。2.血液氨基酸檢測(cè)精氨酸增高，精氨酸與鳥(niǎo)氨酸比值增高（大于0.8）。3.尿液有機(jī)酸檢測(cè)急性發(fā)作期尿液乳清酸濃度升高，但病情穩(wěn)定或低蛋白飲食狀態(tài)下尿液乳清酸呈正常狀態(tài)。4.精氨酸酶活性測(cè)定肝組織或紅細(xì)胞精氨酸酶活性降低。5.基因檢測(cè)ARG1基因分析是確診精氨酸酶缺乏癥的主要技術(shù)，發(fā)現(xiàn)致病突變有助于指導(dǎo)遺傳咨詢(xún)及產(chǎn)前診斷。關(guān)于精氨酸酶缺乏癥的治療方案可以通過(guò)飲食干預(yù)、藥物及肝移植治療，可減低血氨濃度，緩解病情。1.飲食：限制天然蛋白質(zhì)，低精氨酸飲食，飲食以高碳水化合物和脂肪為主，注意補(bǔ)充其他必需氨基酸和營(yíng)養(yǎng)素。2.藥物治療：苯甲酸鈉或苯丁酸鈉可促進(jìn)氨的排泄，控制高氨血癥。3.酶替代治療：采用重組人精氨酸酶可降低體內(nèi)精氨酸水平。4.紅細(xì)胞替換療法：靜脈滴注紅細(xì)胞懸液可改善重癥精氨酸酶缺乏癥患者的生化代謝狀況，緩解癥狀。5.肝移植：可以顯著提高患者精氨酸酶水平，是確切有效的治療方法。6.對(duì)癥治療：針對(duì)合并癥對(duì)癥治療，如抗癲癇藥物、物理治療等。治療精氨酸酶缺乏癥的藥物對(duì)精氨酸酶缺乏癥的嬰兒(個(gè)體)的治療包括藥物：1、苯甲酸鈉(Sodiumbenzoate):苯甲酸鈉是天然防腐劑，也是一種廣泛使用的食品防腐劑，和藥用輔料。在許多食品中，苯甲酸鈉與苯甲酸及其酯類(lèi)一起天然存在。2、苯丁酸鈉(Sodiumphenylbutyrate):苯丁酸鈉(又名苯基丁酸鈉）該化合物用于治療尿素循環(huán)障礙，因?yàn)槠浯x物提供了尿素循環(huán)的替代途徑，以允許排出過(guò)量的氮。苯基丁酸鈉代謝物可使腎臟排出過(guò)量的氮?dú)獯婺蛩兀由贤肝?，氨基酸補(bǔ)充劑和蛋白質(zhì)限制飲食，出生時(shí)尿素循環(huán)障礙的兒童通?？梢源婊畛^(guò)12個(gè)月?；颊呖赡芤簧夹枰邮苤委?。3、卡谷氨酸(Carglumicacid):卡谷氨酸是用于乙酰谷氨酸合酶所致的急性高氨血癥的輔助治療及慢性高氨血癥的維持治療?？ü劝彼崞瑒┛勺儤?gòu)活化性線(xiàn)粒體內(nèi)的氨甲酰磷酸合酶，在酶促作用下將氨轉(zhuǎn)化化為尿素排出體外，給藥24小時(shí)內(nèi)能有效降低體內(nèi)氨水平。4、苯丁酸甘油酯(Glycerolphenylbutyrate):苯丁酸甘油酯,是用于治療某些先天性尿素循環(huán)障礙的藥物。該藥物通過(guò)防止體內(nèi)氨的有害累積起作用。它是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的處方藥。適用于2個(gè)月以上的任何人。5、聚乙二醇精氨酸酶(Pegzilarginase)：聚乙二醇精氨酸酶，是一種酶替代療法，用增強(qiáng)型人體精氨酸酶，促進(jìn)體內(nèi)精氨酸代謝，降低患者血液中升高的精氨酸水平。聚乙二醇精氨酸酶相對(duì)于安慰劑治療24周的療效和安全性，主要終點(diǎn)是血漿精氨酸相對(duì)基線(xiàn)水平的降低。目前國(guó)內(nèi)相關(guān)診療機(jī)構(gòu)中國(guó)兒童遺傳代謝病研究中心2014年11月21日，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院與中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)合作建立的“中國(guó)兒童遺傳代謝病研究中心”成立暨揭牌儀式在北京兒童醫(yī)院舉行。中心將在兒童遺傳代謝病的篩查、診斷、治療、干預(yù)、救助以及宣傳、培訓(xùn)和研究等方面全方位開(kāi)展工作，努力減少我國(guó)出生缺陷，提高人口素質(zhì)。全國(guó)人大常委會(huì)副委員長(zhǎng)、農(nóng)工黨中央主席陳竺出席儀式并指出，這是貫徹落實(shí)11月19日李克強(qiáng)總理主持召開(kāi)的國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議精神的重大舉措，是社會(huì)公益組織和醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展合作，關(guān)注我國(guó)兒童健康事業(yè)發(fā)展，預(yù)防和控制兒童罕見(jiàn)病的創(chuàng)新之舉。北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科楊艷玲研究員、教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。1984年獲得北京醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)士學(xué)位。1996年獲得日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)醫(yī)學(xué)部?jī)嚎茖W(xué)博士學(xué)位。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)組副組長(zhǎng)、內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組顧問(wèn);中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)出生缺陷預(yù)防與控制專(zhuān)委會(huì)常委、殘疾預(yù)防與控制專(zhuān)委會(huì)常委、新生兒篩查學(xué)組副組長(zhǎng);中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床遺傳學(xué)分會(huì)委員、青春期醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)臨床生化學(xué)組副組長(zhǎng)、兒科分會(huì)神經(jīng)修復(fù)學(xué)組副組長(zhǎng)、檢驗(yàn)醫(yī)師分會(huì)線(xiàn)粒體疾病檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員;北京醫(yī)學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病分會(huì)遺傳代謝病學(xué)組組長(zhǎng)、兒科分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組副組長(zhǎng);亞洲遺傳代謝病學(xué)會(huì)理事。《中華兒科雜志》、《中華實(shí)用兒科臨床雜志》、《中國(guó)當(dāng)代兒科雜志》、《臨床兒科雜志》編委，北京醫(yī)學(xué)會(huì)鑒定專(zhuān)家。上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呂擁芬中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)青春期醫(yī)學(xué)青年工作委員會(huì)委員，上海市罕見(jiàn)病防治基金會(huì)專(zhuān)家。主持、參與多項(xiàng)市局級(jí)、國(guó)家級(jí)科研課題。主要研究方向?yàn)樾栽缡?、矮小癥、甲狀腺疾病、性發(fā)育異常、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、兒童低血糖癥等小兒內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及包括氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸氧化代謝障礙、尿素循環(huán)障礙、溶酶體貯積病等在內(nèi)的遺傳代謝性疾病的篩查、診治及隨訪。2015年赴澳大利亞Women‘s＆children‘sHospitalAdelaide進(jìn)修。目前，精氨酸酶缺乏癥雖然可治療緩解，但是費(fèi)用比較高，希望未來(lái)都可以用的起這些治療藥物，還有展望一下基因治罕見(jiàn)病療方面的進(jìn)展。2022年07月14日1186
