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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）缺乏癥是由于CPT缺乏導(dǎo)致中、長鏈酰基輔酶A（C10～C18）轉(zhuǎn)運進入線粒體進行b氧化受阻引起的疾病，屬于常染色體隱性遺傳代謝病。分為CPTⅠ缺乏癥和CPTⅡ缺乏癥。CPTⅠ位于線粒體外膜上，催化長鏈脂酰輔酶A與肉堿合成脂酰肉堿，是線粒體脂肪酸氧化過程中的第一個限速反應(yīng)。CPTⅡ位于線粒體內(nèi)膜，是長鏈脂肪酸進入線粒體進行b氧化的重要酶。CPTⅠ缺乏癥肝型（CPT1A）：主要在肝臟、腎臟、成纖維細胞、胰島中表達，在心臟中也略有表達；肌肉型（CPT1B）：在骨骼肌、心肌、棕色脂肪等組織表達；腦型（CPT1C）：僅在大腦中表達，位于神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，不參與脂肪酸氧化代謝。CPTⅡ缺乏癥兒童型：最常見，多于6～20歲發(fā)病，且男性發(fā)病率高（約占80%）；嬰兒型：6個月至2歲發(fā)病，1歲以內(nèi)發(fā)病的居多，男女發(fā)病率相等；致死性新生兒型：出生數(shù)小時至4天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，部分于出生后一個月內(nèi)死亡；急性腦病型：以持續(xù)高熱12~48小時內(nèi)驚厥為特征，通常導(dǎo)致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥患病率極低。美國、澳大利亞、西班牙、希臘、奧地利以及我國北京、上海、浙江、中國香港、中國臺灣省等國家和地區(qū)的新生兒篩查中尚未發(fā)現(xiàn)該病。CPTⅡ自發(fā)現(xiàn)第一例CPTⅡ缺乏癥患者以來，國外已報道300余例遲發(fā)型，而嬰兒型和致死性新生兒型較少見，不同國家和地區(qū)的患病率不同，目前我國還沒有流行病學(xué)報道。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥為常染色體隱性遺傳病，CPT1A和CPT1B分別由CPT1A基因和CPT1B基因編碼，兩者氨基酸序列同源性達62%。CPT1A基因定位于11q13.1-13.5，包含19個外顯子，編碼773個氨基酸，目前已檢測出34種突變，多為單個堿基置換。CPT1B基因定位于22q，編碼772個氨基酸，發(fā)病率低，還未有基因突變報道。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥為常染色體隱性遺傳，其基因定位于1p32，全長20kb，含有5個外顯子和4個內(nèi)含子，編碼658個氨基酸；目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有60多種與疾病相關(guān)的基因突變類型，其中大部分為錯意突變，也包含2種內(nèi)含子與外顯子交界處的剪切點突變；S113L、P50H、Q413fs-F448L是3種常見的突變類型，其中最常見的S113L突變率約為60%。CPTⅠ的主要功能是催化中、長鏈酰基CoA與肉堿合成?；鈮A和乙酰CoA，是進入線粒體參與b氧化反應(yīng)的主要限速酶。當CPTⅠ的活性降低或缺乏時，肉堿與中、長鏈酰基CoA合成?；鈮A過程受阻，長鏈脂肪酸不能進入線粒體進行b氧化代謝，導(dǎo)致乙酰CoA生成減少，同時影響肝臟的生酮作用，且長鏈?；鵆oA等大量堆積，尤其是當葡萄糖攝入不足或其他疾病導(dǎo)致能量需求增高時，肝臟損害嚴重，并出現(xiàn)大腦功能障礙。CPTⅡ在全身所有組織細胞中均有表達，位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)，是一個同源四聚體，其主要作用是把轉(zhuǎn)入線粒體基質(zhì)的?；鈮A重新轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的?；鵆oA及游離肉堿，是長鏈脂肪酸進入線粒體參與b氧化的重要步驟。當其活性降低或缺乏時，?；鈮A不能分解為?；o酶A及肉堿，長鏈脂肪酸就不能進行b氧化代謝，大量?；鈮A蓄積在線粒體基質(zhì)不能被氧化利用，能量缺乏和代謝產(chǎn)物的毒性作用最終導(dǎo)致一系列生化異常和臟器損傷。