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張沛主治醫(yī)師 商丘市第一人民醫(yī)院 兒科 生物素酶缺乏癥是由于編碼生物素酶的BTD基因突變，導(dǎo)致生物素酶活性完全或部分缺乏，引起嚴(yán)重代謝紊亂，是一種常染色體隱性遺傳病。生物素酶缺乏癥是導(dǎo)致多種羧化酶缺乏癥的主要病因之一，全球發(fā)病率約為1/6萬(wàn)。 臨床表現(xiàn) 生物素酶缺乏癥臨床表現(xiàn)復(fù)雜，個(gè)體差異很大，類(lèi)似于生物素缺乏癥。以皮膚、毛發(fā)和神經(jīng)系統(tǒng)損害為主。 早發(fā)型多在新生兒至嬰兒早期發(fā)病，常見(jiàn)驚厥、喂養(yǎng)困難、嘔吐、肌張力低下、意識(shí)障礙、發(fā)育落后、皮疹、脫發(fā)等癥狀，在急性發(fā)作期常伴有酮癥、代謝性酸中毒、高氨血癥、低血糖等代謝紊亂，死亡率高。少數(shù)患者耳聾或失明。 遲發(fā)型患者可在幼兒至成人各個(gè)時(shí)期發(fā)病，常因發(fā)熱、疲勞、飲食不當(dāng)?shù)日T發(fā)急性發(fā)作。一些患者發(fā)生神經(jīng)精神損害，出現(xiàn)驚厥、肌張力低下、痙攣性癱瘓、共濟(jì)失調(diào)、智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、神經(jīng)性耳聾和視神經(jīng)萎縮等。 診斷 對(duì)有原因不明的皮膚、黏膜和神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者，應(yīng)注意生物素酶缺乏癥的可能，盡早進(jìn)行相關(guān)檢查，明確病因。 1. 血液氨基酸、游離肉堿和?；鈮A譜：生物素酶缺乏癥患者3-羥基異戊酰肉堿增高，游離肉堿降低，一些患者丙酰肉堿濃度增高。 2. 尿液有機(jī)酸譜：生物素酶缺乏癥患者急性期常有乳酸、丙酮酸、3-羥基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基枸櫞酸、3-羥基異戊酸、甲基巴豆酰甘氨酸、巴豆酰甘氨酸增高。但是，穩(wěn)定期尿有機(jī)酸可能正常。 3. 生物素測(cè)定：生物素酶缺乏癥患者血清及尿液生物素水平顯著降低。 4. 生物素酶活性測(cè)定：生物素酶缺乏癥患者白細(xì)胞及皮膚成纖維細(xì)胞的生物素酶活性降低。生物素酶活性低于正常均值的10%為完全缺乏，酶活性介于正常均值的10% ～ 30%為部分缺乏。 5.基因分析：生物素酶缺乏癥患者BTD基因雙等位基因變異，雙親為攜帶者，亦有新生突變。 治療 1. 生物素：補(bǔ)充生物素對(duì)于生物素酶缺乏癥患者療效顯著，推薦起始劑量為5 ～40 mg/d，一般數(shù)日后尿中異常代謝產(chǎn)物消失，全身狀況明顯改善。根據(jù)不同患者的情況調(diào)整用藥劑量，終生維持，每天5 - 20毫克。 2. 營(yíng)養(yǎng)支持：一些患者合并繼發(fā)性肉堿缺乏，需要補(bǔ)充左卡尼汀。還需要注意其他維生素的支持，正常飲食，保證營(yíng)養(yǎng)發(fā)育需求。 3. 對(duì)癥治療：急性期患者常合并代謝性酸中毒或高氨血癥，需靜脈補(bǔ)液，補(bǔ)充葡萄糖、精氨酸，糾正酸中毒。對(duì)于合并癲癇的患者，需要抗癲癇治療。合并痙攣性癱瘓、聽(tīng)力損害的患者，需要進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，需要注意避免疲勞及交叉感染。 “生物素酶缺乏癥”是可治可防的罕見(jiàn)病的典范。2020年04月28日
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張沛主治醫(yī)師 商丘市第一人民醫(yī)院 兒科 丙酸血癥是一種罕見(jiàn)的有機(jī)酸代謝病，為常染色體隱性遺傳病，由于丙酰輔酶A羧化酶缺乏導(dǎo)致支鏈氨基酸和偶數(shù)鏈脂肪酸代謝異常。 發(fā)病機(jī)制 編碼丙酰輔酶A羧化酶的PCCA或PCCB基因突變，導(dǎo)致丙酰輔酶A羧化酶活性缺乏，丙酰輔酶A不能正常轉(zhuǎn)化為甲基丙二酰輔酶A，致使體內(nèi)丙酸、丙酰輔酶A及代謝產(chǎn)物甲基枸櫞酸、丙酰甘氨酸等積聚，引起一系列生化代謝紊亂及全身多系統(tǒng)損害，以腦損害為主。 臨床表現(xiàn) 根據(jù)發(fā)病特點(diǎn)，分為早發(fā)型、晚發(fā)型及不典型型： 早發(fā)型：1歲內(nèi)發(fā)病，常在出生后數(shù)天至數(shù)月發(fā)病，常見(jiàn)癥狀是喂食困難、嘔吐、脫水、低體溫、嗜睡、發(fā)育落后、肌張力低下、癲癇、呼吸困難，若未及時(shí)治療，病情進(jìn)行性加重，出現(xiàn)酮癥、高氨血癥、代謝性酸中毒、昏迷，病死率極高，存活者多遺留智力運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇等后遺癥。 晚發(fā)型：于1歲至成年發(fā)病，患者個(gè)體差異明顯，主要表現(xiàn)為厭食、發(fā)育遲緩、驚厥、肌張力低下、精神行為異常等。常因發(fā)熱、饑餓、高蛋白飲食、感染、藥物、預(yù)防接種等因素誘發(fā)急性代謝紊亂。 不典型型：患者可僅表現(xiàn)孤立的心肌病及心律失常（如長(zhǎng)QT綜合征），偶有代謝危象及神經(jīng)認(rèn)知異常，少數(shù)患者猝死。 診斷 丙酸血癥患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性。對(duì)原因不明反復(fù)嘔吐、驚厥、酸中毒、發(fā)育落后、肌張力異常、昏迷、心肌病及心律失?；颊撸瑧?yīng)及早進(jìn)行常規(guī)化驗(yàn)、血?dú)夥治?、血氨、乳酸、心肌酶譜檢測(cè)，通過(guò)血液氨基酸及?；鈮A譜、尿有機(jī)酸譜分析獲得生化診斷；如果血甘氨酸、丙酰肉堿、丙酰肉堿/乙酰肉堿增高，尿甲基枸櫞酸、3-羥基丙酸增高，可診斷丙酸血癥；通過(guò)基因分析爭(zhēng)取確定基因缺陷。 治療 急性期：對(duì)癥治療，暫時(shí)終止天然蛋白質(zhì)攝入（不超過(guò)48小時(shí)），靜脈注射葡萄糖、左卡尼汀、精氨酸，糾正酸中毒，必要時(shí)可以進(jìn)行血液透析。 長(zhǎng)期治療：以左卡尼汀為主，限制天然蛋白質(zhì)，保證能量及維生素，補(bǔ)充不含異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸和蘇氨酸的配方奶粉。 如果飲食及藥物控制不良，反復(fù)出現(xiàn)代謝失代償，可考慮肝移植。 預(yù)后 丙酸血癥患者的預(yù)后差異很大，大部分早發(fā)型患者發(fā)病后遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥；急性若未及時(shí)治療，死亡率很高。 經(jīng)過(guò)新生兒篩查發(fā)現(xiàn)，在無(wú)癥狀時(shí)期開(kāi)始治療的患者，絕大多數(shù)發(fā)育良好。 預(yù)防 在患者及父母基因診斷明確的基礎(chǔ)上，母親再次妊娠時(shí)，可在孕早期或中期到有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的醫(yī)院產(chǎn)科就診，爭(zhēng)取胎兒診斷。 隨著遺傳代謝病診斷治療水平的提高，很多患者可以獲得早期正確的治療，避免腦損害等臟器損害，降低死亡率。丙酸血癥是其中的一個(gè)代表疾病，曾經(jīng)是致死或致殘的嚴(yán)重疾病，如果早檢測(cè)、早確診、早治療，就有可能完全能夠重獲健康人生。2020年04月28日3497