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 概述法布里病又稱(chēng)為彌漫性體血管角質(zhì)瘤或糖鞘脂類(lèi)沉積癥（glycosphingolipidosis），為X連鎖隱性遺傳先天性糖鞘磷脂代謝異常病，男性半合子呈完全表現(xiàn)型，女性雜合子表現(xiàn)輕微或無(wú)癥狀。本病為α-半乳糖苷酶A缺乏引起糖鞘脂代謝障礙，致使酰基鞘氨酸己糖苷在組織中積聚而發(fā)病。本病最常見(jiàn)于白種人，也可見(jiàn)黃種人，而西班牙人、葡萄牙人及黑種人的發(fā)病率只有1/4萬(wàn)，幾乎所有患者都為正常核型。本病男性發(fā)病及病情較女性重；發(fā)病年齡為兒童后期至青少年早期，存活年齡為50歲左右，女性攜帶者可存活至70歲?？捎卸嘞到y(tǒng)受累表現(xiàn)。受累部位病變匯總基因及致病機(jī)制GLA基因，位于X染色體長(zhǎng)臂2區(qū)2帶1亞帶（Xq22.1）,基因組坐標(biāo)為（GRCh38）:X:101397809-101407903，基因全長(zhǎng)10095bp，包含7外顯子，編碼429個(gè)氨基酸。GLA基因編碼從糖脂和糖蛋白水解末端α-半乳糖基部分的同二聚糖蛋白。該蛋白主要水解神經(jīng)酰胺三己糖苷，可催化蜜二糖水解為半乳糖和葡萄糖。GLA基因中的多種突變影響了該酶的合成、加工和穩(wěn)定性，從而引起法布里病。案例分享CASE患者，男性，32歲。因“尿檢異常4年”于2002年2月19日入院。患者十余年前發(fā)現(xiàn)尿色深如茶色，因無(wú)不適，未就診。四年前感頭暈、乏力，尿檢蛋白＋＋，在杭州市某醫(yī)院查尿24小時(shí)蛋白定量0.25g，予中藥治療后，尿檢轉(zhuǎn)陰，自行停藥，未再?gòu)?fù)查，4個(gè)月前又出現(xiàn)頭暈，尿檢蛋白＋＋，予“百令膠囊，保腎康”治療后尿檢無(wú)改善，而收入院。人院查體BP:120/70mmHg，全身未見(jiàn)皮疹，眼瞼無(wú)浮腫，心肺腹陰性，雙下股無(wú)浮腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)陽(yáng)性體征。輔助檢查：尿沉渣：1-2個(gè)／HP。尿蛋白0.36g/24h。血常規(guī)：WBC5200/mm3,Hb147g/L,PLT25.4萬(wàn)／mm3。血生化：BUN4.92mmol/L,Scr78.6μmol/L,ALB40.8g/L。乙肝三系：陰性。免疫全套：IgG17.30g/L,IgA3.92g/L,lgMl.50g/L,C30.58g/L,C40.24g/L,ANA全套陰性。內(nèi)生肌酐清除率77.02ml／min。雙腎B超大小形態(tài)正常。腎臟病理檢查：LF：腎組織內(nèi)可見(jiàn)14只腎小球，小球顯示：節(jié)段性系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕度增生，PAS及PASM染色：毛細(xì)血管壁未見(jiàn)增厚，可見(jiàn)臟層上皮細(xì)胞彌漫性泡沫樣改變（即上皮細(xì)胞腫脹，胞漿呈泡沫狀），Masson染色系膜區(qū)少量桔紅色沉積物，腎小管濁腫及個(gè)別小管萎縮，腎間質(zhì)個(gè)別慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，腎血管未見(jiàn)明顯病變。IF:3只腎小球，IgA(±）、C3（士）系膜區(qū)彌漫顆粒狀沉積，余陰性。EM：基膜未增厚，系膜輕度增生，有小塊狀沉積物，足突大部分融合，臟層上皮細(xì)胞內(nèi)充滿(mǎn)髓樣小體。Fabry病的臨床表現(xiàn)：1.劇烈的神經(jīng)性疼痛或肢體疼痛，可能由應(yīng)激、熱、冷、體力活動(dòng)等誘發(fā)。有此癥狀的平均發(fā)病年齡為10歲。有時(shí)，可將疼痛誤解為「生長(zhǎng)痛」。因?yàn)殡S著年齡增長(zhǎng)，由于進(jìn)行性的神經(jīng)纖維丟失，疼痛會(huì)趨于減輕。2.毛細(xì)血管擴(kuò)張和血管角皮瘤為該病的典型表現(xiàn)，后者常見(jiàn)于腹股溝、臀部和臍周。嘴唇增厚和蒜頭鼻也有描述。有此癥狀者的平均發(fā)病年齡為17歲。3.腎臟表現(xiàn)，如蛋白尿、多尿以及煩渴，或其他原因不能解釋的腎功能不全。蛋白尿癥狀出現(xiàn)時(shí)的平均診斷年齡為35-40歲。4.心臟受累表現(xiàn)形式：向心性左室肥厚、心力衰竭、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、主動(dòng)脈瓣和二尖瓣異常以及傳導(dǎo)異常。在不典型患者中，心臟問(wèn)題（尤其是左室肥厚）是Fabry病的唯一表現(xiàn)。Fabry病是很多不明原因左室肥厚的病因。5.腦血管受累：可導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中，可導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（包括失明）。此外，可能發(fā)生大顱動(dòng)脈擴(kuò)張（動(dòng)脈延長(zhǎng)擴(kuò)張癥）。大約25%的患者會(huì)發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中，平均發(fā)病年齡為40歲。6.其他：熱、冷和運(yùn)動(dòng)不耐受，少汗（或多汗），淋巴結(jié)腫大以及胃腸道癥狀（如腹痛和腹瀉）。以及眼睛的角膜混濁、耳鳴等。通常在40歲之前出現(xiàn)。既往認(rèn)為Fabry是一種罕見(jiàn)疾病。但隨著對(duì)Fabry病的深入了解，現(xiàn)在已經(jīng)清楚大多數(shù)的Fabry病患者是輕癥不典型者?！干窠?jīng)痛」、「皮膚改變」只是少數(shù)典型Fabry病人的癥狀。大多數(shù)Fabry病人無(wú)任何主觀癥狀，僅僅是蛋白尿、腦卒中、心肌肥厚——甚至僅僅是心肌肥厚。那么不典型的Fabry病的患病率呢？根據(jù)基因分析，如把不典型者囊括在內(nèi)，那么0.1%的男性、0.017%的女性罹患Fabry病。目前已經(jīng)清楚無(wú)高血壓、心臟瓣膜病變的≥40歲心肌肥厚者里約6%到12%是Fabry病患者。不過(guò)上述數(shù)據(jù)是來(lái)自國(guó)外的。中國(guó)自身的數(shù)據(jù)不多。來(lái)自上海瑞金醫(yī)院腎臟科的研究證實(shí)，該單位的終末期腎衰竭透析患者中Fabry病的患病率為0.12%。在中國(guó)，僅僅表現(xiàn)為心肌肥厚者的不典型患病率是不清楚的。這是一個(gè)經(jīng)典的Fabry病人。了解該病的醫(yī)生可以一望而知。所以，對(duì)于風(fēng)濕科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，只要了解Fabry病就可以輕松得跟類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等風(fēng)濕病疾病區(qū)分。但碰到占據(jù)Fabry病的大多數(shù)不經(jīng)典表現(xiàn)形式呢？目前的共識(shí)是：如遇到如下癥狀之一就應(yīng)懷疑Fabry病可能，而無(wú)需多個(gè)癥狀組合。間歇性肢端劇烈疼痛（肢端感覺(jué)異常）皮膚血管病變（血管角皮瘤）排汗減少（少汗）青春期或成年早期即出現(xiàn)病因不明的左心室肥厚青春期或成年早期出現(xiàn)病因不明的腦卒中青春期或成年早期出現(xiàn)病因不明的慢性腎臟病偶然發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腎竇囊腫家族中有明確Fabry病史者Fabry病的誤診、漏診情況很?chē)?yán)重。歐洲一項(xiàng)針對(duì)366例Fabry病患者的研究證實(shí)：平均延遲時(shí)間為男性13.7年、女性16.3年。一般認(rèn)為，兒童、少年時(shí)期的發(fā)作性神經(jīng)痛表現(xiàn)者相對(duì)容易診斷。然而，由于不了解Fabry病而導(dǎo)致視而不見(jiàn)聽(tīng)而不聞的情況仍很普遍。主樓提到的就是家族病譜系就是明證。對(duì)于占大多數(shù)的不典型患者，則更容易被醫(yī)生們漏診。雖然Fabry病并非經(jīng)典風(fēng)濕疾病，但由于存在肢體疼痛、蛋白尿、慢性腎病而常請(qǐng)風(fēng)濕科醫(yī)生會(huì)診。這說(shuō)明臨床實(shí)踐對(duì)風(fēng)濕科醫(yī)生有更高的要求。2022年07月14日2345
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 1概述短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（short-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency，SCADD；MIM201470）是由于短鏈?；o酶A脫氫酶(short-chainacyl-CoAdehydrogenase,SCAD,或ACADS)基因缺陷造成血丁酰肉堿和尿中乙基丙二酸蓄積的一種脂肪酸氧化代謝障礙疾病。由Amendt等1987年報(bào)道了首例SCADD患者，早期認(rèn)為是SCADD相對(duì)嚴(yán)重的疾病，近年來(lái)隨著串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)新生兒疾病篩查的廣泛開(kāi)展，多數(shù)通過(guò)新生兒篩查診斷的患者無(wú)明顯臨床癥狀。2流行病學(xué)SCADD的發(fā)病率有種族和地區(qū)的差異，以丁酰肉堿(C4)作為SCADD篩查指標(biāo)的美國(guó)、德國(guó)、澳大利亞的串聯(lián)質(zhì)譜新生兒疾病篩查資料提示其發(fā)病率約為1/95000。在串聯(lián)質(zhì)譜進(jìn)行擴(kuò)大新生兒疾病篩查開(kāi)展之前，患者一般由于發(fā)育遲緩、低血糖、癲癇和行為異常等臨床表現(xiàn)進(jìn)行選擇性檢查而獲得診斷。目前我國(guó)SCADD發(fā)病率尚未明確。3發(fā)病機(jī)制短鏈酰基輔酶A脫氫酶(SCAD)為線(xiàn)粒體β氧化代謝通路?；o酶A脫氫酶家族中一個(gè)重要酶，SCAD結(jié)構(gòu)上和中鏈脂酰輔酶A脫氫酶（MCAD)以及極長(zhǎng)鏈脂肪酸脫氫（VLCAD)的序列有高度同源性。在體內(nèi)主要可催化C4-C6的短鏈輔酶A脫氫，但其活性最強(qiáng)的底物為丁酰(C4)輔酶A,其輔酶為黃素腺嘌吟二核苷酸(FAD),由FAD將電子轉(zhuǎn)移至電子轉(zhuǎn)運(yùn)黃素蛋白(ETF)和電子轉(zhuǎn)運(yùn)黃素蛋白脫氫(ETFDH),進(jìn)入線(xiàn)粒體呼吸鏈進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生ATP供能。