CPTⅠ缺乏癥臨床表現(xiàn)CPTⅠ缺乏癥患者首次出現(xiàn)癥狀大多集中在出生后數(shù)小時至30個月。饑餓和感染性疾病是常見誘因，發(fā)病急，?？蓮?fù)發(fā)，死亡率高。典型表現(xiàn)有低酮型低血糖或肝性腦病所致的嘔吐、意識改變、驚厥、昏迷、肝大伴轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血功能異常，以及血氨、血脂增高等?？砂橛兴嶂卸?、堿性尿、磷酸鹽排出增多，提示腎小管性酸中毒，腦部遠期損害主要取決于低血糖的嚴重程度。CPTⅡ缺乏癥臨床表現(xiàn)兒童型：長時間體育鍛煉、禁食、感染、寒冷、睡眠不足是常見的誘發(fā)因素，發(fā)作期表現(xiàn)為肌痛、肌紅蛋白尿、肌無力、肌強直及橫紋肌溶解，嚴重可引起腎衰竭和死亡。嬰兒型：通常由感染、發(fā)熱或禁食誘發(fā)，典型表現(xiàn)為低酮型低血糖、嗜睡、昏迷、抽搐、肝大、肝功能衰竭等。致死性新生兒型：患兒在胎兒期即有發(fā)育異常，導(dǎo)致先天性畸形如多囊腎、神經(jīng)元移行異常及面部畸形等，出生數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為低體溫、呼吸窘迫、抽搐、昏迷、肝功能衰竭、心律失常、張力減退等，大部分患兒迅速死亡。急性腦病型：常由感染誘發(fā)，感染源包括流感病毒、腺病毒、人類皰疹病毒VI型、輪狀病毒、支原體等，尤以流感病毒多見。以持續(xù)高熱12~48小時內(nèi)驚厥為特征，通常導(dǎo)致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶升高、血脂增高。串聯(lián)質(zhì)譜檢測：血游離肉堿顯著增高，多種長鏈酰基肉堿降低，C16、C18、C18:1降低，C0、C0/（C16+C18）增高。基因檢測：基因突變分析可以進一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅡ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶及肝酶增高、尿肌紅蛋白升高，嚴重者出現(xiàn)腎功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜檢測：血游離肉堿顯著降低，多種長鏈?；鈮A升高，C14、C16、C18、C18:1、（C16+C18）/C2升高，C0降低?；驒z測：基因突變分析可以進一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅠ治療原則：避免饑餓。長期低脂高碳水化合物飲食，以減少脂肪動員的供能途徑并增加糖原儲備。急癥處理：急性低血糖發(fā)作時，迅速給予足量10%葡萄糖溶液靜脈輸注，血糖糾正后應(yīng)繼續(xù)給予葡萄糖溶液靜滴以利肝糖原合成。飲食控制：三大營養(yǎng)素的分配一般遵循：脂肪20%-25%，碳水化合物65%-75%，蛋白質(zhì)8%-10%，其中必須脂肪酸的補充1%4%。推薦多餐制，尤其出生3個月內(nèi)的嬰兒，最好每4小時喂食一次。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥總的治療原則是避免饑餓和長時間運動，高碳水化合物和低脂飲食，對癥處理及預(yù)防和治療并發(fā)癥。飲食控制：注意補充必需脂肪酸和限制長鏈脂肪酸攝入，多餐飲食，給予富含中鏈甘油酸的食物，夜間給予生玉米淀粉減少低血糖的發(fā)生。藥物治療：左旋肉堿：繼發(fā)肉堿缺乏時應(yīng)補充左旋肉堿50-100mg/kg.d，維持血中游離肉堿水平穩(wěn)定?苯扎貝特：苯扎貝特可使CPTⅡmRNA表達增加，殘余酶活性增加，用于治療較輕微的遲發(fā)型患者，改善癥狀及遠期預(yù)后。急性期治療：急性能量代謝危象時應(yīng)持續(xù)高速靜脈輸注葡萄糖溶液，同時給予左旋肉堿100-200mg/kg.d靜脈滴注。對于遲發(fā)型患者，急性期最主要的治療目的是防止橫紋肌溶解所致的腎衰竭的發(fā)生發(fā)展，應(yīng)充分水化治療。一旦出現(xiàn)腎衰竭跡象，應(yīng)盡早進行透析治療。預(yù)防普及該病的新生兒篩查，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，防止疾病的發(fā)生。對已檢出致病突變明確殘余酶活性的家系，可進行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷。患者平時應(yīng)注意避免饑餓，堅持低脂高碳水化合物飲食，限制運動時間和強度，預(yù)防感染，防止急性發(fā)病。https://mp.weixin.qq.com/s/3TMWYtf4UDOz-wa8kHF_3Q推薦醫(yī)生：楊艷玲：北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科教授、博士生導(dǎo)師。研究方向：遺傳代謝與內(nèi)分泌疾病的診斷與治療。2022年11月15日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 1概述短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（short-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency，SCADD；MIM201470）是由于短鏈?；o酶A脫氫酶(short-chainacyl-CoAdehydrogenase,SCAD,或ACADS)基因缺陷造成血丁酰肉堿和尿中乙基丙二酸蓄積的一種脂肪酸氧化代謝障礙疾病。由Amendt等1987年報道了首例SCADD患者，早期認為是SCADD相對嚴重的疾病，近年來隨著串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)新生兒疾病篩查的廣泛開展，多數(shù)通過新生兒篩查診斷的患者無明顯臨床癥狀。2流行病學(xué)SCADD的發(fā)病率有種族和地區(qū)的差異，以丁酰肉堿(C4)作為SCADD篩查指標的美國、德國、澳大利亞的串聯(lián)質(zhì)譜新生兒疾病篩查資料提示其發(fā)病率約為1/95000。在串聯(lián)質(zhì)譜進行擴大新生兒疾病篩查開展之前，患者一般由于發(fā)育遲緩、低血糖、癲癇和行為異常等臨床表現(xiàn)進行選擇性檢查而獲得診斷。目前我國SCADD發(fā)病率尚未明確。3發(fā)病機制短鏈?；o酶A脫氫酶(SCAD)為線粒體β氧化代謝通路?；o酶A脫氫酶家族中一個重要酶，SCAD結(jié)構(gòu)上和中鏈脂酰輔酶A脫氫酶（MCAD)以及極長鏈脂肪酸脫氫（VLCAD)的序列有高度同源性。在體內(nèi)主要可催化C4-C6的短鏈輔酶A脫氫，但其活性最強的底物為丁酰(C4)輔酶A,其輔酶為黃素腺嘌吟二核苷酸(FAD),由FAD將電子轉(zhuǎn)移至電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白(ETF)和電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白脫氫(ETFDH),進入線粒體呼吸鏈進行氧化磷酸化產(chǎn)生ATP供能。SCAD是一個同型四聚體的線粒體黃素酶蛋白，每個SCAD單體包含一個FAD輔基，F(xiàn)AD與SCAD的結(jié)合，對SCAD蛋白活性，折疊修飾及穩(wěn)定性具有重要作用。SCAD首先細胞質(zhì)中形成蛋白前體，轉(zhuǎn)運入線粒體基質(zhì)中經(jīng)過修飾折疊形成活性蛋白。SCAD缺陷導(dǎo)致丁?；o酶A蓄積，丁酞輔酶A旁路代謝生成丁?；鈮A、丁酞基甘氨酸，丁酸鹽或通過丙酸輔酶A羧化酶作用生成乙基丙二酸(EMA),因此SCAD的生化學(xué)標志性代謝物為血中丁酰肉堿和尿中的乙基丙二酸升高。但乙基丙二酸同時也可以在另外一個線粒體呼吸鏈缺陷疾病乙基丙二酸腦病和多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥中升高。目前認為乙基丙二酸是SCAD酶缺陷非特異的生化指標，與SCAD酶活性的缺乏程度不相關(guān)。4遺傳學(xué)SCAD缺乏癥呈常染色體隱性遺傳，致病基因ACADS基因位于染色體12q24.31，長約13k6，含10個外顯子，編碼412個氨基酸。1989年隨著ACADS的cDNA明確，基因診斷了首個SCAD缺乏癥患者，迄今國際上已經(jīng)報道70余種ACADS基因突變類型，大部分為錯義突變。研究發(fā)現(xiàn)SCAD缺乏癥患者中常見的2個突變c.625G→A(G209S)及c.511C→T(R147W),這兩種突變的純合子或雜合子中69%伴有乙基丙二酸尿，14%為正常人。對694例美國新生兒的干血濾紙片分析這兩個常見突變顯示，c.625G→A突變占所有檢測的等位基因的22%，c.511C→T突變占3%。