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楊耀群主治醫(yī)師 中鐵十七局集團(tuán)有限公司中心醫(yī)院 普外科 遺傳代謝性肝病種類繁多，臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，臨床上誤診、漏診問題較為突出，是臨床醫(yī)師面臨的棘手問題。其診斷依賴于對臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、肝活檢以及基因檢測的綜合分析。現(xiàn)將遺傳代謝性肝病的診斷思路進(jìn)行總結(jié)。遺傳代謝性肝病(inheritedmetabolicliverdisease，IMLD)是因基因缺陷導(dǎo)致代謝異常的一大類疾病[1]。目前，確診的IMLD至少有600余種[2]，雖然單一疾病的發(fā)病率較低，屬于罕見病范疇，但I(xiàn)MLD作為整體，其患病率并不低。分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院從1996年至2020年住院患者的資料，結(jié)果顯示IMLD患者（絕大多數(shù)為成人）占總肝病患者人數(shù)的3.6‰[3]。隨著基因測序等檢測手段逐步被廣泛應(yīng)用，診斷為IMLD的患者逐年上升。由于該類疾病種類多，臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，這為臨床診斷帶來了一定困難，常常需要整合患者家族史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理學(xué)及基因分析結(jié)果等才能確定診斷?，F(xiàn)將常見成人IMLD的診斷思路總結(jié)如下。一、臨床表現(xiàn)是重要線索IMLD常起病隱匿。臨床實(shí)踐中，任何不明原因的肝損傷，排除常見病因后，例如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、藥物性肝損傷以及自身免疫性肝病等，均應(yīng)考慮存在IMLD可能。將IMLD按肝損傷類型分為肝細(xì)胞損傷為主型、高膽紅素血癥為主型、膽汁淤積為主型和門靜脈高壓為主型，有利于通過臨床表現(xiàn)提供診斷線索，有針對性地進(jìn)行下一步檢查。1.轉(zhuǎn)氨酶升高：轉(zhuǎn)氨酶升高是肝臟疾病最常見的臨床表現(xiàn)。以肝細(xì)胞損傷為主型的成人IMLD，多見于肝豆?fàn)詈俗冃?、糖原累積病、遺傳性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等。轉(zhuǎn)氨酶升高同時(shí)，若患者合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如肌張力障礙、震顫、肢體僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩，或者有精神行為異常，或者經(jīng)眼科檢查發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)陽性[4]，應(yīng)考慮肝豆?fàn)詈俗冃缘目赡?；如果患者伴有明顯肝腫大，空腹低血糖、甘油三脂升高，應(yīng)考慮糖原累積病[5]；如患者合并有皮膚色素沉著、糖尿病、甚至肝硬化[6]，應(yīng)考慮遺傳性血色病；若患者同時(shí)患有呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病，應(yīng)考慮α1-抗胰蛋白酶缺乏癥。需指出的是，遺傳性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥在歐美白種人發(fā)病率高，在我國發(fā)病率卻極低。另外，在疾病早期，如果患者僅存在單純轉(zhuǎn)氨酶升高、而不伴有其他任何臨床表現(xiàn)時(shí)，常會(huì)造成診斷困難，需要進(jìn)一步結(jié)合患者家族史、完善各類輔助檢查，必要時(shí)及時(shí)行基因測序以確診。2.