SCAD是一個(gè)同型四聚體的線(xiàn)粒體黃素酶蛋白，每個(gè)SCAD單體包含一個(gè)FAD輔基，F(xiàn)AD與SCAD的結(jié)合，對(duì)SCAD蛋白活性，折疊修飾及穩(wěn)定性具有重要作用。SCAD首先細(xì)胞質(zhì)中形成蛋白前體，轉(zhuǎn)運(yùn)入線(xiàn)粒體基質(zhì)中經(jīng)過(guò)修飾折疊形成活性蛋白。SCAD缺陷導(dǎo)致丁?；o酶A蓄積，丁酞輔酶A旁路代謝生成丁?；鈮A、丁酞基甘氨酸，丁酸鹽或通過(guò)丙酸輔酶A羧化酶作用生成乙基丙二酸(EMA),因此SCAD的生化學(xué)標(biāo)志性代謝物為血中丁酰肉堿和尿中的乙基丙二酸升高。但乙基丙二酸同時(shí)也可以在另外一個(gè)線(xiàn)粒體呼吸鏈缺陷疾病乙基丙二酸腦病和多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥中升高。目前認(rèn)為乙基丙二酸是SCAD酶缺陷非特異的生化指標(biāo)，與SCAD酶活性的缺乏程度不相關(guān)。4遺傳學(xué)SCAD缺乏癥呈常染色體隱性遺傳，致病基因ACADS基因位于染色體12q24.31，長(zhǎng)約13k6，含10個(gè)外顯子，編碼412個(gè)氨基酸。1989年隨著ACADS的cDNA明確，基因診斷了首個(gè)SCAD缺乏癥患者，迄今國(guó)際上已經(jīng)報(bào)道70余種ACADS基因突變類(lèi)型，大部分為錯(cuò)義突變。研究發(fā)現(xiàn)SCAD缺乏癥患者中常見(jiàn)的2個(gè)突變c.625G→A(G209S)及c.511C→T(R147W),這兩種突變的純合子或雜合子中69%伴有乙基丙二酸尿，14%為正常人。對(duì)694例美國(guó)新生兒的干血濾紙片分析這兩個(gè)常見(jiàn)突變顯示，c.625G→A突變占所有檢測(cè)的等位基因的22%，c.511C→T突變占3%。另一項(xiàng)對(duì)荷蘭1036例新生兒的研究提示5.5%為c.625G→A突變的純合子，31.3%為c.625G→A突變雜合子。多數(shù)SCAD缺乏癥患者是這兩個(gè)常見(jiàn)突變的純合子或復(fù)合雜合子（c.625G→A/c.625G→A，c.511C→T/c.511C→T,c.625G→A/c.511C→T)或兩者之一與其他致病突變的復(fù)合雜合子。Pedersen等報(bào)道了基于乙基丙二酸尿、丁酰肉堿升高和（或）肌肉或成纖維細(xì)胞的SCAD酶活性降低而診斷的114例SCAD缺乏癥患者，除了4例外其他均有臨床癥狀，c.625G→A和c.511C→T突變分別占所有檢查的等位基因的67%和8%，相比在對(duì)照100個(gè)丹麥等位基因分別占21%和8%。114例患者中11例的兩個(gè)等位基因攜帶罕見(jiàn)突變，39例為一個(gè)罕見(jiàn)突變和上述兩個(gè)常見(jiàn)突變之一的雜合子，64例為兩個(gè)常見(jiàn)突變的純合子或復(fù)合雜合子。SCAD缺乏癥亞洲人群的發(fā)病率明顯低于白種人，c.625G→A突變?cè)谖靼嘌酪嶂袛y帶率高達(dá)30%，明顯高于非洲-美國(guó)的9%和亞洲的13%。這些常見(jiàn)突變?cè)赟CAD缺乏癥發(fā)病中作用和機(jī)制尚不明確，但其在正常人群中也占有相當(dāng)比例，提示它們不足以單獨(dú)引起SCAD缺陷的發(fā)病，可能需要聯(lián)合其他遺傳和環(huán)境因素才能致病，例如在特殊的代謝壓力條件下（溫度升高）或與其他一個(gè)致病突變組合或有其他基因調(diào)控因素參與作用等方導(dǎo)致SCAD酶活性降低和發(fā)病。5臨床表現(xiàn)SCADD患者發(fā)病年齡新生兒到成人不等，多數(shù)起病于5歲以?xún)?nèi)，Pedersen等所報(bào)道114例SCADD患者中，25%患者生后第一天發(fā)病，61%患者生后1歲內(nèi)發(fā)病，4%患者10歲以后發(fā)病。起初報(bào)道的確診患者多為新生兒起病，隨著患者增多，臨床表現(xiàn)輕型者逐漸增多，臨床過(guò)程不可預(yù)測(cè)，有的患者臨床為暫時(shí)性表現(xiàn)，隨著時(shí)間延長(zhǎng)癥狀漸改善。臨床表現(xiàn)與基因型及SCAD酶活性缺乏程度均無(wú)明顯相關(guān)性，許多新生兒疾病篩查檢出患者可多年無(wú)癥狀。SCADD患者的臨床表現(xiàn)不同于其他脂肪酸氧化代謝（低酮性低血糖、脂肪肝以及心肌病等），主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)方面，發(fā)育遲緩是最常見(jiàn)的表現(xiàn)。其他常見(jiàn)的癥狀有語(yǔ)言發(fā)育落后和肌張力低下、驚厥、肌病、生長(zhǎng)遲緩和喂養(yǎng)困難、昏睡和行為問(wèn)題。有時(shí)可見(jiàn)到患者有畸形、心肌病、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和呼吸抑制，偶見(jiàn)急性酸中毒發(fā)作報(bào)道。曾有研究提示SCADD與孕母的急性脂肪肝和HELLP綜合征（以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點(diǎn)的妊娠疾?。┫嚓P(guān)。2006年,VanMaldegenm等對(duì)31例荷蘭SCADD患者研究發(fā)現(xiàn)其臨床表現(xiàn)主要為發(fā)育落后、癲癇、行為異常和低血糖等，且大部分臨床表現(xiàn)較重患者均攜帶c.625G→A純合突變。來(lái)自三組較大例數(shù)的患者研究顯示，20%存在生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難及肌張力減退，25%表現(xiàn)為發(fā)育落后和抽搐。隨著美國(guó)和澳大利亞對(duì)SCADD進(jìn)行新生篩查，其新生兒臨床表現(xiàn)多變。2002年Rhead等對(duì)17例新生兒篩查診斷的SCADD患兒進(jìn)行了出生后2年臨床隨訪并未發(fā)現(xiàn)任何臨床癥狀。一項(xiàng)由16個(gè)代謝中心發(fā)布關(guān)于44例新生兒SCADD可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作短暫性酮癥低血糖，隨著疾病進(jìn)展可發(fā)展為語(yǔ)言發(fā)育遲緩、智力低下等。大部分無(wú)臨床癥狀SCADD嬰幼兒通過(guò)新生兒篩查診斷。6實(shí)驗(yàn)室檢查1.血串聯(lián)質(zhì)譜酰基肉堿譜分析?血丁?；鈮A（C4)升高是SCADD患者主要的生化指標(biāo)，有時(shí)也可有C5?；鈮A升高。2.尿氣相質(zhì)譜有機(jī)酸分析?可發(fā)現(xiàn)尿中特異性的乙基丙二酸（EMA)升高，但EMA升高并非SCADD的特異性改變，EMA也可在戊二酸血癥Ⅱ型、線(xiàn)粒體病中出現(xiàn)。在有代謝壓力時(shí)，尿中同時(shí)可有甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、丁酰肉堿等升高。在不發(fā)病時(shí)，尿中可無(wú)相應(yīng)有機(jī)酸檢出。尿丁酰肉堿升高需與正常人中的異丁酰肉堿相鑒別，同時(shí)也尿丁酰肉堿可在異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病和支鏈酰基輔酶A氧化障礙疾病中檢出。3.SCAD酶活性測(cè)定檢測(cè)SCAD酶活性的方法多樣，可對(duì)患者的皮膚成纖維細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞等組織進(jìn)行酶活性測(cè)定，其酶活性減低可明確診斷。4.基因檢測(cè)?檢測(cè)ACADS基因突變情況是確診SCADD的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于新生兒篩查出C4升高和尿EMA異常升高者，可進(jìn)行基因診斷，可針對(duì)ACADS基因熱點(diǎn)突變c.625G→A、c.511C→T進(jìn)行基因篩查，若無(wú)熱點(diǎn)突變可通過(guò)對(duì)ACADS基因的10個(gè)外顯子設(shè)計(jì)引物進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和DNA測(cè)序?qū)ふ彝蛔円悦鞔_診斷。7診斷和鑒別診斷1.診斷?對(duì)臨床表現(xiàn)疑似脂肪酸氧化代謝障礙患者行血尿質(zhì)譜檢測(cè)發(fā)現(xiàn)尿EMA及丁?；拾彼嵘?，血C4升高者，并通過(guò)對(duì)患者成纖維細(xì)胞或者骨骼肌行SCAD酶學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)其酶活性降低。由于SCAD酶活性檢測(cè)復(fù)雜，可活檢患者皮膚組織培養(yǎng)后，進(jìn)行?；怩ＷV分析，也可反映其SCAD酶活性高低。而臨床上對(duì)疑似SCADD患者常行基因檢測(cè)明確診斷。在基因診斷中可先對(duì)常見(jiàn)的熱點(diǎn)突變進(jìn)行分析，在排除熱點(diǎn)突變后對(duì)ACADS基因全外顯子進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)及測(cè)序?qū)ふ一蛲蛔兠鞔_診斷。