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張沛主治醫(yī)師 商丘市第一人民醫(yī)院 兒科 甲基丙二酸血癥（或甲基丙二酸尿癥）是我國(guó)最常見(jiàn)的有機(jī)酸代謝障礙，絕大多數(shù)是常染色體隱性遺傳。 發(fā)病機(jī)制 由于甲基丙二酰輔酶A變位酶自身缺陷或其輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷，導(dǎo)致甲基丙二酸、3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸等代謝產(chǎn)物蓄積，引起腦、心、肝、腎、骨髓、眼等多臟器損傷。根據(jù)酶缺陷類(lèi)型分為甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷及其輔酶鈷胺素代謝障礙兩大類(lèi)。甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏為mut型。鈷胺素代謝障礙導(dǎo)致的甲基丙二酸血癥有cblA、cblB、cblC、cblD、cblF、cblX型等。甲基丙二酰輔酶A變位酶或cblA、cblB、cblD-1型表現(xiàn)為單純型甲基丙二酸血癥；cblC、cblD-2、cblF、cblX型除了甲基丙二酸血癥外合并同型半胱氨酸血癥。 臨床表現(xiàn) 甲基丙二酸血癥患者個(gè)體差異很大，可以在新生兒到老年各個(gè)年齡發(fā)病，輕重不同。最常見(jiàn)的癥狀和體征是厭食、反復(fù)嘔吐、嗜睡、驚厥、運(yùn)動(dòng)障礙、智力落后或倒退、精神異常。 甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏癥重癥患者起病早，多數(shù)在出生后數(shù)小時(shí)至1周內(nèi)發(fā)病，患兒出生時(shí)可以正常，在發(fā)熱、感染、饑餓、疲勞、外傷等應(yīng)激狀態(tài)或高蛋白飲食、預(yù)防接種、藥物等因素誘發(fā)下發(fā)生急性代謝紊亂，出現(xiàn)急性腦病。甲基丙二酰輔酶A變位酶部分缺乏及cblA、cblB型患者多在嬰幼兒期發(fā)病。 甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥cblC、cblD型在新生兒期至成年發(fā)病者均有報(bào)道，cblF報(bào)道很少。cblC型患兒在國(guó)內(nèi)最為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為巨幼紅細(xì)胞貧血、生長(zhǎng)障礙及神經(jīng)精神損害。cblD型患兒發(fā)病較晚，無(wú)血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)。cblF型患兒新生兒期可出現(xiàn)口腔炎、肌張力低下和面部畸形，部分有血細(xì)胞形態(tài)異常。cblX型多為早發(fā)性，病情嚴(yán)重。精神及心理異常，部分學(xué)齡～成人患者首發(fā)癥狀為精神異常，性格改變，抑郁，焦慮，狂躁，記憶力下降，對(duì)于一些精神心理疾病患者須注意鑒別甲基丙二酸血癥。 診斷 （1）一般化驗(yàn)：可見(jiàn)貧血、全血細(xì)胞減少、酸中毒、血氨增高、乳酸升高。 （2）血液氨基酸、游離肉堿及?；鈮A譜：丙酰肉堿、丙酰肉堿/乙酰肉堿、丙酰肉堿/游離肉堿比值增高；部分甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥患者蛋氨酸降低。 （3）尿有機(jī)酸譜：甲基丙二酸、甲基枸櫞酸增高，可伴有3-羥基丙酸增高。 （4）血、尿總同型半胱氨酸：甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥患者血清和尿液總同型半胱氨酸濃度增高。 （5）維生素B12試驗(yàn)治療：維生素B12對(duì)甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥cblC、cblD、cblF型患者均有效，cblA型大部分有效，cblB型半數(shù)有效，對(duì)一部分mut型患者無(wú)效。對(duì)于單純型甲基丙二酸血癥，需要進(jìn)行維生素B12試驗(yàn)治療，肌注維生素B12，連續(xù)3～5天，觀察治療前后癥狀、生化指標(biāo)、血丙酰肉堿、丙酰肉堿/乙酰肉堿及尿甲基丙二酸水平變化，以便判斷患者對(duì)維生素B12的反應(yīng)。治療后血C3、C3/C2及尿甲基丙二酸水平治療后較治療前下降50%以上為維生素B12有效型。 （6）基因分析：是確診及分型最可靠的依據(jù)。 （7）影像學(xué)檢查：頭顱超聲、核磁共振或CT掃描，評(píng)估腦發(fā)育，早期發(fā)現(xiàn)腦積水等腦損傷。 治療 1. 急性期治療：以生命支持為主，大劑量維生素B12，對(duì)癥治療，補(bǔ)液，靜脈點(diǎn)滴左卡尼汀，糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂。必要時(shí)進(jìn)行腹腔透析或血液透析。對(duì)單純型甲基丙二酸血癥應(yīng)限制蛋白質(zhì)。 2. 飲食治療：維生素B12無(wú)效或部分有效的單純型甲基丙二酸血癥患者以飲食治療為主。甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥患者不需要控制天然蛋白質(zhì)，應(yīng)保證營(yíng)養(yǎng)，避免蛋氨酸缺乏。 3. 藥物治療：維生素B12：用于維生素B12有效型的長(zhǎng)期治療；左卡尼?。捍龠M(jìn)甲基丙二酸等有機(jī)酸的排泄；甜菜堿：用于甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥患者；葉酸：用于合并貧血的患者；對(duì)癥治療及營(yíng)養(yǎng)素支持，因人而異。 4. 功能訓(xùn)練：部分神經(jīng)系統(tǒng)受損的患者需要進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，幫助感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、認(rèn)知能力發(fā)育。應(yīng)注意避免疲勞及交叉感染，以免加重病情。 5. 器官移植：對(duì)于甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏癥重癥患者，如果經(jīng)藥物及飲食治療效果不好，反復(fù)酸中毒，應(yīng)考慮肝移植。如果合并不可逆的腎損害，需要肝腎聯(lián)合移植。 預(yù)后 新生兒篩查發(fā)現(xiàn)并在無(wú)癥狀時(shí)期開(kāi)始正規(guī)治療的患者，大多數(shù)預(yù)后良好。發(fā)病后開(kāi)始治療的患者，經(jīng)過(guò)積極治療后好轉(zhuǎn)，仍有可能遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)損害。一般來(lái)說(shuō)，發(fā)病越早的患者預(yù)后越差，甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏癥維生素B12無(wú)效型預(yù)后差。 每個(gè)孩子都是投奔到人間的天使，孩子健康，父母才能安心。針對(duì)于有家族遺傳病史的家庭，或者夫妻雙方有一方是致病基因變異的攜帶者，在孕育寶寶之前一定要進(jìn)行詳細(xì)的檢查。尤其是第一胎已經(jīng)患病或夭折的家庭，應(yīng)爭(zhēng)取查明病因，確定基因變異。通過(guò)產(chǎn)前診斷或植入前診斷避免再次發(fā)生不幸，切不可存僥幸心理。2020年04月28日13516