單純黃疸：長期不明原因黃疸，生化檢查顯示為單純膽紅素升高，而轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)酶（γ-glutamyltranspeptidase，GGT）均正常的患者，應(yīng)明確膽紅素升高是以非結(jié)合性膽紅素升高為主、還是以結(jié)合性膽紅素升高為主。若以非結(jié)合性膽紅素升高為主，在排除溶血性黃疸后，診斷應(yīng)考慮尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1（uridinediphosphateglucuronyltransferase1A1，UGT1A1）基因?。喝缈偰懠t素不超過80～100μmol/L時(shí)，Gilbert綜合征可能性大；如總膽紅素＞103μmol/L，則需考慮Crigler-najjar綜合征。若以結(jié)合性膽紅素升高為主，考慮Rotor綜合征或Dubin-johnson綜合征。以上四種遺傳性高膽紅素血癥可進(jìn)一步完善基因檢測以確診。3.膽汁淤積：膽汁淤積定義為ALP＞正常值上限1.5倍，伴或不伴GGT升高[7]。當(dāng)患者出現(xiàn)膽汁淤積時(shí)，首先應(yīng)排除膽道機(jī)械梗阻，然后再考慮肝內(nèi)膽汁淤積為主型的IMLD。按照血清GGT水平，又分為GGT正常或低值型，以及GGT升高型。GGT正常或低值型膽汁淤積更多見于遺傳代謝性肝病，這包括良性再發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（benignrecurrentintrahepaticcholestasis，BRIC）1、2型，進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC）1、2、4、5、6型，膽汁酸合成障礙等。如患者出現(xiàn)自限性反復(fù)發(fā)作的黃疸伴瘙癢明顯，需警惕BRIC；PFIC則常在嬰幼兒期進(jìn)展為肝硬化；血中膽汁酸水平正常，應(yīng)考慮膽汁酸合成障礙。GGT升高的遺傳代謝性肝病，可見于PFIC3型、Alagille綜合征、囊性纖維化、Caroli病等。PFIC3可隱匿進(jìn)展，發(fā)病相對較晚，可在青少年或青年期以肝硬化起病[8]；患者合并先天性心臟病、特殊面容（前額突出、眼眶深陷、眼距增寬、鼻梁扁平、尖下巴）時(shí)，應(yīng)注意Alagille綜合征可能；而典型囊性纖維化和Caroli病患者，可有特征性的影像學(xué)改變（見后）。4.肝（脾）臟腫大：能導(dǎo)致肝臟、脾臟腫大的病因較多，要拓寬思維，需要多方面綜合考慮以確定診斷方向。首先應(yīng)注意排除肝外疾病。例如血液系統(tǒng)疾病也可以表現(xiàn)為肝脾腫大，需要結(jié)合病史、必要時(shí)完善骨髓穿刺等檢查以排除。對于肝病而言，患者年幼時(shí)即出現(xiàn)肝大，應(yīng)注意排除糖原累積癥；脾大則可見于門脈高壓和溶酶體蓄積病等。若患者肝脾腫大，尤其脾大比肝大更顯著時(shí)，應(yīng)警惕溶酶體蓄積病，例如戈謝病、尼曼匹克病等。另外，鑒別診斷方面應(yīng)注意，先天性肝纖維化、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥等所致的非肝硬化性門靜脈高壓癥，以及各種病因肝病發(fā)展至肝硬化階段也可以出現(xiàn)脾大。二、家族史是有力補(bǔ)充詳細(xì)詢問患者家族史可作為IMLD診斷的有力補(bǔ)充。IMLD大多為常染色體隱性遺傳病，少數(shù)為常染色體顯性遺傳或線粒體遺傳等疾病，具有相應(yīng)的遺傳規(guī)律[9]。詳細(xì)詢問患者直系親屬有無類似癥狀，父母有無近親結(jié)婚等情況至關(guān)重要。應(yīng)注意的是，IMLD是否發(fā)病，除遺傳缺陷外，尚受宿主和環(huán)境等多方面因素影響。患者即使沒有類似疾病的家族史，也不能完全排除IMLD。三、重視實(shí)驗(yàn)室生化檢查實(shí)驗(yàn)室生化檢查可反映體內(nèi)代謝異常，有時(shí)可提示診斷方向，應(yīng)注意解讀。許多IMLD在實(shí)驗(yàn)室檢查中都有一些特異性指標(biāo)。例如肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叱３霈F(xiàn)血清銅藍(lán)蛋白降低、非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅升高、24h尿銅升高。