目前SCADD基因型及表型的相關(guān)性尚未明確，攜帶雙等位基因突變SCADD患者的生化指標(biāo)及SCAD酶活性較僅攜帶多態(tài)位點(diǎn)患者改變更顯著。2.鑒別診斷?尿中的EMA升高不能診斷SCADD，與戊二酸血癥Ⅱ型、乙基丙二酸腦病相鑒別。尿丁酰肉堿升高需與正常人中的異丁酰肉堿相鑒別，同時(shí)也可在異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病和支鏈?；o酶A氧化障礙疾病中檢出。8治療對(duì)SCADD治療資料少且對(duì)該病尚無(wú)統(tǒng)一的治療共識(shí)，目前主要處理措施是改善臨床癥狀，低脂飲食，可適當(dāng)補(bǔ)充肉堿或維生素B2（核黃素），避免長(zhǎng)時(shí)間禁食。1.對(duì)于反復(fù)性發(fā)作的SCADD?患者可與其他脂肪酸氧化代謝障礙疾病的治療方法類(lèi)似，主要是減少分解代謝同時(shí)增加其他途徑供能來(lái)源。急性發(fā)作期，可靜脈給予10%葡萄糖溶液［速率為8-lOmg/(kg·min)]或者口服葡萄糖液抑制分解代謝，尤其對(duì)于惡心嘔吐的不能口服口服葡萄糖的患者。低血糖不是常見(jiàn)癥狀，但可給予類(lèi)似治療。這些處理措施似不能明顯改善其臨床病程，但患者癥狀會(huì)隨年齡好轉(zhuǎn)。預(yù)防性的措施主要為避免長(zhǎng)時(shí)間的空腹。2.左旋肉堿?對(duì)于肉堿補(bǔ)充治療脂肪酸β氧化障礙疾病一直存有爭(zhēng)議。通過(guò)攝入左旋肉堿增加丁?；鈮A代謝物，減少尿中EMA排出。在SCAD（-/-）缺陷小鼠的動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，增加肉堿的攝入降低血及組織中的丁酰肉堿水平，與患者的研究結(jié)果并不一致。3.維生素B2（核黃素）FAD為SCAD蛋白的輔助因子，對(duì)SCAD蛋白功能發(fā)揮重要作用，核黃素作為分子伴侶可修飾突變蛋白及穩(wěn)定突變蛋白構(gòu)象。核黃素治療有效性只有散在報(bào)道，1995年Kmoch及Dawson等對(duì)SCADD患兒使用低脂飲食、左旋肉堿【50mg/(kg·d)】及核黃素(200mg/d)進(jìn)行治療，其臨床癥狀得到改善。2010年,VanMaldegem等對(duì)核黃素【1Omg/(kg·d)】治療16例SCADD患者研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量治療后尿中EMA排出減少，臨床癥狀改善，停止攝入核黃素后癥狀復(fù)現(xiàn)，提示高劑量的核黃素治療SCADD可改善臨床及生化指標(biāo)。也有核黃素治療無(wú)效的報(bào)道。使用左旋肉堿和維生素B2治療SCADD的可行性及有效性仍需被證實(shí)。9預(yù)防1.遺傳咨詢(xún)及產(chǎn)前診斷?對(duì)SCADD高危家庭產(chǎn)前診斷是優(yōu)生優(yōu)育，防止同一遺傳病在家庭中重現(xiàn)的重要措施。對(duì)有本病家族史的夫婦及先證者可進(jìn)行DNA分析，并對(duì)其胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。家族成員DNA分析也可檢出雜合子攜帶者，進(jìn)行遺傳咨詢(xún)。2.新生兒篩查無(wú)癥狀患者的存在，早期診斷的益處就顯得不明確，自然病程也不太清楚，包括最佳治療方法也不明確，因此美國(guó)ACMG組織中部分專(zhuān)家建議將SCAD缺乏癥排除出核心篩查疾病之外，也有人建議將其作為次級(jí)篩查疾病。在英國(guó)、丹麥、荷蘭，該病均未被新生兒疾病篩查范圍。2022年07月14日1868
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 多種羧化酶缺乏癥(multiplecarboxylasedeficiency，MCD)是一種常染色體隱性遺傳的有機(jī)酸代謝病，根據(jù)所缺乏的酶不同可分為：生物素酶缺乏癥(biotinidasedeficiency，BTDD，MIM253260)和全羧化酶合成酶缺乏癥(holocarboxylasesynthetas，HCS，MIM253270)兩種類(lèi)型。BTDD在全世界范圍的發(fā)病率約1/60000，巴西發(fā)病率最高，約1/9000。HICS缺乏癥的發(fā)病率僅在日本有報(bào)道，約1/100000。我國(guó)在MCD的篩查診斷方面起步較晚，患兒均為出現(xiàn)癥狀就診后得以診斷。迄今為止，我國(guó)仍未將MCD等遺傳代謝病列為常規(guī)新生兒篩查內(nèi)容，對(duì)于MCD的病例報(bào)道尚不足20例，對(duì)于該病的發(fā)病率也無(wú)報(bào)道。1998～2002年北京大學(xué)第一醫(yī)院率先應(yīng)用尿有機(jī)酸分析(GC-MS)及干濾紙片BT活性測(cè)定篩查診斷了6例BT缺乏癥.摘自——《多種羧化酶缺乏癥的診斷及基因突變研究進(jìn)展》1981年Wolf等系統(tǒng)闡述了MCD的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、生化檢查和治療方法。1983年報(bào)道了首例BT缺乏癥。1998年首先描述了BT基因結(jié)構(gòu)：全長(zhǎng)約23kb，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成，共編碼543個(gè)氨基酸。2001年首先描述了HCS基因結(jié)構(gòu)：全長(zhǎng)約250kb，由14個(gè)外顯子組成，其中第6～14外顯子包含所有的編碼序列，共編碼726個(gè)氨基酸。發(fā)病機(jī)制生物素是B族水溶性維生素，游離生物素直接通過(guò)腸道進(jìn)入游離生物素池，蛋白結(jié)合生物素以生物胞素形式進(jìn)入人體，再經(jīng)代謝后進(jìn)入游離生物素池。游離生物素是線(xiàn)粒體丙酰輔酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶和甲基巴豆酰輔酶A羧化酶的輔酶，參與碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝。全羧化酶合成酶(HCS)將生物素與上述各種脫輔基羧化酶結(jié)合，生物素的羧基通過(guò)酰胺酶與這些羧化酶特異性賴(lài)氨酸氨基結(jié)合，生成活性的全羧化酶，全羧化酶經(jīng)蛋白分解降解成生物胞素，生物素酶清除酰胺酶結(jié)合，釋放賴(lài)氨酸、賴(lài)氨酰肽及游離生物素，進(jìn)入生物素再循環(huán)。BTDD是由于生物素酶活性下降，使生物胞素及食物中蛋白結(jié)合生物素裂解成生物素減少，生物胞素堆積，影響生物素的體內(nèi)再循環(huán)及腸道吸收，導(dǎo)致內(nèi)源性生物素不足。生物素生成不足或生物素與多種羧化酶結(jié)合障礙均可影響生物素依賴(lài)的丙酰輔酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶和甲基巴豆酰輔酶A羧化酶的輔酶的活性，使支鏈氨基酸的分解代謝、脂肪酸合成、糖原異生障礙，乳酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸櫞酸及3-羥基丙酸等異常代謝產(chǎn)物在血、尿中蓄積，導(dǎo)致一系列臨床癥狀。臨床表現(xiàn)全羧化酶合成酶缺乏型：該型又稱(chēng)早發(fā)型，主要發(fā)生于嬰兒期，發(fā)病基因定位于21q22.1。多數(shù)患兒于出生后數(shù)天內(nèi)即發(fā)病，但亦可于生后數(shù)小時(shí)或出生后15個(gè)月才發(fā)病。發(fā)病初期皮膚表現(xiàn)為頭部脂溢性皮炎，受累頭發(fā)變細(xì)、脫落，嚴(yán)重者可全禿，睫毛及眉毛亦可脫落。皮損亦可累及口周、鼻周及其他褶皺部位。此外還可伴有多種難治性皮損，如濕疹、全身性紅斑、脫屑以及局布皮炎等?；純撼０橛泻粑贝倩驎和?，出現(xiàn)代謝性酸中毒時(shí)癥狀更明顯。此外還可有喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、嘔吐、骨骼肌張力減退、嗜睡及驚厥發(fā)作等．后者對(duì)抗驚厥藥反應(yīng)差，嚴(yán)重者可出現(xiàn)酮癥酸中毒性昏迷。患兒血氨輕度升高，尿中有機(jī)酸聚積．包括甲基檸檬酸、乳酸、3一羥基異戊酸、3一羥基丙酸及3一甲基巴豆酰甘氨酸等均升高。此型患兒用生物素治療效果不佳。生物素酶缺乏型：該型又稱(chēng)遲發(fā)型，多于青少年期發(fā)病。皮損類(lèi)似于全羧化酶合成酶缺乏型，如脂溢性皮炎、腔口周?chē)ぱ?、濕疹、過(guò)敏性皮炎等。頭發(fā)干燥、細(xì)軟、稀疏、易脫落，但發(fā)根仍完好。患兒常繼發(fā)感染，以白念珠菌感染最常見(jiàn)。其他表現(xiàn)有肌痙攣、肌張力減退、共濟(jì)失調(diào)、痙攣性癱瘓、神經(jīng)性耳聾、視神經(jīng)萎縮等，這些表現(xiàn)可間歇性發(fā)生或逐步加重，也可延遲發(fā)生，應(yīng)激時(shí)常引起急性發(fā)病。部分患者尚有脊髓、腦白質(zhì)、錐體外系受累。少數(shù)患者并發(fā)結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、口角炎、會(huì)陰炎等。