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 1. 會(huì)出現(xiàn)哪些臨床表現(xiàn)？在新生兒到成年各個(gè)年齡發(fā)病。嬰幼兒期發(fā)病的患者常因應(yīng)激因素誘發(fā)急性代謝紊亂，出現(xiàn)四肢無(wú)力、嗜睡、嘔吐、抽搐，嚴(yán)重者昏迷，發(fā)生瑞氏綜合征、腦病、心肌病及心源性猝死。幼兒期到成年的患者最常見(jiàn)的異常是肌肉病及心肌病，表現(xiàn)為四肢無(wú)力、運(yùn)動(dòng)不耐受、肌肉疼痛，伴隨脂肪肝、代謝綜合征、心肌病、心律失常。成年患者即使自覺(jué)沒(méi)有異常癥狀，仍有發(fā)生心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。成年女性患者妊娠期及產(chǎn)褥期易發(fā)生脂肪肝、心肌病及心律失常，導(dǎo)致胎兒及孕產(chǎn)婦死亡。母乳喂養(yǎng)的嬰兒，如果母親患原發(fā)性肉堿缺乏癥，會(huì)導(dǎo)致嬰兒母源性肉堿缺乏?；颊呖砂l(fā)生急性代謝危象，嚴(yán)重者猝死，需急診治療。2. 什么是原發(fā)性肉堿缺乏癥？原發(fā)性肉堿缺乏癥是由溶質(zhì)載體家族蛋白22成員5基因突變導(dǎo)致的一種常染色體隱性遺傳代謝病。3. 怎樣確診？原發(fā)性肉堿缺乏癥通過(guò)血液、尿液代謝物檢測(cè)及基因分析確診。也可以進(jìn)行新生兒篩查或高危篩查，在無(wú)癥狀時(shí)期或疾病早期診斷。建議患者的同胞及其他家庭成員進(jìn)行基因突變攜帶者檢測(cè)?；颊吒改冈俅紊?，應(yīng)到有條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行遺傳咨詢(xún)。母親再次妊娠時(shí)可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。4. 怎么治療？患者需要終生補(bǔ)充左卡尼汀，預(yù)后較好。母源性肉堿缺乏癥嬰兒，母親在母乳喂養(yǎng)期間需要口服左卡尼汀。鼓勵(lì)進(jìn)食牛羊肉等肉堿含量較高的天然食物，避免長(zhǎng)時(shí)間劇烈運(yùn)動(dòng)及饑餓，預(yù)防急性發(fā)作。需經(jīng)常檢測(cè)血氨、血糖、血脂、肝腎及心肌功能、血液游離肉堿及酯酰肉堿譜，以調(diào)整左卡尼汀劑量。5. 找誰(shuí)看?。靠梢缘絻嚎坪蜕窠?jīng)內(nèi)科找專(zhuān)家看病，北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科專(zhuān)家是楊艷玲和熊暉，神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診專(zhuān)家是張巍、王朝霞、袁云、趙亞雯、俞萌。通過(guò)以下方式預(yù)約：① “北京大學(xué)第一醫(yī)院服務(wù)號(hào)” 微信公眾號(hào)；②支付寶生活號(hào)關(guān)注“北京大學(xué)第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡(luò)預(yù)約請(qǐng)登錄北京市預(yù)約掛號(hào)統(tǒng)一平臺(tái)114網(wǎng)上預(yù)約掛號(hào)- 北京市預(yù)約掛號(hào)統(tǒng)一平臺(tái)www.114yygh.com，實(shí)名注冊(cè)后預(yù)約；④電話(huà)預(yù)約：(010)114。2020年01月22日3406
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 這是一種罕見(jiàn)病，可以治療。1. 什么表現(xiàn)？?jī)和突颊吲R床表現(xiàn)主要以喂養(yǎng)困難、反復(fù)嘔吐及嗜睡、驚厥、運(yùn)動(dòng)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主。病情反復(fù)多與感染和應(yīng)激相關(guān)。延遲發(fā)病的青少年和成年患者主要表現(xiàn)為雙下肢痙攣性截癱癥狀，部分患者伴隨腦損害。2. 是什么?。考谆嵫Y又稱(chēng)甲基丙二酸尿癥，是我國(guó)最常見(jiàn)的常染色體隱性遺傳的有機(jī)酸代謝病。MMA由甲基丙二酰輔酶A變位酶或其輔酶鈷胺素代謝缺陷所致。根據(jù)是否伴有血同型半胱氨酸增高，可分為單純及合并型。目前已知與合并型MMA相關(guān)的基因有1個(gè)，與單純性MMA相關(guān)的基因有5個(gè)。3. 怎樣確診？輔助檢查包括一般實(shí)驗(yàn)室檢查、血液氨基酸、酯酰肉堿譜分析及總同型半胱氨酸測(cè)定、尿有機(jī)酸分析、頭顱磁共振成像（MRI）、維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)、缺陷酶活性的測(cè)定及基因分析。診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因檢測(cè)綜合判斷。4. 怎么治療？急性期治療以補(bǔ)液、糾正酸中毒為主，必要時(shí)進(jìn)行腹腔透析或血液透析去除毒性代謝物。同時(shí)限制蛋白質(zhì)攝入，保證熱量及液體供給。長(zhǎng)期治療時(shí)，對(duì)于維生素B12反應(yīng)型患者，可給予羥鈷胺和甜菜堿長(zhǎng)期維持治療。維生素B12無(wú)反應(yīng)型患者，以飲食治療為主，同時(shí)給予對(duì)癥治療。對(duì)于維生素B12無(wú)效型同時(shí)飲食控制不佳者可嘗試肝腎移植治療，但長(zhǎng)期預(yù)后、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及移植存活率等問(wèn)題仍值得探討?；颊呒捌浼彝コ蓡T應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。5. 找誰(shuí)看?。靠梢缘絻嚎坪蜕窠?jīng)內(nèi)科門(mén)診找專(zhuān)家，北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科專(zhuān)家是楊艷玲，神經(jīng)科專(zhuān)家包括袁云、呂鶴、孟令超、俞萌、張巍、王朝霞。通過(guò)以下方式預(yù)約門(mén)診：① “北京大學(xué)第一醫(yī)院服務(wù)號(hào)” 微信公眾號(hào)；②支付寶生活號(hào)關(guān)注“北京大學(xué)第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡(luò)預(yù)約請(qǐng)登錄北京市預(yù)約掛號(hào)統(tǒng)一平臺(tái)www.114yygh.com，實(shí)名注冊(cè)后預(yù)約；④電話(huà)預(yù)約：(010)114。2020年01月22日3787