另一項對荷蘭1036例新生兒的研究提示5.5%為c.625G→A突變的純合子，31.3%為c.625G→A突變雜合子。多數(shù)SCAD缺乏癥患者是這兩個常見突變的純合子或復(fù)合雜合子（c.625G→A/c.625G→A，c.511C→T/c.511C→T,c.625G→A/c.511C→T)或兩者之一與其他致病突變的復(fù)合雜合子。Pedersen等報道了基于乙基丙二酸尿、丁酰肉堿升高和（或）肌肉或成纖維細胞的SCAD酶活性降低而診斷的114例SCAD缺乏癥患者，除了4例外其他均有臨床癥狀，c.625G→A和c.511C→T突變分別占所有檢查的等位基因的67%和8%，相比在對照100個丹麥等位基因分別占21%和8%。114例患者中11例的兩個等位基因攜帶罕見突變，39例為一個罕見突變和上述兩個常見突變之一的雜合子，64例為兩個常見突變的純合子或復(fù)合雜合子。SCAD缺乏癥亞洲人群的發(fā)病率明顯低于白種人，c.625G→A突變在西班牙裔中攜帶率高達30%，明顯高于非洲-美國的9%和亞洲的13%。這些常見突變在SCAD缺乏癥發(fā)病中作用和機制尚不明確，但其在正常人群中也占有相當比例，提示它們不足以單獨引起SCAD缺陷的發(fā)病，可能需要聯(lián)合其他遺傳和環(huán)境因素才能致病，例如在特殊的代謝壓力條件下（溫度升高）或與其他一個致病突變組合或有其他基因調(diào)控因素參與作用等方導(dǎo)致SCAD酶活性降低和發(fā)病。5臨床表現(xiàn)SCADD患者發(fā)病年齡新生兒到成人不等，多數(shù)起病于5歲以內(nèi)，Pedersen等所報道114例SCADD患者中，25%患者生后第一天發(fā)病，61%患者生后1歲內(nèi)發(fā)病，4%患者10歲以后發(fā)病。起初報道的確診患者多為新生兒起病，隨著患者增多，臨床表現(xiàn)輕型者逐漸增多，臨床過程不可預(yù)測，有的患者臨床為暫時性表現(xiàn)，隨著時間延長癥狀漸改善。臨床表現(xiàn)與基因型及SCAD酶活性缺乏程度均無明顯相關(guān)性，許多新生兒疾病篩查檢出患者可多年無癥狀。SCADD患者的臨床表現(xiàn)不同于其他脂肪酸氧化代謝（低酮性低血糖、脂肪肝以及心肌病等），主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)方面，發(fā)育遲緩是最常見的表現(xiàn)。其他常見的癥狀有語言發(fā)育落后和肌張力低下、驚厥、肌病、生長遲緩和喂養(yǎng)困難、昏睡和行為問題。有時可見到患者有畸形、心肌病、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和呼吸抑制，偶見急性酸中毒發(fā)作報道。曾有研究提示SCADD與孕母的急性脂肪肝和HELLP綜合征（以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點的妊娠疾?。┫嚓P(guān)。2006年,VanMaldegenm等對31例荷蘭SCADD患者研究發(fā)現(xiàn)其臨床表現(xiàn)主要為發(fā)育落后、癲癇、行為異常和低血糖等，且大部分臨床表現(xiàn)較重患者均攜帶c.625G→A純合突變。來自三組較大例數(shù)的患者研究顯示，20%存在生長發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難及肌張力減退，25%表現(xiàn)為發(fā)育落后和抽搐。隨著美國和澳大利亞對SCADD進行新生篩查，其新生兒臨床表現(xiàn)多變。2002年Rhead等對17例新生兒篩查診斷的SCADD患兒進行了出生后2年臨床隨訪并未發(fā)現(xiàn)任何臨床癥狀。一項由16個代謝中心發(fā)布關(guān)于44例新生兒SCADD可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作短暫性酮癥低血糖，隨著疾病進展可發(fā)展為語言發(fā)育遲緩、智力低下等。大部分無臨床癥狀SCADD嬰幼兒通過新生兒篩查診斷。6實驗室檢查1.血串聯(lián)質(zhì)譜?；鈮A譜分析?血丁?；鈮A（C4)升高是SCADD患者主要的生化指標，有時也可有C5酰基肉堿升高。2.尿氣相質(zhì)譜有機酸分析?可發(fā)現(xiàn)尿中特異性的乙基丙二酸（EMA)升高，但EMA升高并非SCADD的特異性改變，EMA也可在戊二酸血癥Ⅱ型、線粒體病中出現(xiàn)。在有代謝壓力時，尿中同時可有甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、丁酰肉堿等升高。