25％。50％的患兒有呼吸困難，表現(xiàn)為喘鳴、通氣過(guò)度及窒息，給予氧氣療法及支氣管擴(kuò)張劑無(wú)效?；颊叨喟橛型Y酸中毒、高血氨血癥和有機(jī)酸尿，通常以3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基丙酸、甲基檸檬酸及乳酸升高顯著。此型患者及時(shí)補(bǔ)充生物素預(yù)后良好。實(shí)驗(yàn)室檢查串聯(lián)質(zhì)譜分析MCD患兒血3-羥基異戊酰肉堿增高，可伴有丙酰肉堿或丙酰肉堿與游離肉堿、乙酰肉堿比值增高。氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)MCD患兒尿液中3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基異戊酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、甲基巴豆酰甘氨酸可增高，并伴有乳酸、丙酮酸、3-羥基丁酸、乙酰乙酸、丙酰甘氨酸等代謝產(chǎn)物明顯增高。治療和預(yù)防MCD的治療BTD和HCSD患兒對(duì)口服生物素治療均有一定的療效。一般來(lái)說(shuō)生物素10～40mg/d治療后數(shù)日至2周即可終止疾病的進(jìn)展，臨床癥狀明顯改善。對(duì)于生物素治療效果欠佳的HCSD患兒可加大劑量，但是否有明確療效還不確定，有些患兒即使使用大劑量生物素，病情仍未有進(jìn)展，甚至產(chǎn)生生物素抗性。MCD的預(yù)防1.新生兒篩查；2.產(chǎn)前基因診斷：隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展，在孕10~11周采用絨毛膜或孕18~20周羊水BTD基因分析可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。附病例1歲大的男孩子，從幾個(gè)月開(kāi)始，就經(jīng)常出現(xiàn)口周、眼周皮疹，瘙癢，潮紅，脫皮?？催^(guò)很多次醫(yī)生，都說(shuō)是皮炎、濕疹，給予對(duì)癥治療，會(huì)有所緩解，但是很反復(fù)。皮疹長(zhǎng)什么樣呢？看下面幾張圖：上圖可見(jiàn)，患兒眼周皮膚潮紅、瘙癢，這種皮疹很有特征性，即皮膚菲薄、潮紅、脫皮、干燥，皮炎反復(fù)，好轉(zhuǎn)后像油紙一樣，平時(shí)很抗拒洗臉（皮膚菲薄，炎癥，擦拭時(shí)疼痛）。如果發(fā)生在會(huì)陰區(qū)，則為典型的彌漫性紅斑樣皮疹，容易誤診為尿布皮炎。上面2幅圖是給予特效藥治療后，患兒眼周皮炎很快緩解，但是圖片可以看到恢復(fù)后皮膚干燥、脫皮、皺褶增多，眨眼比較費(fèi)勁，睜眼時(shí)皺褶很深。眼睛皺褶多，看上去略顯“滄?！保幌衿渌粴q小孩一樣，皮膚水嫩嫩、眼睛水汪汪的。該患兒口周和頸部也有皮疹，嘴角炎癥和脫皮幾乎一直存在，從未真正好轉(zhuǎn)，曾就診，考慮為“奶癬”。感冒引起的兇險(xiǎn)表現(xiàn)但是，患兒這次起病很兇猛。源于一周前的“感冒”，一開(kāi)始只是咳嗽和流鼻涕，3天后胃口不好，食量只有平時(shí)的三分之一。隨后2天，病情急轉(zhuǎn)直下，出現(xiàn)嘔吐、深大呼吸、呻吟和煩躁不安，并快速進(jìn)展至精神萎靡。下面這張圖是血?dú)?電解質(zhì)分析驗(yàn)單結(jié)果。酸堿度7.04（正常參考值7.35~7.45）,碳酸氫根2.9mmol/L（正常參考值18.5~24.5）,全血剩余堿-25.6mmol/L（-3~+3）。經(jīng)過(guò)外院急診和廣院急診兩次救治后，嚴(yán)重代謝性酸中毒仍然難以糾正，血?dú)馊缦拢航?jīng)全力糾酸，仍然無(wú)法糾正患兒的酸中毒，可以想象患兒酸中毒的嚴(yán)重程度。那么，為啥患兒的酸中毒如此嚴(yán)重、如此頑固呢？仔細(xì)分析這張血?dú)?，患兒的代謝性酸中毒為高陰離子間隙（AG）的代謝性酸中毒。陰離子間隙反應(yīng)的是血液中存在除了HCO3-和CL-之外的陰離子的含量，常見(jiàn)包括乳酸、丙酮酸和其他有機(jī)酸等。而碳酸氫鈉，主要用于糾正H+過(guò)多或HCO3-丟失所致的代謝性酸中毒，對(duì)這種有機(jī)酸所致的酸中毒效果并不好。頑固性、嚴(yán)重、高陰離子間隙（AG）的代謝性酸中毒+曾經(jīng)的特征性皮疹，醫(yī)生很快想到一個(gè)罕見(jiàn)病——多種羧化酶缺乏癥。這種病只要及時(shí)補(bǔ)充生物素就能快速糾正代謝紊亂，是該病的特效藥。反之，如果不能及時(shí)獲得生物素，可能因?yàn)閲?yán)重代謝性酸中毒而致命。生物素容易獲得嗎？很容易。因?yàn)樯锼鼐哂兄委熋摪l(fā)、生發(fā)作用，而且成本低、利潤(rùn)高，市場(chǎng)上容易獲得。療效有多快呢？來(lái)看各個(gè)時(shí)間點(diǎn)情況：（1）17:56，40ml-50ml/h的5%碳酸氫鈉的補(bǔ)堿8小時(shí)后，查血?dú)夥治?，酸中毒難以糾正：（2）20:26，開(kāi)始給予生物素治療；（3）23:30，復(fù)查血?dú)夥治?，已?jīng)恢復(fù)大半：（4）次日06:25復(fù)查血?dú)夥治?，已完全恢?fù)正常：也就是說(shuō)，超常規(guī)補(bǔ)堿8小時(shí)的情況酸中毒仍無(wú)法糾正。給予生物素治療，只用了3個(gè)小時(shí)，血?dú)饣旧匣謴?fù)正常，10個(gè)小時(shí)完全糾正代謝性酸中毒。廣州婦兒中心的李秀珍教授曾總結(jié)該院15例多種羧化酶缺乏癥患者，只有一例因?yàn)樯锼孬@取困難，家長(zhǎng)放棄治療而死亡（2002年至2004年初國(guó)內(nèi)生物素購(gòu)買(mǎi)困難）。所有能及時(shí)使用生物素的患兒，均在24-48小時(shí)內(nèi)糾正酸中毒和低血糖，神志轉(zhuǎn)清，氣促消失，2~3天皮疹消退，約1周后皮疹完全好轉(zhuǎn)。而且，只需要每天吃一粒5mg的生物素，13例隨訪3~11年，僅有1例在1次發(fā)熱、腹瀉時(shí)出現(xiàn)輕度酸中毒，少許皮疹，把生物素劑量加大10mg/d，2天后癥狀消失。另外12例依從性好，堅(jiān)持每天口服一粒生物素，定期隨訪，從未再?gòu)?fù)發(fā)。2022年07月14日390
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 小孩身上經(jīng)常有奶香味，但有些孩子身上卻有奇怪的味道，比如爛白菜味、汗腳味、爛蘋(píng)果味、臭魚(yú)味、楓糖漿味、貓尿味……做家長(zhǎng)的可千萬(wàn)不能忽視這些氣味，它可能是孩子患有某種遺傳代謝病的信號(hào)，是患兒體內(nèi)存在的異常代謝產(chǎn)物蓄積并經(jīng)汗液排出體外造成的。接下來(lái)，我們認(rèn)識(shí)一種帶有“貓尿味”的遺傳代謝病，3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥(MCCD)01什么是“MCCD”？3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥(MCCD)是一種亮氨酸降解代謝障礙的有機(jī)酸代謝病，屬常染色體隱性遺傳病，其編碼基因MCCA或MCCB突變分別可致MCCDI型(OMIM210200)和MCCDII型(OMIM210210)。之前認(rèn)為MCCD是一種罕見(jiàn)的遺傳代謝病，近年來(lái)隨著串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)用于新生兒篩查，發(fā)現(xiàn)單純性MCCD是新生兒篩查中最多見(jiàn)的有機(jī)酸尿癥，其總發(fā)生率約為1:36000。02“MCCD”有何癥狀？MCCD臨床表現(xiàn)差異較大，可以從無(wú)癥狀(無(wú)癥狀型或良性)到明顯代謝性酸中毒等代謝紊亂(癥狀型)，然后嚴(yán)重者甚至死亡。(一)無(wú)癥狀型(良性)MCCD患兒無(wú)任何臨床表現(xiàn)，甚至到成年也未出現(xiàn)癥狀。(二)癥狀型MCCD大多在1~3周歲發(fā)病，也可早至生后3月或晚至5周歲發(fā)病。僅10%左右的患兒出現(xiàn)癥狀且無(wú)特異性，可表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，嘔吐、腹瀉，腦水腫、抽搐、反射亢進(jìn)、肌張力增高或低下、嗜睡、昏迷等可有頑固性皮損、脫發(fā)和“貓尿”味等，在感染、發(fā)熱、高蛋白飲食或外傷等應(yīng)激狀態(tài)下易誘發(fā)急性發(fā)作，出現(xiàn)Reye綜合征、低血糖和酮癥酸中毒，甚至死亡。03“MCCD”如何診斷？1.新生兒采足跟血進(jìn)行多種遺傳代謝病篩查：3-羥基異戊酰肉堿(C5-OH)增高，游離肉堿降低。多數(shù)患者無(wú)臨床癥狀而不易發(fā)現(xiàn)，一些無(wú)癥狀的MCCD母親因分娩的新生兒經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)血C5-OH增高才被檢查而診斷。2.尿氣相-色譜質(zhì)譜檢查(GC-MS)：3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基異戊酸等有機(jī)酸增高。如新生兒篩查發(fā)現(xiàn)血C5-OH水平明顯增高，結(jié)合尿GC-MS分析，排除其他導(dǎo)致血C5-OH水平增高的有機(jī)酸代謝病后可考慮MCCD可能。3.