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢(xún)科 一、概述原發(fā)性肉堿缺乏癥是由于SLC22A5基因突變，導(dǎo)致肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能缺陷使肉堿嚴(yán)重缺乏所致罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，是一種與細(xì)胞線(xiàn)粒體有關(guān)的、少見(jiàn)的疾病。在正常情況下，人體內(nèi)肉堿儲(chǔ)存量約20克，并通過(guò)攝食、體內(nèi)合成、腎及重吸收途徑維持動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)攝取不足、合成減少或腎臟再吸收障礙時(shí)，就可能發(fā)生肉堿缺乏癥。原發(fā)性肉堿缺乏癥屬于遺傳性疾病，較為少見(jiàn)；繼發(fā)性肉堿缺乏癥比較常見(jiàn)。國(guó)內(nèi)該疾病發(fā)生率約為十萬(wàn)至百萬(wàn)分一以下，已經(jīng)被列入國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門(mén)聯(lián)合制定的《第1批罕見(jiàn)病目錄》。二、臨床表征原發(fā)性肉堿缺乏癥可自新生兒至成年發(fā)病，臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為肌肉、肝、心肌損害，可分為肌肉型肉堿缺乏癥、全身型肉堿缺乏癥、心肌病等。此癥主要造成心肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉骨骼三方面的癥狀。1.肌肉型肉堿缺乏癥多在青少年時(shí)期起病，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)不耐受、易疲勞、近端肌無(wú)力、肌痛、學(xué)習(xí)困難等，部分患者有食欲減退、嘔吐、腹痛、胃食管反流、便秘，免疫力下降，反復(fù)感染，營(yíng)養(yǎng)不良。2.全身型肉堿缺乏癥多在嬰幼兒期起病，常見(jiàn)表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、無(wú)力、肌張力低下、智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩等。部分患兒有食欲減退，惡心，嘔吐，呼吸急促，嗜睡，便秘。3.心肌病患者心肌脂肪變性，可出現(xiàn)肥厚型心肌病或擴(kuò)張型心肌病，呼吸困難，水腫，心悸，心功能不全。常有家族傾向，如不明原因猝死及心肌病史。三、遺傳模式為體染色體隱性遺傳，致病基因?yàn)镾LC22A5，定位于5號(hào)染色體q23.3區(qū)域。如果父母是此癥帶因者，各帶1條有缺陷基因的染色體，另一條染色體上的基因正常顯性基因，所以不會(huì)發(fā)?。幌乱淮环帜信刻ビ?5%的機(jī)率為患者，50%的機(jī)率是跟父母一樣的致病基因帶者，25%的機(jī)率正常。四、預(yù)后患者需要終身使用肉堿治療，并避免饑餓及禁食的情形發(fā)生;若未損害腦中樞及發(fā)展的情形，通?；颊叩念A(yù)后極佳，學(xué)習(xí)表現(xiàn)將不會(huì)比一般的孩子差。2019年09月22日5747
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喬潔主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 初二“女生”長(zhǎng)出喉結(jié) 體內(nèi)無(wú)卵巢子宮竟是疾病作祟 東方網(wǎng) 劉軼琳 2019年7月31日 21:16:06 東方網(wǎng)記者劉軼琳7月31日?qǐng)?bào)道：聲音變粗了，還長(zhǎng)出了喉結(jié)，身上和四 肢的毛發(fā)增多，更難以啟齒的是，自己的“陰蒂”也變大了！今年上初二的 小麗（化名）怎么也沒(méi)想到，這些莫名其妙的變化竟會(huì)發(fā)生自己身上。小麗 母親帶孩子去當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查后發(fā)現(xiàn)，小麗體內(nèi)的睪酮水平明顯高于正常女 性。婦科B超還發(fā)現(xiàn)，小麗體內(nèi)沒(méi)有竟然卵巢和子宮，并且在她的雙側(cè)腹股溝 發(fā)現(xiàn)了睪丸。而染色體檢查提示是“46，XY”——這是男性的染色體核型！ 養(yǎng)了十幾年的“女兒”竟變成了兒子！男孩還是女孩？父母都說(shuō)不清 暑假里，小麗隨家人來(lái)到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外 科劉陽(yáng)主任門(mén)診，經(jīng)九院性發(fā)育異常多學(xué)科MDT會(huì)診，考慮小麗是性發(fā)育異 常，這是由于染色體性別(46, XY)與表型性別(女性)不一致所引起的。這種 疾病的病因非常復(fù)雜，僅有不到50%的患者能夠明確病因。 隨后通過(guò)基因檢測(cè)證實(shí)小麗所患的疾病是5α-還原酶缺乏癥，這是一種 基因突變導(dǎo)致的罕見(jiàn)病，由于睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化障礙導(dǎo)致。通過(guò)詢(xún)問(wèn)家 長(zhǎng)病史，家長(zhǎng)表示，小麗剛出生的時(shí)候就被發(fā)現(xiàn)“陰蒂”略大，但當(dāng)時(shí)并沒(méi) 有在意，且孩子一直按照女孩來(lái)?yè)狃B(yǎng)。從未想過(guò)“她”有可能是男孩。 而小麗的性別選擇則成為了一個(gè)難題?！耙呀?jīng)當(dāng)了十幾年女孩，突然說(shuō) 其實(shí)是男孩，生活上肯定會(huì)有很多不方便，我們一下子都很難接受，別說(shuō)孩 子自己了。”小麗的父母坦言。不過(guò)最終，小麗還是選擇做回男孩，后續(xù)他 需要接受尿道下裂手術(shù)，新的社會(huì)性別也許暫時(shí)會(huì)帶來(lái)生活上的困擾，但他 心理的轉(zhuǎn)變還需要漫長(zhǎng)的時(shí)間。 近年來(lái)，九院多個(gè)學(xué)科都在性發(fā)育異常疾病的診治中積累了豐富的經(jīng) 驗(yàn)，像小麗這樣的患者多數(shù)愿意改變社會(huì)性別，最終以男性社會(huì)性別生活。 專(zhuān)家表示；“如果患者以女性的身份生活，手術(shù)治療方案相對(duì)較為簡(jiǎn)單；但 在未來(lái)面臨婚姻和生育問(wèn)題時(shí)，患者可能還要遭遇更多的困難?！? “這是一個(gè)非常特殊的群體，而且我們遇到的是不同年齡不同病因，臨 床表現(xiàn)相近的患者”。 ”這些患者的性別選擇，是一個(gè)非常痛苦的抉擇過(guò)程；但對(duì)于14歲以后 的患者，性別選擇更要尊重患者的本人意愿“。發(fā)現(xiàn)得早，治療效果會(huì)更好 同樣被診斷為5α還原酶缺乏癥的還有出生時(shí)就被發(fā)現(xiàn)尿道下裂伴有小陰 莖的陶陶（化名）。2年前，陶陶就診于九院內(nèi)分泌科喬潔主任門(mén)診被診斷患 此罕見(jiàn)病，這個(gè)消息對(duì)于患者尚不富裕家庭來(lái)說(shuō)無(wú)異于是晴天霹靂?！昂币?jiàn) 病，我們理解就是看起來(lái)肯定要花很多錢(qián)，而且也沒(méi)有什么辦法可以治療 了?！焙⒆拥母改笩o(wú)奈地表示。 陶陶是幸運(yùn)的，在九院內(nèi)分泌科性腺疾病診療團(tuán)隊(duì)努力下，通過(guò)外用雙 氫睪酮的補(bǔ)充，患者的小陰莖奇跡般的發(fā)育到接近正常兒童大小。九院泌尿 外科尿路修復(fù)團(tuán)隊(duì)姚海軍等醫(yī)師僅通過(guò)一期手術(shù)就完成了孩子全部的尿道修 復(fù)，不但為這個(gè)家庭節(jié)省了醫(yī)療開(kāi)支，且最大限度地減輕了孩子的痛苦。 今年暑假，九院內(nèi)分泌科聯(lián)合整復(fù)外科、泌尿外科、婦科、輔助生殖 科、分子診斷科、超聲科和檢驗(yàn)科等組織的性發(fā)育異常（DSD）多學(xué)科聯(lián)合義 診，經(jīng)多位專(zhuān)家聯(lián)合會(huì)診，一致認(rèn)為孩子達(dá)到了較好的治療效果，醫(yī)療團(tuán)隊(duì) 由衷地為陶陶一家感到高興。 “近4年，我們“九院DSD關(guān)愛(ài)計(jì)劃”通過(guò)多學(xué)科聯(lián)合義診的形式，為百 余例不同年齡的DSD罕見(jiàn)病患者進(jìn)行了診療方案的多學(xué)科討論。這些患者來(lái)自 全國(guó)各地，包括青海、西藏、新疆以及云南等。為了保護(hù)患者隱私，我們進(jìn) 行了充分的準(zhǔn)備工作，分診室為患者進(jìn)行抽血、B超檢測(cè)，病史采集，心理咨 詢(xún)、遺傳咨詢(xún)和生殖咨詢(xún)等。各科室的專(zhuān)家根據(jù)各自學(xué)科特長(zhǎng)，協(xié)商討論， 共同為患者擬定長(zhǎng)期治療和隨訪(fǎng)方案?！本旁簝?nèi)分泌科副主任醫(yī)師韓兵告訴 東方網(wǎng)記者?！熬旁航?jīng)驗(yàn)”精準(zhǔn)治療“尷尬”罕見(jiàn)病 性發(fā)育異常疾?。―SD）在人群中是一種少見(jiàn)疾病，多數(shù)與基因遺傳缺陷 有關(guān)，目前已知的致病基因超過(guò)200個(gè)。有些患者在新生兒期就發(fā)現(xiàn)異常，有 些則可能在青春期后才引起父母重視。由于家屬和基層醫(yī)院對(duì)這些疾病缺乏 了解，患者往往四處奔走，就醫(yī)困難，造成患者及其家庭承擔(dān)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和 精神負(fù)擔(dān)。 不同病因的患者，其治療的方案和預(yù)后完全不同。正是因?yàn)檫@種疾病的 復(fù)雜性和異質(zhì)性，使大量的基層醫(yī)院甚至三甲醫(yī)院的多數(shù)專(zhuān)科醫(yī)師對(duì)這些疾 病缺乏了解，患者往往輾轉(zhuǎn)就醫(yī)，得不到及時(shí)專(zhuān)業(yè)的診治，造成患者及其家 庭承擔(dān)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神創(chuàng)傷。 據(jù)悉，經(jīng)過(guò)多年的積累和探索，九院各相關(guān)科室已經(jīng)形成了“性發(fā)育異 ?！边@種復(fù)雜罕見(jiàn)病的多學(xué)科診療模式，根據(jù)患者基因診斷的結(jié)果，進(jìn)行手 術(shù)方案的選擇，然后進(jìn)行了尿道及生殖道的修復(fù)重建。研究團(tuán)隊(duì)建立了適合中國(guó)人群DSD疾病的二代測(cè)序平臺(tái)，并申請(qǐng)了相關(guān)專(zhuān)利。與九院輔助生殖科合 作使疑難患者的生殖重建成為可能，逐漸完善了DSD診療流程，形成了根據(jù)不 同病因給予患者精準(zhǔn)治療的“九院經(jīng)驗(yàn)”。 目前，這種DSD疾病的多學(xué)科診療模式在國(guó)內(nèi)尚屬首次，為探索此類(lèi)疾 病的診療模式做出了創(chuàng)新性的嘗試。早發(fā)現(xiàn)，早診斷，患者可以獲得非常可 喜的治療效果，多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的成員也再次感到早期診斷和聯(lián)合診療的重 大意義?！表n兵說(shuō)。選稿:付楊2019年08月22日2271
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韓蓓副主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 臨床特征：PMM2-CDG（CDG-Ia）（以前稱(chēng)為1a型糖基化的先天性障礙）是N-連接寡糖異常糖基化障礙中最常見(jiàn)的一種，分為三種類(lèi)型：嬰兒多系統(tǒng)，晚期無(wú)癥狀和兒童時(shí)期的共濟(jì)失調(diào) - 智力殘疾，以及成人穩(wěn)定的殘疾。盡管有三種類(lèi)型，臨床表現(xiàn)和病程變化很大，從生命第一年死亡的嬰兒到輕度累及的成年人。臨床表現(xiàn)傾向于在同胞中相似。在嬰兒多系統(tǒng)類(lèi)型中，嬰兒表現(xiàn)出軸性張力減退，低反射，內(nèi)斜和發(fā)育遲緩。經(jīng)常出現(xiàn)喂養(yǎng)問(wèn)題，嘔吐，無(wú)法茁壯成長(zhǎng)和生長(zhǎng)受損。臀部和恥骨上區(qū)域的皮下脂肪可能過(guò)量。觀察到兩種不同的臨床表現(xiàn)：（1）嬰兒期出現(xiàn)斜視，精神運(yùn)動(dòng)遲滯和小腦發(fā)育不全以及神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜色素變性的非致死性神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)，（2）神經(jīng)系統(tǒng) - 多系統(tǒng)形式在第一年的死亡率為20％。晚期嬰兒和兒童時(shí)期的共濟(jì)失調(diào) - 智力殘疾類(lèi)型，發(fā)病年齡在三歲到十歲之間，其特征為張力低下，共濟(jì)失調(diào)，語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)發(fā)育嚴(yán)重遲緩，無(wú)法行走，智商為40至70;其他發(fā)現(xiàn)包括癲癇發(fā)作，中風(fēng)樣發(fā)作或短暫的單側(cè)功能喪失，色素性視網(wǎng)膜炎，關(guān)節(jié)攣縮和骨骼畸形。在成人穩(wěn)定型殘疾人中，智力穩(wěn)定;周?chē)窠?jīng)病變，胸椎和脊柱畸形進(jìn)展，并觀察到早衰;女性缺乏第二性發(fā)育，男性可能表現(xiàn)出睪丸體積下降?？