遺傳性血色病患者的血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白水平多會(huì)升高。一些常見生化檢查指標(biāo)異常的診斷思路為：患者意識(shí)障礙、血氨升高而用常見肝臟疾病很難解釋時(shí)，若同時(shí)血糖正常應(yīng)注意排除尿素循環(huán)障礙（例如瓜氨酸血癥）和線粒體疾??；若合并低血糖，應(yīng)注意排除脂肪酸氧化障礙等。若患者表現(xiàn)為急性肝衰竭，ALP（IU/L）/總膽紅素（mg/dl）＜4且丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞2.2，則診斷Wilson病的靈敏度和特異度高達(dá)100%。血乳酸升高可見于呼吸鏈缺陷、糖原累積癥I型（Glycogenstoragedisease，GSDI）、果糖1，6-二磷酸酶缺陷，或線粒體脂肪酸氧化障礙。膽固醇降低見于氧化物酶體病、Smith-Lemli-Opitz綜合征、低β蛋白血癥、先天性糖基化障礙Ia型。膽固醇增高見于糖原累積癥III、膽固醇酯蓄積病。甘油三酯升高見于GSDI、脂蛋白脂肪酶缺陷，偶見于肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺陷。膽固醇和甘油三酯均輕度升高，且伴隨肝大時(shí)可考慮磷酸化酶激酶缺陷。四、影像學(xué)檢查不容忽視熟知常見IMLD的特征性影像學(xué)改變，有助于快速診斷；而患者出現(xiàn)不明原因的多臟器影像學(xué)異常，尤其存在器官發(fā)育缺陷時(shí)，應(yīng)高度懷疑遺傳代謝性肝病。（1）若出現(xiàn)肝臟CT顯示密度彌漫均勻性增高，CT值可上升至75~130Hu（正常40～70Hu），而核磁共振成像（MRI）T1加權(quán)像、T2加權(quán)像信號(hào)均降低，尤其T2加權(quán)像更明顯，常表現(xiàn)為“黑肝”，需考慮遺傳性血色病。（2）肝豆?fàn)詈俗冃愿斡不颊?，肝臟典型影像學(xué)顯示為MRIT2加權(quán)像上多發(fā)低信號(hào)結(jié)節(jié)被高信號(hào)間隔包圍，形成一種獨(dú)特的“蜂窩狀模式”。（3）如果胸椎CT顯示有“蝴蝶狀椎骨”，需警惕Alagille綜合征。（4）肝脾腫大的同時(shí)，伴有肺部浸潤性病變，需考慮尼曼-匹克病。（5）如果CT顯示肝內(nèi)存在大小不等膽管囊性擴(kuò)張，增強(qiáng)后囊性病灶內(nèi)可有“中心點(diǎn)征”；磁共振胰膽管成像顯示囊性擴(kuò)張與肝內(nèi)膽管相交通，要考慮Caroli病。（6）患者膽汁性肝硬化，同時(shí)肺部CT顯示有支氣管擴(kuò)張，氣道黏液栓以及小氣道病變——樹芽征，肝臟及胰腺表現(xiàn)為脂肪變性，應(yīng)考慮囊性纖維化。（7）其他。筆者團(tuán)隊(duì)近來確診1例“丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和GGT反復(fù)異常10余年、血糖升高2年”的腎囊腫-糖尿病綜合征患者。因發(fā)現(xiàn)其CT胰腺發(fā)育缺失，胰體、胰尾缺失，雙腎多發(fā)囊腫，從而懷疑該病，應(yīng)用多重連接依賴式探針擴(kuò)增檢測到HNF1B基因exon1-9雜合缺失而確診。五、病理結(jié)果有重要提示作用IMLD按病理學(xué)表現(xiàn)可分為5種，熟悉IMLD的病理表現(xiàn)有助于縮小診斷范圍。（1）正常肝組織：許多的IMLD可以表現(xiàn)為基本正常肝組織，包括Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征2型、Rotor綜合征、苯丙酮尿癥、胱氨酸血癥等。（2）淤膽型：以累及膽管為主的IMLD病理上會(huì)出現(xiàn)肝細(xì)胞-毛細(xì)膽管淤膽、膽鹽淤積、淤膽性菊形團(tuán)、細(xì)膽管反應(yīng)增生、膽管消失等淤膽表現(xiàn)，常見于PFIC、BRIC等疾病。（3）貯積型：根據(jù)病理表現(xiàn)的不同，貯積型又可以分為以下4種類型。一是溶酶體貯積型，如戈謝病、尼曼匹克??