基因分析：對(duì)所有臨床診斷MCCD者進(jìn)行MCCD1和MCCD2突變分析。04“MCCD”如何治療？無(wú)癥狀者一般無(wú)須治療！有癥狀者及其急性發(fā)作期必須治療。本病治療效果及預(yù)后取決于發(fā)現(xiàn)、治療早晚以及是否長(zhǎng)期治療。對(duì)不明原因的代謝性酸中毒、酮癥、高氨、如伴有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、難治性皮膚損害及神經(jīng)系統(tǒng)異常時(shí),應(yīng)及早進(jìn)行病因分析,早期發(fā)現(xiàn),早期治療。(一)長(zhǎng)期治療對(duì)有癥狀患兒，應(yīng)長(zhǎng)期限制亮氨酸或蛋白質(zhì)飲食，并保證熱量及各種營(yíng)養(yǎng)素供應(yīng)。(二)急性期治療代謝性酸中毒和嚴(yán)重低血糖發(fā)作時(shí)應(yīng)糾正酸中毒、維持水電解質(zhì)平衡、靜脈輸注葡萄糖，給予左旋肉堿等藥物治療，監(jiān)測(cè)血串聯(lián)質(zhì)譜和尿氣相質(zhì)譜中各主要指標(biāo)變化，適時(shí)調(diào)整藥物用量。05“MCCD”如何預(yù)防？MCCD是一種可防可治的遺傳代謝病。新生兒期可通過(guò)采足跟血進(jìn)行多種遺傳代謝病篩查發(fā)現(xiàn)，早期進(jìn)行飲食及治療干預(yù)，可積極改善患兒預(yù)后！另外，患兒的爸爸媽媽再生育時(shí)，也不必過(guò)于擔(dān)心，雖然這類(lèi)常染色體隱性遺傳病，有25%的再生育患兒的風(fēng)險(xiǎn)，但再次妊娠時(shí)進(jìn)行產(chǎn)前診斷或試管嬰兒，可有效避免出生缺陷！2022年07月13日1943
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 我們身體中有一種強(qiáng)大作用的物質(zhì)叫做“酶”，有了它我們身體才能夠進(jìn)行某些化學(xué)反應(yīng)，有了它化學(xué)反應(yīng)才能更高效的進(jìn)行，它對(duì)于我們是至關(guān)重要的，所以，很多疾病往往就是因?yàn)樗鼈兌鸬?。今天要說(shuō)就是一種由于生物素酶引起，癥狀多樣復(fù)雜，病死和致殘率高的罕見(jiàn)病——生物素酶缺乏癥。生物素酶缺乏癥生物素酶缺乏癥(BiotinidaseDeficiency,BTDD)是由于生物素酶基因（BTD）突變導(dǎo)致生物素酶活性下降，而引起的一種常染色體隱性遺傳病。由于生物素的減少，使依賴(lài)生物素的多種羧化酶的活性下降，致線(xiàn)粒體能量合成障礙，出現(xiàn)代謝性酸中毒、有機(jī)酸尿癥及一系列神經(jīng)與皮膚系統(tǒng)損害等表現(xiàn)。近年來(lái),隨著遺傳代謝病篩查技術(shù)水平的提高,BTDD不斷被診斷。國(guó)外報(bào)道該病的發(fā)病率約為1:60000，多發(fā)于嬰幼兒期。我國(guó)尚無(wú)大樣本多地域發(fā)病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。01生物素酶缺乏癥的病因由于編碼生物素酶的BTD基因變異，生物素酶缺乏，小腸黏膜生物素吸收及轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，機(jī)體生物素缺乏，依賴(lài)生物素的四種羧化酶（丙酮酸羧化酶、丙酰輔酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶）功能減弱，多種氨基酸、脂肪酸及糖代謝異常，引起神經(jīng)、皮膚、免疫等多系統(tǒng)損害。02生物素酶缺乏癥的病癥BTDD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性。多累及神經(jīng)、皮膚、呼吸、消化和免疫等多系統(tǒng)，單從臨床表現(xiàn)難以確診。1、早發(fā)型BTDD早發(fā)型患者多在新生兒或嬰兒早期起病，一般癥狀出現(xiàn)在出生后1周至10歲期間，平均發(fā)病年齡在3個(gè)月左右。①通常表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如肌張力低下、發(fā)育遲緩、感音性耳聾、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、進(jìn)行性意識(shí)障礙等。其中約一半的患者出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、發(fā)育遲緩、結(jié)膜炎、以及視覺(jué)問(wèn)題，包括視神經(jīng)萎縮。常合并代謝性酸中毒、低血糖、酮癥等代謝紊亂；②皮膚表現(xiàn)包括各種形態(tài)的難治性皮疹如濕疹、全身性紅斑、尿布疹；③患者可能出現(xiàn)過(guò)度通氣、喉部喘鳴和呼吸暫停等呼吸系統(tǒng)癥狀；④此外還有消化系統(tǒng)的癥狀如喂養(yǎng)困難、嘔吐、腹瀉等；⑤感染、發(fā)熱、疲勞、高蛋白飲食等可誘發(fā)急性發(fā)作。若治療不及時(shí)，?？蓪?dǎo)致不可逆損害。2、晚發(fā)型BTDD晚發(fā)型患者常于青春期發(fā)病，之前可能無(wú)任何癥狀，臨床表型與早發(fā)型不同，通常表現(xiàn)為周?chē)窠?jīng)病，肌無(wú)力、痙攣性輕癱，皮疹和眼部問(wèn)題，如視力喪失和視力下降等，如不能及時(shí)治療，常導(dǎo)致不可逆性損害。3、部分性BTDD可在各個(gè)年齡段發(fā)病，甚至可能不發(fā)病。患兒整體癥狀及體征相對(duì)較輕，僅在感染、饑餓等應(yīng)急狀態(tài)下起病?；颊呖赡苡屑埩p退、皮疹、脫發(fā)，可出現(xiàn)急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀癲癇、意識(shí)障礙等，對(duì)部分生物素酶缺乏引起發(fā)生癥狀易感性增加的原因尚不完全清楚。03生物素酶缺乏癥的診斷檢查1.一般檢查：急性期血常規(guī)化驗(yàn)常見(jiàn)全血細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少，穩(wěn)定期常有貧血。急性期常見(jiàn)代謝性酸中毒、低血糖、高氨血癥、高乳酸血癥、電解質(zhì)紊亂等。2.血液?；鈮A譜檢測(cè)：3-羥基異戊酰肉堿增高，游離肉堿不同程度降低，一些患者丙酰肉堿、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高。3.?尿有機(jī)酸分析：急性期尿液3-甲基巴豆酰甘氨酸、乳酸、丙酮酸、3-羥基丙酸、3-羥基異戊酸、甲基檸檬酸濃度增高，穩(wěn)定期可能正常。4.?生物素酶活性檢測(cè)：白細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞生物素酶活性顯著降低或完全缺乏，部分生物素酶缺乏癥患者生物素酶活性為正常人的10%～30%，嚴(yán)重者低于正常人的1%。5.?血清生物素濃度測(cè)定：血清生物素水平降低。6.基因檢測(cè)：BTD等位基因突變，可作為診斷依據(jù)。04生物素酶缺乏癥的治療1、生物素治療生物素缺乏的問(wèn)題需要進(jìn)行終身給予生物素，并且從采取肌肉注射的方式逐漸改為口服，根據(jù)病情的具體情況調(diào)整相應(yīng)的劑量。一般來(lái)說(shuō)，主要是每天服用5mg到10,mg的生物素。一般會(huì)在45分鐘之內(nèi)生物素依賴(lài)的羧化酶活性也會(huì)不斷地上升，能夠改善癥狀并且原先尿液中異常代謝物也會(huì)逐漸消失。有的患者雖然治療成功，但是還是會(huì)有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥留下，智力可能比一般人要稍微落后一些。2、對(duì)癥治療只要生物素酶缺乏治療之后病情已經(jīng)趨向穩(wěn)定，就不需要再進(jìn)行飲食上的控制。但是，因?yàn)楹喜⒋x性酸中毒或者是高氨血癥的重癥患者，還是要對(duì)蛋白質(zhì)的攝入量進(jìn)行限制，多補(bǔ)充葡萄糖，這樣才能糾正酸中毒的問(wèn)題。如果有輕度視神經(jīng)萎縮的問(wèn)題，可以戴矯正的眼鏡，而聽(tīng)力受損的人可以佩戴助聽(tīng)器。05治療藥物以下是治療生物素酶缺乏癥的藥物：1、維生素C?(VitaminC）維生素C又稱(chēng)抗壞血酸。在人體內(nèi)，維生素C是高效抗氧化劑，用來(lái)減輕抗壞血酸過(guò)氧化物酶（ascorbateperoxidase）sch的氧化應(yīng)力（oxidativestress）。還有許多重要的生物合成過(guò)程中也需要維生素C參與作用。2、復(fù)合維生素B?(VitaminBCo．）復(fù)合維生素B為復(fù)方制劑，含維生素B1、維生素B2、維生素B6、煙酰胺、泛酸鈣。復(fù)合維生素B參與機(jī)體新陳代謝過(guò)程，為體內(nèi)多種代謝環(huán)節(jié)所必需的輔酶和提供組織呼吸的重要輔酶原料。煙酰胺為輔酶Ⅰ及Ⅱ的組成部分，參與生物氧化，起遞氫作用。維生素B6在體內(nèi)與ATP生成具有生理活性的物質(zhì)，為多種酶的輔基，參與氨基酸及脂肪的代謝。泛酸鈣為輔酶A前體，參與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，在代謝中起傳遞?；饔谩?、生物素（Biotin）生物素為B族維生素之一，又稱(chēng)維生素H、輔酶R，是水溶性維生素，也屬于維生素B族，B7。