赡馨l(fā)生高血糖誘導(dǎo)的生長(zhǎng)激素釋放，高催乳素血癥，胰島素抵抗和凝血病。目前存在著深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。診斷/檢測(cè)。在具有I型運(yùn)鐵蛋白異構(gòu)體模式的先證者中建立PMM2-CDG（CDG-Ia）的診斷，并且在PMM2中鑒定分子遺傳學(xué)測(cè)試中的等位基因致病變體或如果分析基因測(cè)試中低水平的磷酸甘露糖變位酶（PMM）分子遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果不確定。管理。表現(xiàn)的治療：最大卡路里攝取量包括使用鼻胃管或胃造口管;抗胃食管反流措施;職業(yè)治療，物理治療和發(fā)育遲緩的言語(yǔ)治療;水化和物理治療中風(fēng)樣發(fā)作;骨科介入治療脊柱側(cè)彎;康復(fù)醫(yī)學(xué)服務(wù)，包括輪椅，轉(zhuǎn)運(yùn)設(shè)備和物理治療。預(yù)防繼發(fā)性并發(fā)癥：由于出血和/或深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，注意術(shù)前凝血狀態(tài)。關(guān)于深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)和癥狀的教育。要避免的試劑/情況：謹(jǐn)慎使用對(duì)乙酰氨基酚和其他肝代謝物。遺傳咨詢(xún).PMM2-CDG（CDG-Ia）以常染色體隱性方式遺傳。在概念上，受影響個(gè)體的同胞理論風(fēng)險(xiǎn)是受到影響的風(fēng)險(xiǎn)為25％，無(wú)癥狀攜帶者為50％風(fēng)險(xiǎn)，未受影響且不是攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)為25％;然而，根據(jù)高危妊娠的結(jié)果，患病兒童的風(fēng)險(xiǎn)接近1/3，而不是預(yù)期的1/4。如果家族中的PMM2致病變異體已被鑒定出來(lái)，則可能對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的家庭成員進(jìn)行攜帶者檢測(cè)，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加的孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果肝功能障礙（升高的轉(zhuǎn)氨酶）具有低血清濃度的因子IX和XI，抗凝血酶III，蛋白C和/或蛋白質(zhì)S的凝血病分析血清轉(zhuǎn)鐵蛋白糖型時(shí)的I型轉(zhuǎn)鐵蛋白同種型模式（也稱(chēng)為“轉(zhuǎn)鐵蛋白同種型分析”或“碳水化合物缺乏轉(zhuǎn)鐵蛋白分析”）?；谕ば头治觯ㄍㄟ^(guò)等電聚焦（IEF）或其他方法（毛細(xì)管電泳，GC / MS，CE-ESI-MS，MALDI-MS））的分析確定與血清轉(zhuǎn)鐵蛋白相關(guān)的唾液酸化N-連接寡糖殘基的數(shù)目流行PMM2-CDG（CDG-1a）是先天性糖基化障礙的最常見(jiàn)形式。 流行率可能高達(dá)1：20,000丹麥人群中PMM2致病變體的預(yù)期攜帶者頻率為1:60至1:79表現(xiàn)的治療未能茁壯成長(zhǎng)。嬰兒和兒童可以使用任何類(lèi)型的配方來(lái)攝取最大卡路里攝入量。他們可以忍受碳水化合物，脂肪和蛋白質(zhì)。在生命早期，孩子們可能會(huì)在元素配方上做得更好。他們的喂養(yǎng)可以根據(jù)他們的口腔運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行提前。有些兒童需要放置鼻胃管或胃造口管進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持，直到口腔運(yùn)動(dòng)技能得到改善口腔運(yùn)動(dòng)功能障礙伴持續(xù)性嘔吐。飼料增稠，進(jìn)食后保持直立姿勢(shì)以及抗酸劑可幫助患有胃食管反流和/或持續(xù)性嘔吐的兒童。經(jīng)常需要與胃腸病專(zhuān)家和營(yíng)養(yǎng)師協(xié)商。如果誤吸風(fēng)險(xiǎn)較低，應(yīng)鼓勵(lì)患有胃造口管的患兒口腔食用。持續(xù)的言語(yǔ)治療和口腔運(yùn)動(dòng)治療可以幫助孩子進(jìn)行口腔喂養(yǎng)，并在孩子發(fā)育良好時(shí)鼓勵(lì)言語(yǔ)。發(fā)育遲緩。職業(yè)治療，物理治療和言語(yǔ)治療應(yīng)該建立起來(lái)。隨著PMM2-CDG（CDG-Ia）患兒與其未受影響的同齡人之間的發(fā)育差距加大，父母需要繼續(xù)咨詢(xún)和支持。發(fā)生嚴(yán)重災(zāi)難性階段。“很少，嬰兒可能有復(fù)雜的早期病程，表現(xiàn)為感染，癲癇發(fā)作和低白蛋白血癥第三個(gè)間隔可能會(huì)進(jìn)入鼻竇炎部分患兒對(duì)積極的白蛋白替代治療有反應(yīng)，其他患兒可能有更難治療的過(guò)程，建議在兒科三級(jí)醫(yī)療中心進(jìn)行癥狀治療，同時(shí)也建議家長(zhǎng)參考一些PMM2- CDG（CDG-Ia）從未經(jīng)歷過(guò)醫(yī)院訪(fǎng)問(wèn)，而其他人可能需要經(jīng)常住院。斜視。小兒眼科醫(yī)生早期的干預(yù)對(duì)于通過(guò)眼鏡，貼片或手術(shù)保存視力很重要。甲狀腺功能減退癥。 PMM2-CDG患兒（CDG-Ia）的甲狀腺功能檢查常常異常。然而，通過(guò)平衡透析法分析游離甲狀腺素是最準(zhǔn)確的方法，在7例PMM2-CDG患者（CDG-Ia）中報(bào)告為正常。甲狀腺功能減退和L-甲狀腺素補(bǔ)充的診斷應(yīng)該保留給那些TSH升高和平衡透析測(cè)得的低游離甲狀腺素的兒童和成人。類(lèi)似中風(fēng)的劇集。支持療法包括必要時(shí)靜脈補(bǔ)液和恢復(fù)期間的物理治療。凝血功能障礙。低水平的凝血因子（促凝血?jiǎng)┖涂鼓獎(jiǎng)┰谌粘；顒?dòng)中很少引起臨床問(wèn)題，但如果患有PMM2-CDG（CDG-Ia）的個(gè)體進(jìn)行手術(shù)，則必須承認(rèn)這一點(diǎn)。與血液科醫(yī)生協(xié)商（記錄凝血狀態(tài)和因素水平）以及與外科醫(yī)生的討論非常重要。必要時(shí)，輸入新鮮冷凍血漿可糾正因子缺乏和臨床出血。促凝血因子和抗凝血因子水平失衡的可能性可能導(dǎo)致出血或血栓形成。應(yīng)該教導(dǎo)護(hù)理人員，尤其是年長(zhǎng)患病個(gè)體，應(yīng)該教導(dǎo)深靜脈血栓形成的征兆。骨質(zhì)疏松。雖然從嬰兒出現(xiàn)，但似乎并沒(méi)有顯著增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。如果骨折發(fā)生，管理應(yīng)該遵循醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)。成人PMM2-CDG的其他管理問(wèn)題（CDG-Ia）骨科問(wèn)題 - 胸部縮短，脊柱側(cè)凸/后凸畸形。