；二是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯積型，如α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、低纖維蛋白原血癥等；三是胞質(zhì)內(nèi)包涵體表現(xiàn)，可見于糖原累積癥4型；四是胞質(zhì)肥大淡染表現(xiàn)，可見于糖原累積癥1型或3型、黏多糖累積癥。（4）沉積類：許多IMLD可以表現(xiàn)為異常物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)沉積，根據(jù)沉積物質(zhì)的不同分為以下幾種。一是色素沉積，如Dubin-Johnson綜合征、Wilson病、原發(fā)性血色??；二是結(jié)晶沉積，如紅細(xì)胞生成性卟啉病。（5）脂肪變性型：糖類、脂類、氨基酸類代謝障礙疾病都可以引起脂肪變性，如半乳糖血癥、果糖血癥、尿素循環(huán)血癥等[10]。懷疑遺傳代謝性肝病，常規(guī)檢查不能確診，根據(jù)情況可行肝活檢，以指導(dǎo)下一步的診斷。六、基因檢測是有效手段基因檢測是明確IMLD診斷的有效手段。隨著測序成本的降低及基因檢測的廣泛普及，這為IMLD的診斷提供了強(qiáng)有力的支撐。1.基因檢測方法的選擇：合理選擇基因檢測的方法是臨床醫(yī)師面臨的首要問題?；驕y序方法主要包括以下四種。（1）Sanger測序：高度懷疑某種單基因遺傳病時(shí)可采用此方法，如肝豆?fàn)詈俗冃缘腁TP7B基因檢測或Gilbert綜合征的UGT1A1基因檢測等。（2）靶向區(qū)域測序：對于臨床表現(xiàn)相似的一組IMLD，可以選用靶向區(qū)域測序來確診，例如以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的PFIC、BRIC、先天性膽汁酸合成障礙、Alagille綜合征等。（3）全外顯子測序：對于高度懷疑IMLD，但臨床表現(xiàn)復(fù)雜且鑒別診斷范圍較廣時(shí)可以選用。（4）全基因組測序：目前主要用于科學(xué)研究。2.基因檢測結(jié)果的分析：臨床醫(yī)師應(yīng)能準(zhǔn)確解讀基因檢測結(jié)果。若能進(jìn)一步掌握生物信息學(xué)分析，以及基因變異致病性的軟件預(yù)測方法，結(jié)合臨床表現(xiàn)則有可能減少致病變異漏檢率，增加診斷成功率。以二代測序?yàn)槔瑴y序結(jié)果的分析簡要的分為以下幾個(gè)步驟：首先需要將檢測出的變異位點(diǎn)比對基因數(shù)據(jù)庫，例如人類基因數(shù)據(jù)庫（HGMD），來判斷基因變異的臨床意義。如果是基因數(shù)據(jù)庫中未收錄的變異，需要應(yīng)用基因分析軟件如PolyPhen-2（http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/index.shtml）、SIFT（http://sift.jcvi.org/）、PROVEAN（http://provean.jcvi.org/index.php）、MutationTaster（http://mutationtaster.org/）、FATHMM（http://fathmm.biocompute.org.uk/）和InterVar(http://wintervar.wglab.org/)，來預(yù)測基因變異對蛋白質(zhì)功能的影響。最后按照美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)院（theAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics，ACMG）制定的測序變異的解讀指南[11]，得出基因變異的致病性判斷。如果既往未經(jīng)報(bào)道的變異且致病性不明確，則需要結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合判斷是否可能為新發(fā)現(xiàn)的致病基因或變異位點(diǎn)。3.基因檢測的診斷價(jià)值：基因檢測在臨床診斷過程中有重要價(jià)值，但不能將基因檢測作為診斷的唯一標(biāo)準(zhǔn)。一方面基因變異與臨床表型的相關(guān)性還受到宿主本身、外界環(huán)境、甚至藥物的影響，單純依靠基因檢測可能導(dǎo)致診斷的“假陽性”。