它是合成維生素C的必要物質(zhì)，是脂肪和蛋白質(zhì)正常代謝不可或缺的物質(zhì)。是一種維持人體自然生長(zhǎng)、發(fā)育和正常人體機(jī)能健康必要的營(yíng)養(yǎng)素。4、甲鈷胺（Mecobalamin）甲鈷胺即內(nèi)源性維生素B12，存在于血液、髓液中，與維生素B12相比，其對(duì)神經(jīng)元的傳導(dǎo)有良好的改善作用，可通過(guò)甲基轉(zhuǎn)換反應(yīng)促進(jìn)核酸-蛋白-脂肪代謝，其作為甲硫氨酸合成酶的輔酶，可使高半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸，參與脫氧核苷合成胸腺嘧啶過(guò)程，促進(jìn)核酸、蛋白合成，促進(jìn)軸索內(nèi)輸送和軸索再生及髓鞘的形成，防止軸突變性，修復(fù)被損害的神經(jīng)組織。5、左卡尼?。↙evocarnitine)左卡尼汀即左旋肉堿（VitaminBT），左卡尼汀是哺乳動(dòng)物能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質(zhì)，其主要功能是促進(jìn)脂類(lèi)代謝。它既能將長(zhǎng)鏈脂肪酸帶進(jìn)線(xiàn)粒體基質(zhì)，并促進(jìn)其氧化分解，為細(xì)胞提供能量，又能將線(xiàn)粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈脂?；敵觥１酒返难a(bǔ)充可緩解其因體內(nèi)缺乏引起的脂肪代謝紊亂、骨骼肌和心肌等組織的功能障礙。臨床醫(yī)生根據(jù)患者情況，可能給與其他的不同的維生素類(lèi)藥物。使用生物素治療疾病的癥狀可能會(huì)消失，但，患者可能需要服用生物素一輩子。部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)楊艷玲北京大學(xué)第一醫(yī)院?兒科主任醫(yī)師北京醫(yī)學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病分會(huì)遺傳代謝病學(xué)組組長(zhǎng)、兒科分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組副組長(zhǎng);亞洲遺傳代謝病學(xué)會(huì)理事。劉宇潔北京兒童醫(yī)院?北京醫(yī)學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病分會(huì)早發(fā)罕見(jiàn)病學(xué)組學(xué)員致力于小兒內(nèi)科及重癥監(jiān)護(hù)臨床工作近三十年，尤其對(duì)于兒童危重癥，新生兒常見(jiàn)疾病，危重癥和疑難病的診治積累了大量臨床經(jīng)驗(yàn)。參與系列圖書(shū)《臨床病例會(huì)診與點(diǎn)評(píng)—兒科分冊(cè)》的編寫(xiě)。預(yù)防與護(hù)理患者家族需進(jìn)行遺傳咨詢(xún)以及產(chǎn)前診斷；患者本人生育前做好相關(guān)咨詢(xún)與診斷；做好新生兒篩查，可以在無(wú)癥狀期或早期診斷出來(lái)，早發(fā)現(xiàn)早治療，避免其他損傷。由于患者容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)和肌張力異常，要注意看護(hù)，防止摔傷等意外傷害。出現(xiàn)皮疹或脫發(fā)時(shí)，要注意保護(hù)皮膚，選擇柔軟、寬松的衣物，洗澡時(shí)避免水溫過(guò)熱，減輕對(duì)皮膚的刺激。生物酶素缺乏癥的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，每6萬(wàn)名新生兒中就有可能有一例患者，如果不及早診斷，不及早進(jìn)行治療，將會(huì)影響到孩子的健康，甚至危及到生命！現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界高速發(fā)展，越來(lái)越多的疾病正在被研究、被攻克，相信未來(lái)這些疾病一定都可以完全治愈的！2022年07月13日704
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 異戊酸血癥是一種罕見(jiàn)的遺傳病，新生兒期就可發(fā)病，患者的呼氣和體液持續(xù)存在“汗腳”的特征性氣味，并且這種疾病非常危險(xiǎn)，致殘率、致死率很高，需要早發(fā)現(xiàn)采取相應(yīng)措施。異戊酸血癥（isovalericacidemia，IVA）是由亮氨酸分解代謝中異戊酰輔酶A脫氫酶（isovaleryl-CoAdehydrogenase，IVD）缺乏引起，又稱(chēng)為異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥，是一種常染色體隱性遺傳性有機(jī)酸血癥。由于亮氨酸代謝缺陷，體內(nèi)異戊酸及其代謝產(chǎn)物蓄積，引起代謝性酸中毒、多系統(tǒng)損害，致死率及致殘率很高。據(jù)國(guó)外資料顯示，異戊酸血癥在不同人種發(fā)病率不同。德國(guó)人中發(fā)病率較高，為1/6.7萬(wàn)，我國(guó)缺少多地區(qū)大規(guī)模流行病學(xué)篩查數(shù)據(jù)，單中心50萬(wàn)例新生兒血串聯(lián)質(zhì)譜篩查數(shù)據(jù)結(jié)果推測(cè)我國(guó)平均發(fā)病率為1/16萬(wàn)。異戊酸血癥病因異戊酸血癥主要是由于IVD基因突變所致，目前已知突變超過(guò)45種。IVD是線(xiàn)粒體的一種四聚體黃素蛋白酶，屬于乙酰輔酶A脫氫酶家族，在亮氨酸代謝的第三步異戊酰輔酶A被氧化生成3-甲基巴豆酰輔酶A時(shí)發(fā)揮關(guān)鍵作用。IVD缺陷導(dǎo)致異戊酸、3-羥基異戊酸、異戊酰甘氨酸和異戊酰肉堿體內(nèi)蓄積。有機(jī)酸蓄積及酮體產(chǎn)生引起嚴(yán)重的代謝性酸中毒、低血糖、高血氨，從而引起腦損傷等多臟器損害。異戊酸血癥病癥異戊酸血癥主要分為急性新生兒型和慢性間歇型。1、急性新生兒型此型起病急驟且進(jìn)展迅速，于1周歲內(nèi)發(fā)病，可威脅生命。表現(xiàn)為出生后1～2周內(nèi)表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嘔吐、肌無(wú)力、肌張力減退，嗜睡或加重進(jìn)展至昏迷。異戊酸蓄積可造成“汗腳”的特征性氣味，查體可有肝大，化驗(yàn)提示代謝性酸中毒、低或高血糖、高氨血癥、酮癥、低鈣血癥及全血細(xì)胞減少。若患兒能度過(guò)新生兒期的急性發(fā)作，將會(huì)進(jìn)展為慢性間歇型。2、慢性間歇型此型起病隱匿，1歲至成年都可發(fā)病，。患者發(fā)病前沒(méi)有明顯異常，僅表現(xiàn)為非特異性不能耐受空腹或發(fā)育落后。通常因?yàn)樯虾粑栏腥净驍z入高蛋白質(zhì)飲食誘發(fā)，發(fā)作主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生嘔吐、嗜睡、昏迷、酸中毒伴酮尿，異戊酸水平過(guò)高會(huì)出現(xiàn)“汗腳氣味”，限制蛋白質(zhì)飲食并輸注葡萄糖時(shí)可以緩解發(fā)作。還有部分患者發(fā)育延遲和不同程度的智力低下表現(xiàn)。異戊酸血癥病癥檢查診斷輔助檢查包括一般化驗(yàn)、尿有機(jī)酸分析、血氨基酸和肉堿譜分析、異戊酰輔酶A脫氫酶活性測(cè)定以及基因分析。1、一般化驗(yàn)血液及尿液常規(guī)、血?dú)夥治?、血糖、氨、肝腎功能等檢查對(duì)病情評(píng)估很有幫助，患者常合并代謝性酸中毒、酮癥、高氨血癥、低鈣血癥、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和全血細(xì)胞減少。2、尿有機(jī)酸分析異戊酸、3-羥基異戊酸、異戊酰甘氨酸及其代謝產(chǎn)物都明顯增高，急性發(fā)作期濃度可極度升高。3、血氨基酸和肉堿譜分析血異戊酰肉堿（C5），異戊酰肉堿（C5）/乙酰基肉堿（C2）比值明顯升高。血片串聯(lián)質(zhì)譜分析可應(yīng)用于新生兒異戊酸血癥篩查。4、酶活性測(cè)定皮膚成纖維細(xì)胞或白細(xì)胞異戊酰輔酶A脫氫酶活性下降。5、基因檢查IVD基因檢出兩個(gè)等位基因致病突變有確診意義。根據(jù)主要病癥如新生兒期急性發(fā)病，有喂養(yǎng)困難、反應(yīng)差、快速發(fā)展為腦病表現(xiàn)，以及其他年齡出現(xiàn)反復(fù)嘔吐、嗜睡和昏迷的患者可考慮此病的可能。根據(jù)患者急性發(fā)作期血生化檢查發(fā)現(xiàn)代謝性酸中毒、酮癥、高血氨、低血糖和電解質(zhì)紊亂等，可進(jìn)一步提示有機(jī)酸血癥的可能。尿有機(jī)酸分析異戊酰甘氨酸水平顯著升高，血氨基酸和肉堿譜分析見(jiàn)血異戊酰肉堿（C5），異戊酰肉堿（C5）/乙?；鈮A（C2）比值明顯升高時(shí)，可臨床診斷異戊酸血癥。IVD基因突變分析可確診。鑒別：需要與支鏈氨基酸代謝異常、線(xiàn)粒體腦肌病、尿素循環(huán)障礙，這三大類(lèi)疾病相鑒別。異戊酸血癥病癥治療異戊酸血癥目前無(wú)法根治，治療主要以控制病情為主，包括特殊飲食治療以及藥物治療。1、飲食治療患者必須控制天然蛋白質(zhì)，減少亮氨酸攝取，需要補(bǔ)充特殊配方奶粉，給予患者足夠蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)素，保證生長(zhǎng)發(fā)育需要。