在不發(fā)病時，尿中可無相應(yīng)有機酸檢出。尿丁酰肉堿升高需與正常人中的異丁酰肉堿相鑒別，同時也尿丁酰肉堿可在異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病和支鏈?；o酶A氧化障礙疾病中檢出。3.SCAD酶活性測定檢測SCAD酶活性的方法多樣，可對患者的皮膚成纖維細胞、骨骼肌細胞等組織進行酶活性測定，其酶活性減低可明確診斷。4.基因檢測?檢測ACADS基因突變情況是確診SCADD的金標準，對于新生兒篩查出C4升高和尿EMA異常升高者，可進行基因診斷，可針對ACADS基因熱點突變c.625G→A、c.511C→T進行基因篩查，若無熱點突變可通過對ACADS基因的10個外顯子設(shè)計引物進行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和DNA測序?qū)ふ彝蛔円悦鞔_診斷。7診斷和鑒別診斷1.診斷?對臨床表現(xiàn)疑似脂肪酸氧化代謝障礙患者行血尿質(zhì)譜檢測發(fā)現(xiàn)尿EMA及丁?；拾彼嵘?，血C4升高者，并通過對患者成纖維細胞或者骨骼肌行SCAD酶學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)其酶活性降低。由于SCAD酶活性檢測復(fù)雜，可活檢患者皮膚組織培養(yǎng)后，進行?；怩ＷV分析，也可反映其SCAD酶活性高低。而臨床上對疑似SCADD患者常行基因檢測明確診斷。在基因診斷中可先對常見的熱點突變進行分析，在排除熱點突變后對ACADS基因全外顯子進行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)及測序?qū)ふ一蛲蛔兠鞔_診斷。目前SCADD基因型及表型的相關(guān)性尚未明確，攜帶雙等位基因突變SCADD患者的生化指標及SCAD酶活性較僅攜帶多態(tài)位點患者改變更顯著。2.鑒別診斷?尿中的EMA升高不能診斷SCADD，與戊二酸血癥Ⅱ型、乙基丙二酸腦病相鑒別。尿丁酰肉堿升高需與正常人中的異丁酰肉堿相鑒別，同時也可在異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病和支鏈?；o酶A氧化障礙疾病中檢出。8治療對SCADD治療資料少且對該病尚無統(tǒng)一的治療共識，目前主要處理措施是改善臨床癥狀，低脂飲食，可適當補充肉堿或維生素B2（核黃素），避免長時間禁食。1.對于反復(fù)性發(fā)作的SCADD?患者可與其他脂肪酸氧化代謝障礙疾病的治療方法類似，主要是減少分解代謝同時增加其他途徑供能來源。急性發(fā)作期，可靜脈給予10%葡萄糖溶液［速率為8-lOmg/(kg·min)]或者口服葡萄糖液抑制分解代謝，尤其對于惡心嘔吐的不能口服口服葡萄糖的患者。低血糖不是常見癥狀，但可給予類似治療。這些處理措施似不能明顯改善其臨床病程，但患者癥狀會隨年齡好轉(zhuǎn)。預(yù)防性的措施主要為避免長時間的空腹。2.左旋肉堿?對于肉堿補充治療脂肪酸β氧化障礙疾病一直存有爭議。通過攝入左旋肉堿增加丁?；鈮A代謝物，減少尿中EMA排出。在SCAD（-/-）缺陷小鼠的動物研究中發(fā)現(xiàn)，增加肉堿的攝入降低血及組織中的丁酰肉堿水平，與患者的研究結(jié)果并不一致。3.維生素B2（核黃素）FAD為SCAD蛋白的輔助因子，對SCAD蛋白功能發(fā)揮重要作用，核黃素作為分子伴侶可修飾突變蛋白及穩(wěn)定突變蛋白構(gòu)象。核黃素治療有效性只有散在報道，1995年Kmoch及Dawson等對SCADD患兒使用低脂飲食、左旋肉堿【50mg/(kg·d)】及核黃素(200mg/d)進行治療，其臨床癥狀得到改善。2010年,VanMaldegem等對核黃素【1Omg/(kg·d)】治療16例SCADD患者研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量治療后尿中EMA排出減少，臨床癥狀改善，停止攝入核黃素后癥狀復(fù)現(xiàn)，提示高劑量的核黃素治療SCADD可改善臨床及生化指標。也有核黃素治療無效的報道。使用左旋肉堿和維生素B2治療SCADD的可行性及有效性仍需被證實。9預(yù)防1.遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷?對SCADD高危家庭產(chǎn)前診斷是優(yōu)生優(yōu)育，防止同一遺傳病在家庭中重現(xiàn)的重要措施。對有本病家族史的夫婦及先證者可進行DNA分析，并對其胎兒進行產(chǎn)前診斷。家族成員DNA分析也可檢出雜合子攜帶者，進行遺傳咨詢。2.新生兒篩查無癥狀患者的存在，早期診斷的益處就顯得不明確，自然病程也不太清楚，包括最佳治療方法也不明確，因此美國ACMG組織中部分專家建議將SCAD缺乏癥排除出核心篩查疾病之外，也有人建議將其作為次級篩查疾病。在英國、丹麥、荷蘭，該病均未被新生兒疾病篩查范圍。2022年07月14日1866