另一方面由于基因檢測固有的局限性，例如檢測方法及數(shù)據(jù)質(zhì)量存在缺陷等情況，可能導(dǎo)致本來存在的致病變異沒有被檢測出。在臨床表現(xiàn)高度懷疑IMLD時(shí)，應(yīng)與測序技術(shù)提供方進(jìn)行溝通，看是否存在生物信息學(xué)分析或檢測方法等原因而導(dǎo)致假陰性結(jié)果。七、總結(jié)綜上所述，當(dāng)患者以肝臟相關(guān)臨床表現(xiàn)就診時(shí)，在排除常見肝臟疾病后，均需警惕IMLD的可能。IMLD的診斷需要?jiǎng)兘z抽繭，綜合分析。需要注意的是：（1）患者的臨床表現(xiàn)雖多無特異性，但某些臨床表現(xiàn)可能對診斷有初步的指向作用。（2）即使沒有類似疾病的家族史，也不能完全排除IMLD。（3）任何單一的、包括基因檢測在內(nèi)的輔助檢查出現(xiàn)陽性結(jié)果，判斷時(shí)需謹(jǐn)慎，只有在各方面的證據(jù)都支持某種IMLD時(shí)才可以確診?？傊?，IMLD的診斷過程對臨床醫(yī)師提出了更高的要求，強(qiáng)調(diào)以臨床思維為主導(dǎo)，應(yīng)熟知各種疾病的臨床表現(xiàn)，掌握生化指標(biāo)、病理學(xué)、影像學(xué)、基因分子診斷等多學(xué)科知識(shí)并綜合應(yīng)用，必要時(shí)開展多學(xué)科會(huì)診，最終做出正確診斷。參考文獻(xiàn)[1]白潔,鄭素軍.重視和推進(jìn)對遺傳代謝性肝病的認(rèn)識(shí)和研究[J].實(shí)用肝臟病雜志,2021,24(2):153-155.DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2021.02.001.[2]張亞南,許影,蔣暢,等.遺傳代謝性肝病的診治[J].臨床肝膽病雜志,2019,35(4):921-924.DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2019.04.048.[3]白潔,任艷,梁晨,等.1996～2020年北京佑安醫(yī)院遺傳代謝性肝病住院患者流行病學(xué)特征分析[J].實(shí)用肝臟病雜志,2021,24(2):164-167.DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2021.02.004.[4]GuindiM.Wilsondisease[J].SeminDiagnPathol,2019,36(6):415-422.DOI:10.1053/j.semdp.2019.07.008.[5]KanungoS,WellsK,TribettT,etal.Glycogenmetabolismandglycogenstoragedisorders[J].AnnTranslMed,2018,6(24):474.DOI:10.21037/atm.2018.10.59.[6]KowdleyKV,BrownKE,AhnJ,etal.ACGclinicalguideline:hereditaryhemochromatosis[J].AmJGastroenterol,2019,114(8):1202-1218.DOI:10.14309/ajg.0000000000000315.[7]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2018,69(1):182-236.DOI:10.1016/j.jhep.2018.03.019.[8]BaiJ,LiL,LiuH,etal.AnovelcompoundheterozygousmutationinABCB4geneinapedigreewithprogressivefamilialintrahepaticcholestasis3:acasereport[J].AnnTranslMed,2021,9(5):426.DOI:10.21037/atm-20-3747.[9]BrysonTE,AnglinM,BridgesPH,etal.Nuclease-mediatedgenetherapiesforinheritedmetabolicdiseasesoftheliver[J].YaleJBiolMed,2017,90(4):553-566.[10]熊清芳,楊永峰.遺傳代謝性肝病的組織病理學(xué)特征和診斷思路[J].