2、藥物治療急性期靜脈點(diǎn)滴左卡尼汀，糾正酸中毒；緩解期口服左卡尼汀和甘氨酸，改善代謝狀況。3、其他治療對(duì)于昏迷和持續(xù)性嚴(yán)重酸中毒及高氨血癥的危重癥患者可應(yīng)用血液透析治療，快速排泄代謝毒物。?部分診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊艷玲教授、主任醫(yī)師、研究員、博士生導(dǎo)師研究方向遺傳代謝病的診斷與治療。專(zhuān)業(yè)擅長(zhǎng)遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院韓連書(shū)博士、主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師專(zhuān)業(yè)擅長(zhǎng)：小兒內(nèi)分泌和遺傳代謝病，包括矮小癥、性早熟、糖尿病、甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥、戊二酸血癥－I、II型及多種羧化酶缺乏癥等有機(jī)酸血癥等病。?結(jié)語(yǔ)異戊酸血癥是由基因突變所致，所以目前無(wú)法根治，主要通過(guò)治療和飲食等方式控制病情，需要注意的是，此病大部分患者預(yù)后較好，發(fā)育正常，但約有一半的新生兒期發(fā)病的患者不能存活，這是很不幸的事?；颊呷粘ｏ嬍承枰茖W(xué)合理，減少食用富含亮氨酸的食物，適宜吃些低蛋白飲食，多吃富含維生素和纖維素的食物。此外，需要注意避免患者長(zhǎng)時(shí)間高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)、饑餓等，以免急性發(fā)作。2022年07月13日343
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 谷固醇血癥(Sitosterolemia)又稱(chēng)植物固醇血癥或豆固醇血癥(phytosterolemia)，是一種罕見(jiàn)的植物固醇代謝障礙類(lèi)疾病，屬于常染色體隱性遺傳。1974年Bhattacharyya和Connor首次報(bào)道了該病。目前，谷固醇血癥的發(fā)病率尚不明確，早年對(duì)于該病認(rèn)知不足，2008年文獻(xiàn)回顧顯示，全球僅有不足100例的報(bào)道[2]。但隨著對(duì)疾病的認(rèn)知，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道也增多到約200例，其中我國(guó)患者20余例。01谷固醇血癥的病因谷固醇血癥的致病基因是ATP結(jié)合盒(ATPbindingcassette,ABC)轉(zhuǎn)錄體家族的兩個(gè)成員ABCG5和ABCG8基因純合突變或復(fù)雜雜合突變引起。ABCG5和ABCG8位于染色體2p21,其基因編碼固醇的外體運(yùn)體Sterolin-1和Sterolin-2蛋白，主要位于腸道細(xì)胞的頂膜和膽管的小管膜，形成異源性二聚體后發(fā)揮調(diào)節(jié)固醇代謝(主要是植物固醇)的作用。正常飲食中，植物固醇可在腸道和肝臟中的ABCG5和ABCG8的作用下，將植物固醇排入腸道及膽道系統(tǒng)。在腸道抑制植物固醇的吸收，在肝臟內(nèi)促進(jìn)植物固醇排泄，從而保持血液內(nèi)植物固醇的極低水平。ABCG5和ABCG8基因突變會(huì)影響植物固醇正常代謝，可出現(xiàn)植物固醇的過(guò)度吸收和排泄減少，引起植物固醇含量極度升高(正常值的50~200倍)。02谷固醇血癥有哪些表現(xiàn)谷固醇血癥的患者差異性較大，部分純合子突變患者終生可無(wú)癥狀，而另一部分患者則可能出現(xiàn)嚴(yán)重的高脂血癥導(dǎo)致的早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)，甚至可早發(fā)心肌梗死致死。01植物固醇及膽固醇升高常規(guī)實(shí)驗(yàn)無(wú)法區(qū)分植物固醇與膽固醇，患者進(jìn)行常規(guī)生化檢查時(shí)血總膽固醇及低密度脂蛋白(LDL)膽固醇常常明顯升高。02皮膚黃色瘤是主要臨床表現(xiàn)，且通常出現(xiàn)早，甚至有出生后第一年內(nèi)出現(xiàn)[3]。常發(fā)生于患者的伸肌肌腱附著點(diǎn)，包括跟腱、指(趾)伸肌腱、肘關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)等。03血液系統(tǒng)表現(xiàn)口型紅細(xì)胞溶血、巨血小板減少癥是谷固醇血癥的特征性血液學(xué)表現(xiàn)，常伴有脾臟腫大和異常出血。04AS性心血管疾病當(dāng)膽固醇和植物固醇水平升高都可能導(dǎo)致谷固醇血癥患者早期發(fā)生心血管疾病。05其他國(guó)外有報(bào)道了2例肝硬化、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛為首發(fā)表現(xiàn)的谷固醇血癥患者。03相關(guān)檢查01血液檢查患者大多存在明顯血液異常，患者的總膽固醇水平升高或正常。特征性表現(xiàn)為植物固醇含量明顯升高，包括谷固醇、豆固醇、菜油固醇、雙氫膽固醇等，目前采用高效液相層析或氣相層析-質(zhì)譜的方法進(jìn)行測(cè)定。02血細(xì)胞形態(tài)檢查檢查可發(fā)現(xiàn)本病口型紅細(xì)胞增多、巨大血小板和血小板減少三聯(lián)征的特征表現(xiàn)。03基因檢測(cè)基因檢測(cè)可明確致病基因ABCG5和ABCG8。04病理檢查患者大部分具有皮膚黃色瘤，進(jìn)行皮膚結(jié)節(jié)活檢可發(fā)現(xiàn)大量的組織細(xì)胞吞噬脂質(zhì)成分，形成泡沫細(xì)胞。但此項(xiàng)不是診斷必要檢查。04臨床診斷與鑒別谷固醇血癥的診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)、血清植物固醇水平、以及ABCG5和ABCG8基因突變來(lái)診斷，其中血漿植物固醇明顯升高是關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)檢測(cè)致病基因可確診。鑒別診斷：谷固醇血癥主要是與其他血小板減少和溶血性貧血等疾病相鑒別。05相關(guān)治療01飲食治療嚴(yán)格限制患者植物固醇的攝入，常見(jiàn)的食物中富含植物固醇的包括：植物油、小麥胚芽、堅(jiān)果、人造黃油、酥油和巧克力等，以及貝類(lèi)和藻類(lèi)。但生活中患者無(wú)法完全避免植物固醇的攝入，幾乎每種植物性食物中都存在植物固醇。同時(shí)，還需要限制動(dòng)物固醇的攝入，因?yàn)榇蟛糠只颊咄瑫r(shí)會(huì)有膽固醇上升。02藥物治療包括膽固醇吸收抑制劑如依折麥布，或膽汁酸螯合劑如考來(lái)烯胺。其中依折麥布是抑制腸道膽固醇吸收的藥物。靶向NPC1L1，已被廣泛用于高膽固醇血癥患者，目前認(rèn)為是治療谷固醇血癥最有效的藥物。[3]對(duì)于依折麥布治療不滿(mǎn)意的患者，可以聯(lián)合使用考來(lái)烯胺。他汀類(lèi)藥物對(duì)降低植物固醇水平無(wú)效。03手術(shù)治療在接受部分或完全回腸旁路手術(shù)的谷固醇血癥患者中血漿植物固醇水平降低。相關(guān)藥物考來(lái)烯胺、依折麥布06部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師擅長(zhǎng)：遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。出診科室：兒科出診時(shí)間：周三上午周五全天具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)北京協(xié)和醫(yī)院朱慧娟主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師擅長(zhǎng)：擅長(zhǎng)內(nèi)分泌代謝疾病的診治。出診科室：內(nèi)分泌科出診時(shí)間：周二~周四上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)山東省立醫(yī)院商曉紅主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、碩士生導(dǎo)師擅長(zhǎng)：兒童矮小癥、性早熟、糖尿病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、各類(lèi)佝僂病等內(nèi)分泌疾病；甲基丙二酸血癥、戊二酸血癥、楓糖尿病、異戊酸血癥、線(xiàn)粒體病、高胰島素血癥、低血糖、低血鉀等遺傳代謝病的防治有研究。出診科室：小兒分泌科出診時(shí)間：周一全天周三全天具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)患者組織：暫無(wú)總結(jié)01谷固醇血癥是一個(gè)非常罕見(jiàn)的疾病，目前我們無(wú)法根治。通過(guò)控制飲食攝入以及藥物的作用下，可以明顯降低患者植物固醇以及膽固醇水平，改善患者的病情。02目前常規(guī)檢查無(wú)法檢測(cè)植物固醇水平，所以最主要的關(guān)鍵還是在于早期如何發(fā)現(xiàn)，給予診斷，從而改善患者預(yù)后。2022年07月13日243
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