管理涉及適當(dāng)?shù)恼魏臀锢磲t(yī)學(xué)管理，良好支撐的輪椅，適合家庭的轉(zhuǎn)運(yùn)設(shè)備和物理治療。偶爾需要手術(shù)治療脊柱彎曲。深靜脈血栓形成（DVT）。兩名成人患有PMM2-CDG（CDG-Ia）的DVT已有報(bào)道。 DVT的快速診斷和治療對(duì)于降低肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要;久坐受影響的成人和兒童的DVT風(fēng)險(xiǎn)增加。獨(dú)立的生活問(wèn)題。有PMM2-CDG（CDG-Ia）的年輕人及其父母需要解決獨(dú)立生活問(wèn)題。在學(xué)校教育期間，在職業(yè)生涯技能和/或職業(yè)培訓(xùn)中，整個(gè)學(xué)年積極進(jìn)修有助于過(guò)渡。應(yīng)鼓勵(lì)獨(dú)立自理和日常生活活動(dòng)。殘疾成人家長(zhǎng)的支持和資源是管理的重要組成部分。預(yù)防繼發(fā)性并發(fā)癥由于PMM2-CDG（CDG-Ia）嬰兒的生理儲(chǔ)備少于同齡人，所以父母對(duì)于長(zhǎng)期發(fā)燒，嘔吐或腹瀉的評(píng)估門(mén)檻低。使用退熱藥，抗生素（如果需要）和水合作用的積極干預(yù)可以預(yù)防與“嬰兒災(zāi)難性階段”相關(guān)的發(fā)病率。雖然PMM2-CDG（CDG-Ia）中只有一名患有骨骼發(fā)育不良的個(gè)體已被報(bào)道，但評(píng)估頸椎異常的普通脊柱影像學(xué)檢查可能是有用的。本文系韓蓓醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(xiàn)（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2018年06月21日9925
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傅立軍主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 心內(nèi)科 解讀甲基丙二酸血癥合并肺動(dòng)脈高壓心內(nèi)科 吳近近 傅立軍【病例報(bào)道】多多（化名）是一個(gè)3歲的女孩，來(lái)自于山東一個(gè)普通農(nóng)民家庭，2年前因?yàn)樨氀诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥”，2周前因?yàn)殡p下肢水腫伴腹痛、尿少在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“重度肺動(dòng)脈高壓”后轉(zhuǎn)入我院治療。入院時(shí)呼吸急促，面色蒼黃，精神反應(yīng)極差，腹部膨隆，肝臟肋下6 cm，脾臟肋下10 cm，有觸痛；雙下肢浮腫，腹壁靜脈曲張。心臟超聲提示重度肺動(dòng)脈高壓，并且伴有心包積液。這是一個(gè)重度肺動(dòng)脈高壓伴右心功能不全的患兒，病情非常危重，患兒入院后在對(duì)癥支持治療的同時(shí)，醫(yī)生首先考慮的問(wèn)題是患兒的肺動(dòng)脈高壓是什么原因造成的?診斷和治療從何入手？這個(gè)患兒有明確的脾臟大家族史，有肝脾大和貧血的表現(xiàn)，并且通過(guò)外周血涂片和紅細(xì)胞脆性試驗(yàn)已經(jīng)確診為遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥，那么，肺動(dòng)脈高壓是否由于遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥引起的溶血性貧血所致？是不是要進(jìn)行脾切除？通過(guò)查閱文獻(xiàn)，國(guó)外僅有1例遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥合并肺動(dòng)脈高壓的報(bào)道。但該患兒有明顯的氣急，胸片呈毛玻璃樣改變；另外，血常規(guī)提示大細(xì)胞性貧血。這兩點(diǎn)都無(wú)法用遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥來(lái)解釋。那么這個(gè)患兒的肺動(dòng)脈高壓是否另有原因呢？這時(shí)候心內(nèi)科主管醫(yī)生聯(lián)想到幾年前的一個(gè)病例，也有明顯氣急的表現(xiàn)，胸片提示肺間質(zhì)性病變，血常規(guī)提示大細(xì)胞性貧血，當(dāng)時(shí)也是病因診斷不清，按照結(jié)締組織病治療效果不佳，出院后串聯(lián)質(zhì)譜檢查竟提示為甲基丙二酸血癥!有鑒于此，主管醫(yī)生迅速采集了該患兒的血液和尿液標(biāo)本進(jìn)行血串聯(lián)質(zhì)譜和尿氣相色譜檢查。幾天后檢查報(bào)告出來(lái)了，血液丙?；鈮A和尿液甲基丙二酸顯著升高，提示甲基丙二酸血癥可能；然后再檢測(cè)了血液同型半胱氨酸也明顯升高；最后通過(guò)基因?qū)W檢測(cè)明確，這個(gè)患兒除了遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥外，還同時(shí)合并有甲基丙二酸血癥，而甲基丙二酸血癥很可能是導(dǎo)致該患兒肺動(dòng)脈高壓的“元兇”。在明確診斷后，在原有對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，采用維生素B12肌注、口服甜菜堿和左旋肉堿對(duì)原發(fā)病進(jìn)行了治療。結(jié)果奇跡發(fā)生了，在治療1周后，患兒的氣急逐漸改善，浮腫消退了，肝臟縮小了，心包積液消失了，食欲和精神明顯好轉(zhuǎn)；治療2周后患兒的所有臨床癥狀消失，肺動(dòng)脈壓力恢復(fù)到接近正常水平，準(zhǔn)備帶藥出院。在多多的家長(zhǎng)收拾行李準(zhǔn)備辦理出院手續(xù)時(shí)，又來(lái)了一個(gè)新患者。新來(lái)的重病人叫青青（化名），面色蒼白，嘴唇青紫，反應(yīng)極差。醫(yī)生護(hù)士一邊幫青青接上氧氣和監(jiān)護(hù)，一邊詢(xún)問(wèn)病史，出生在天津知識(shí)分子家庭的青青今年6歲，聰明伶俐的她是爸爸媽媽的掌上明珠，半年前媽媽發(fā)現(xiàn)她活動(dòng)耐力下降，跑步后更為明顯，2天前青青突然出現(xiàn)氣促，呼吸困難，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院心超提示重度肺動(dòng)脈高壓，面對(duì)這么重的肺動(dòng)脈高壓，且病因不明，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生束手無(wú)策，聯(lián)系了傅立軍醫(yī)生后轉(zhuǎn)入我科檢查及治療。青青爸爸不肯耽誤一分鐘時(shí)間，連夜千里跋涉，開(kāi)車(chē)從天津到上海，途中由于自帶氧氣鋼瓶用完，青青開(kāi)始缺氧，發(fā)紺，反應(yīng)差，甚至一度神志不清。