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述 線粒體3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合成酶2缺乏癥（HMG-CoA合酶-2缺乏癥，HMCSD）是一種罕見的酮體生成障礙的遺傳性代謝紊亂疾病，為常染色體隱性遺傳，其編碼基因為HMGCS2。HMGCS2導(dǎo)致酮體生成異常的疾病，一般以線粒體HMG-CoA裂解酶缺乏癥為主，而HMG-CoA合成酶-2缺乏癥（HMCSD）發(fā)病率更低，低于1 / 1 000 000，迄今為止報道的患者不到30例，我國大陸地區(qū)僅有1例報道。 HMCSD患者一般1-2歲左右或者幼兒期發(fā)病，由一段時間的禁食或者其它疾病誘發(fā)。初始癥狀表現(xiàn)為嘔吐、昏睡和肝腫大，常伴隨有呼吸系統(tǒng)疾病和腦病，若無及時治療，將導(dǎo)致昏迷。HMG-CoA合成酶缺乏需要早期診斷，以避免可能導(dǎo)致永久性腦損傷或死亡的低血糖危象。 二、臨床表現(xiàn) 因HMGCS2基因突變所致的HMGS缺陷程度不同，HMCSD 的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大。主要表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉、肌張力低下、低體溫、嗜睡、呼吸暫停甚至昏迷，長時間禁食后癥狀往往加重，部分患者可因嚴重的代謝性酸中毒及心肌損害被誤診為敗血癥、腎小管酸中毒、擴張性心肌病或心律失常等；患者感染，腹瀉后，也可出現(xiàn)代謝性酸中毒及低血糖表現(xiàn)。 HMCSD患者頭顱MRI可出現(xiàn)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號，以及雙側(cè)額、顳、島葉腦萎縮，多灶性腦白質(zhì)異常信號和基底神經(jīng)節(jié)損害等，是HMCSD常見的神經(jīng)影像學(xué)異常。HMCSD的腦萎縮可能與異常代謝物質(zhì)堆積，細胞滲透壓增高，導(dǎo)致神經(jīng)細胞低灌注、神經(jīng)元受損等有關(guān)。 三、實驗室檢查 1.生化指標 代謝性酸中毒、非酮性低血糖、血漿中游離脂肪酸水平的增高、肝功能異常等。 2.尿有機酸檢測 二羧酸、4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮等增高。 3.血串聯(lián)質(zhì)譜分析 乙酰肉堿水平升高、游離肉堿水平降低或正常。 4.頭顱MRI 異常腦白質(zhì)信號和基底神經(jīng)節(jié)損害 5.基因突變檢測 有助于診斷及產(chǎn)前診斷。 四、遺傳學(xué)病因 HMG-CoA合成酶2缺乏癥（HMGCS2D）是由染色體1p12上的HMGCS2基因中的純合或復(fù)合雜合突變引起的。HMGCS2編碼線粒體HMG-CoA合成酶2，包含10個外顯子，主要在肝中表達。目前人類基因突變數(shù)據(jù)庫HGMD專業(yè)版報道的HMGCS2基因突變有33個，無突變熱點。 線粒體HMG-CoA合酶是催化線粒體基質(zhì)內(nèi)的酮生成的不可逆和限速反應(yīng)。在HMG-CoA合酶催化下，乙酰乙酰CoA再與一分子乙酰CoA反應(yīng)，生成HMG-CoA，并釋放出一分子輔酶。HMG-CoA是酮體的必需中間體及甲羥戊酸與膽固醇的前體。在禁食期間，酮體是能量轉(zhuǎn)移所必需的，特別是對大腦的能量轉(zhuǎn)移。 由于線粒體 HMG-CoA 合成酶（HMGS）缺陷導(dǎo)致低血糖時脂肪利用和酮體產(chǎn)生異常，不能自身代償，出現(xiàn)嚴重低血糖并伴有游離脂肪酸增高。HMCSD 死亡率達20%，死亡常與饑餓、超負荷運動、發(fā)熱等應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)的非酮癥性低血糖有關(guān)。 