心內(nèi)科主管醫(yī)生查看患兒的病史后，吃驚地發(fā)現(xiàn)，青青和多多一樣，也有明顯氣急、缺氧的表現(xiàn)，胸部CT提示肺間質(zhì)病變，紅細(xì)胞的體積也明顯增高，這個(gè)時(shí)候首先想到了甲基丙二酸血癥，馬上留取標(biāo)本進(jìn)行血串聯(lián)質(zhì)譜檢查和尿氣相色譜檢查，并進(jìn)行了血同型半胱氨酸和基因?qū)W檢測(cè)，幾天后檢查結(jié)果出來(lái)，明確她也患有嚴(yán)重的甲基丙二酸血癥時(shí)，所有的人都驚呆了，這個(gè)發(fā)病率為萬(wàn)分之一的疾病，居然一前一后出現(xiàn)在我們的30床上。在針對(duì)原發(fā)病進(jìn)行治療后，青青也慢慢好轉(zhuǎn)并且穩(wěn)定下來(lái)。治療3周后青青再?zèng)]有了氣急的表現(xiàn)，氧飽和度也恢復(fù)到了正常，胸片較前明顯改善（圖），肺動(dòng)脈壓力也恢復(fù)到了接近正常水平，高高興興帶藥回家了。此后不到半年時(shí)間，心內(nèi)科借助串聯(lián)質(zhì)譜、氣相色譜和分子檢測(cè)等先進(jìn)技術(shù)手段，又確診了3例以肺動(dòng)脈高壓為表現(xiàn)的甲基丙二酸血癥病例，通過(guò)精準(zhǔn)診斷和治療后取得了良好的效果?！九R床新知】甲基丙二酸血癥是遺傳性有機(jī)酸代謝異常中最常見(jiàn)的一種疾病，為常染色體隱性遺傳病。是由于甲基丙二酰CoA變位酶或其輔酶腺苷鈷胺素缺陷，導(dǎo)致甲基丙二酰CoA生成琥珀酰CoA途徑障礙而在血中蓄積所致。該病在美國(guó)的發(fā)病率是萬(wàn)分之一，國(guó)內(nèi)發(fā)病率尚不清楚?；颊吲R床表現(xiàn)常無(wú)特異性，常常被誤診為一般圍產(chǎn)期腦損害、敗血癥、急慢性腦病，常見(jiàn)喂養(yǎng)困難、嘔吐、呼吸急促、驚厥、肌張力異常、嗜睡、智力、運(yùn)動(dòng)落后或倒退，急性期可見(jiàn)昏迷、呼吸暫停、代謝性酸中毒、酮癥、低血糖、高乳酸血癥、高氨血癥、高甘氨酸血癥、肝損害、腎損害，嚴(yán)重時(shí)腦水腫、腦出血。患者神經(jīng)系統(tǒng)異常各不相同，多于嬰兒期出現(xiàn)智力、運(yùn)動(dòng)落后，肌張力低下，變位酶缺陷患者常較鈷胺素代謝異?；颊呱窠?jīng)系統(tǒng)損害出現(xiàn)早，并且嚴(yán)重。少數(shù)鈷胺素代謝異常所致良性甲基丙二酸尿癥患者可于成年后發(fā)病，甚至終身不發(fā)病。嚴(yán)重患者由于免疫功能低下，易合并皮膚念珠菌感染，常見(jiàn)口角、眼角、會(huì)陰部皸裂和紅斑。甲基丙二酸血癥常導(dǎo)致多臟器損害?；颊吒闻K常明顯腫大，肝功能異常。骨質(zhì)疏松較為常見(jiàn),嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致骨折。腎小管酸中毒、間質(zhì)性腎炎、高尿酸血癥、尿酸鹽腎病、遺尿癥等慢性腎損害也屢見(jiàn)報(bào)道。嚴(yán)重患者合并溶血尿毒綜合征，表現(xiàn)為微血管性溶血性貧血、血小板減少、腎功能衰竭、高血壓。血液系統(tǒng)異常多見(jiàn)巨幼細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞減少，血小板減少，嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)骨髓抑制。肺動(dòng)脈高壓是甲基丙二酸血癥少見(jiàn)而嚴(yán)重的并發(fā)癥，近年來(lái)才被認(rèn)識(shí)，國(guó)外僅有少數(shù)病例報(bào)道，如不及時(shí)診斷和治療，可引起患者早期死亡。在以肺動(dòng)脈高壓為主要表現(xiàn)的甲基丙二酸血癥患兒中，最常見(jiàn)的類(lèi)型是cblC 型，存在著MMACHC基因突變，往往同時(shí)伴有同型半胱氨酸血癥。其引起肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制可能為：（1）甲基丙二酸等代謝物異常蓄積致線(xiàn)粒體能量合成障礙，引起一系列與線(xiàn)粒體功能不良有關(guān)的表現(xiàn)，從而發(fā)生了心血管結(jié)構(gòu)性和（或）功能性的損傷（2）同型半胱氨酸對(duì)血管結(jié)構(gòu)和功能的影響（3）血栓性微血管病造成肺靜脈血栓的發(fā)生。對(duì)確診甲基丙二酸尿癥患者應(yīng)首先進(jìn)行大劑量維生素B12試驗(yàn)治療，1mg/d肌肉注射，3～5d，并根據(jù)治療前后尿甲基丙二酸濃度，判斷對(duì)維生素B12的反應(yīng)性。由于甲基丙二酸、丙酸等有機(jī)酸蓄積，生成相應(yīng)酯酰肉堿，導(dǎo)致肉堿消耗增加，補(bǔ)充肉堿可促進(jìn)酯酰肉堿排泄，增加機(jī)體對(duì)自然蛋白的耐受性，不僅有助于急性期病情控制，亦可有效地改善預(yù)后。對(duì)于合并同型半胱氨酸血癥的患者，應(yīng)給予甜菜堿(betaine)補(bǔ)充治療(1000～3000mg/d)，降低血液同型半胱氨酸濃度，改善患兒臨床癥狀?！九R床提示】肺動(dòng)脈高壓是不同病因所導(dǎo)致的以肺循環(huán)血壓升高為特點(diǎn)的一組臨床病理生理綜合征，在兒童時(shí)期各個(gè)年齡階段均可發(fā)病，嚴(yán)重者可引起右心功能衰竭甚至死亡。對(duì)于確診為肺動(dòng)脈高壓的患者，需要進(jìn)行全面、系統(tǒng)的檢查和評(píng)估，積極尋找引起肺動(dòng)脈高壓的可能原因，并根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行正確的臨床分類(lèi)。引起兒童肺動(dòng)脈高壓的病因眾多，不同病因患者的病情進(jìn)展和預(yù)后差異很大，有些肺動(dòng)脈高壓患者在明確病因后針對(duì)其病因進(jìn)行治療，可以使病情得到明顯改善甚至達(dá)到完全治愈；相反，如果在病因上出現(xiàn)誤診，可能會(huì)導(dǎo)致不合理用藥，最終影響治療效果。因此，病因分析和臨床分類(lèi)是兒童肺動(dòng)脈高壓診斷評(píng)估中的重要內(nèi)容，需要高度重視。近年來(lái)，由于代謝組學(xué)、基因組學(xué)的進(jìn)展，將為肺動(dòng)脈高壓的精準(zhǔn)診斷和治療提供強(qiáng)大的技術(shù)支持。肺動(dòng)脈高壓診治中需要注意遺傳代謝病的篩查，特別是甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥。對(duì)于合并多系統(tǒng)表現(xiàn)的患者需警惕，特別是存在發(fā)育落后、腎損害、大細(xì)胞貧血，或伴有呼吸急促、呼吸困難及低氧血癥的患兒。胸部CT肺間質(zhì)水腫、網(wǎng)格狀、馬賽克樣改變及可疑肺靜脈閉塞病/肺毛細(xì)血管瘤者應(yīng)重視鑒別本病。本病早期診斷并經(jīng)過(guò)合理治療后一般預(yù)后較好，甚至可使肺動(dòng)脈高壓痊愈。上圖：治療前心影明顯增大，雙肺呈毛玻璃樣改變；下圖：治療2周后心影較前縮小，雙肺透亮度增加。本文系傅立軍醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(xiàn)（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2016年05月22日5282
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