五、鑒別診斷 由于HMGCS2酶主要在肝臟中表達，因此HMGCS2缺乏在臨床上與具有肝表型的脂肪酸和酮生成障礙疾病更密切相關(guān)。包括以下： 1.肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）缺乏癥； 2.中鏈?；o酶A脫氫酶（MCAD）缺乏癥； 3.HMG-CoA裂解酶缺乏癥（HMGCLD）。 六、治療和預(yù)防 （一）治療 HMCSD 的治療主要是減少空腹時間、高碳水化合物、低蛋白低脂肪飲食、補充左旋肉堿、保證熱量，良好的飲食控制有助于控制毒性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生并保證熱量供給，藥物治療方面予以左卡尼汀可促進毒性有機酸代謝產(chǎn)物排出。 （二）預(yù)防 1.血串聯(lián)質(zhì)譜新生兒篩查 結(jié)合尿氣相色譜質(zhì)譜技術(shù)有助于此病早期診斷和治療，改善預(yù)后。（4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮、乙酰肉堿/游離肉堿（C2 / C0）比值升高） 2.產(chǎn)前診斷 通過父母和先證者基因分析，為產(chǎn)前診斷做準備。 七、遺傳咨詢 在常染色體隱性遺傳模式下做遺傳咨詢。 1.患者將來婚育，其下一代有100%概率致病基因為攜帶者。建議患者將來配偶行遺傳咨詢和基因檢測。 2患者父母均為雜合子攜帶者，若再生育，子代有25%的概率是患兒。 根據(jù)廖曉佳資料編輯。2021年10月29日1836
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張立琴主任醫(yī)師 青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院 兒童保健科 國際罕見病日的由來2008年2月29日，歐洲罕見病組織(EURODIS)發(fā)起了第一屆國際罕見病日（Rare Disease Day）。選擇此時間點是由于這是每四年才出現(xiàn)一次的日子，寓意罕見。自此以后，將每年二月的最后一天定為國際罕見病日。今年的國際罕見病日是2月28日，主題是《Rare is Many, Rareis Strong, Rare is Proud》。 據(jù)醫(yī)學(xué)文獻，每個人身上都有5-10個缺陷基因，一旦父母雙方擁有相同的缺陷基因，就有可能生下有罕見病的寶寶，雖然這種概率只有萬分之一，甚至更低，但對遇到的家庭來說，就是百分之百。 什么是罕見??？罕見病又稱“孤兒病”，發(fā)病率低，病種多。是指患病率低于五十萬分之一，或新生兒發(fā)病率低于萬分之一的疾病。 “月亮的孩子”、“玻璃人”、“瓷娃娃”、“蝴蝶寶貝”這些名字背后，對應(yīng)的是白化病、血友病、成骨不全癥、大皰性表皮松懈癥；而“不食人間煙火”、“萬里挑一”的寶寶，同樣是苯丙酮尿癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的代名詞，是被稱之為“罕見病”的一類疾病。 罕見病的危害有哪些？大多數(shù)罕見病患者，或早或晚會出現(xiàn)多臟器功能受累，特別是呼吸、循環(huán)和神經(jīng)系統(tǒng)，有可能導(dǎo)致呼吸衰竭、肝腎功能損害、體格和智力落后，生活不能自理，甚至危及生命。越早干預(yù)治療，效果越好。 新生兒期罕見病如何早期發(fā)現(xiàn)？80%以上的罕見病由遺傳因素導(dǎo)致，50%在出生或兒童期發(fā)病。新生兒遺傳代謝病篩查是提高出生人口素質(zhì)，早期發(fā)現(xiàn)罕見病的方法之一，是出生缺陷的第三級預(yù)防。 通過新生兒遺傳代謝病篩查可以早期對危及生命的一些先天性、遺傳性疾病進行群體篩查，并進行早期診斷和治療，避免因腦、肝、腎等損害影響寶寶生長發(fā)育，導(dǎo)致體格生長落后、智力障礙、甚至死亡。 新生兒期可以篩查哪些遺傳代謝病？全國大部分地區(qū)可以篩查的遺傳代謝病病種包括兩類： 1. “四病”篩查：先天性甲狀腺功能減低癥（簡稱“呆小癥”）、 苯丙酮尿癥（“不食人間煙火”的寶寶）、 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（“萬里挑一”的寶寶）、葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥（又稱“蠶豆病”，南方發(fā)病率較高）。 2.應(yīng)用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)進行氨基酸、有機酸、脂肪酸氧化障礙性疾病的篩查，一般可以篩查26種以上。常見病種如：甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、原發(fā)性肉堿缺乏癥等。 新生兒遺傳代謝病如何早期篩查？新生兒出生后通過足跟部“三滴血”檢測就可以篩查。正常新生兒采血時間為出生48小時后、7天之內(nèi)，并充分哺乳后，由所在接產(chǎn)醫(yī)院相關(guān)人員根據(jù)新生兒疾病篩查相關(guān)要求采血，將血樣滴在特殊干濾紙片上送檢。對于各種原因（早產(chǎn)兒、低體重兒、正在治療疾病的新生兒、提前出院者等）未采血者，采血時間一般不超過出生后20天。 新生兒遺傳代謝病如何確診及治療？有多種原因?qū)е滦律鷥哼z傳代謝病篩查篩查結(jié)果異常，醫(yī)生為了進一步確診，會通知家長帶孩子復(fù)查。如果一旦收到復(fù)查通知，家長要盡快帶寶寶去醫(yī)院進行相關(guān)檢測。一旦孩子被確診患病，家長應(yīng)該遵醫(yī)囑及早進行治療，定期復(fù)查，監(jiān)測寶寶體格和智力發(fā)育情況，以防這些疾病所造成的不良后果。 寶寶出生時看起來很健康，也要做新生兒疾病篩查嗎？因為大部分患有遺傳代謝病的寶寶出生時看起來是正常的，但在出生3～6個月后會逐漸出現(xiàn)一些異常表現(xiàn)。如果這時才被診斷，就錯過了治療的最佳時機，會導(dǎo)致寶寶的體格和智力發(fā)育落后，且難以得到改善，這將給家庭帶來很大的經(jīng)濟和精神負擔(dān)，所以，即使寶寶出生時看起來很健康，也要做新生兒疾病篩查。 愛孩子，從新生兒遺傳代謝病篩查開始！坐診時間：1.每周二全天本部坐診(兒?！膊『Y查與身高管理門診)，地址:青島市市北區(qū)同福6號。請通過慧醫(yī)APP提前預(yù)約 2.每周日上午青島市婦女兒童醫(yī)院國際部坐診(兒童保健科)，地址:青島市市北區(qū)武定路27號。務(wù)必提前咨詢及預(yù)約，預(yù)約電話0532-585266882021年02月28日2474
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牟方祥副主任醫(yī)師 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院金山醫(yī)院 普通內(nèi)科 在備孕期及孕期補充葉酸現(xiàn)在已經(jīng)成為常識了，同時很多準媽媽也在補充葉酸的同時做了葉酸代謝基因檢測，今天我就來給大家講一下這個葉酸代謝基因檢測和其結(jié)果的意義。葉酸是一種水溶性B族維生素，它不僅對機體正常代謝起到重要作用，還與一些慢性病和先天缺陷性疾病有關(guān)。人體缺乏葉酸，會導(dǎo)致巨幼紅細胞性貧血、全身無力、抑郁和多發(fā)性神經(jīng)疾病。對于孕婦來說，缺乏葉酸可以導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管缺陷或流產(chǎn)。神經(jīng)管缺陷開始出現(xiàn)的時間是在妊娠后的前幾天或者前幾周，而大多數(shù)女性則是在這段時間過去很久之后才感覺到她們已經(jīng)懷孕。而葉酸缺乏是導(dǎo)致新生兒出生缺陷的主要原因之一，導(dǎo)致機體缺乏葉酸有兩個方面的原因：一是葉酸攝入量不足，二是由于遺傳（基因）缺陷導(dǎo)致機體對葉酸的利用能力低下（葉酸代謝通路障礙）。而通過基因檢測手段，可以診斷出人體內(nèi)的葉酸代謝通路是否正常。大量研究證實，通過基因檢測技術(shù)手段，對人體MTHFR基因及MTRR基因做檢測，可以及早發(fā)現(xiàn)不同個體對葉酸的吸收利用水平，從而篩查出容易引起葉酸缺乏的高危人群，實現(xiàn)個性化增補葉酸（因人而異地確切給出葉酸補充計劃和補充量），從而增強葉酸補充依從性，同時加強產(chǎn)前檢查，以降低新生兒出生缺陷風(fēng)險。由此可以看出，對MTHFR基因、MTRR基因及其相關(guān)位點的檢測，可以直接發(fā)現(xiàn)被檢測者葉酸代謝方面的遺傳缺陷（即葉酸的利用能力），從而根據(jù)風(fēng)險高低（相關(guān)代謝酶的活性程度）建議更準確的補充方式及補充劑量。2019年07月26日8112
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