中華肝臟病雜志,2018,26(12):885-888.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2018.12.002.[11]BeanLJH,FunkeB,CarlstonCM,etal.Diagnosticgenesequencingpanels:fromdesigntoreport-atechnicalstandardoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics(ACMG)[J].GenetMed,2020,22(3):453-461.DOI:10.1038/s41436-019-0666-z.2024年06月08日
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陳永興主任醫(yī)師 河南省兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 大家好，我是來自河南省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科的陳永興醫(yī)生，今天和大家共同科普一下什么叫遺傳代謝??？遺傳代謝病的概念呢？是1908年高瑞德教授發(fā)現(xiàn)了黑尿酸癥后，提出了這樣一個(gè)概念，也就是一個(gè)基因的變異會(huì)導(dǎo)致一種酶的功能異常，引起一系列的生化代謝紊亂，使得相應(yīng)的臟器功能障礙。經(jīng)過100多年的發(fā)展，目前我們可以命名的遺傳代謝病有1000多種，其中80%屬于常染色體隱性遺傳。每一種病發(fā)病率都很低，基本上都是罕見病，但是群體的發(fā)病率很高，高達(dá)每300個(gè)活產(chǎn)新生兒就有一例遺傳代謝病。遺傳代謝病從胎兒到老年均可發(fā)病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，很容易漏診、誤診。確診大都需要依賴特殊。 的實(shí)驗(yàn)室檢查，比如血氨基酸酰肌肉堿譜、尿有機(jī)酸分析、酶學(xué)檢測、基因檢測等。遺傳代謝病會(huì)損害任何組織和器官，很多遺傳代謝病一旦造成異常代謝產(chǎn)物的蓄積，將導(dǎo)致難以逆轉(zhuǎn)的腦損害等臟器功能障礙。早期失別、早期治療非常重要，可以挽救患者的生命或減少傷殘。2024年06月05日46
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韓連書主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌遺傳科 中國戊二酸尿癥1型患者臨床表現(xiàn)、生化、神經(jīng)影像學(xué)及基因型分析摘要目的：探討中國戊二酸尿癥1型(GA1)患者相關(guān)表型和基因型變異特征。方法：本研究回顧性分析中國大陸101例GA1患者的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)影像學(xué)、生化和基因變異結(jié)果。結(jié)果：經(jīng)新生兒篩查診斷20例，經(jīng)臨床表現(xiàn)診斷81例。頭大畸形是最常見的臨床表現(xiàn)，其次為運(yùn)動(dòng)障礙和癲癇發(fā)作。59例患者行頭顱MRI檢查，其中58例患者異常，以雙側(cè)額顳部腦外間隙增寬為最常見表現(xiàn)。GA1患者血戊二酰肉堿水平、戊二酰肉堿/辛酸肉堿比值及尿戊二酸水平升高，上述指標(biāo)經(jīng)治療后下降。共88例患者行基因檢測，共發(fā)現(xiàn)了74種GCDH基因變異，包括23種新變異。最常見的變異是c.1244-2A>C(18.4%)，四種最常見的變異為c.1244-2A>C、c.1064G>A、c.533G>A和c.1147C>T。攜帶以上四種變異患者的生化和臨床表現(xiàn)無顯著差異。新生兒篩查診斷患者預(yù)后優(yōu)于臨床發(fā)病患者。結(jié)論：本研究結(jié)果擴(kuò)大了中國人群GA1的臨床表型和基因變異譜，建議借助串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)將GA1納入新生兒篩查項(xiàng)目，有助于該病早期診斷和治療，從而改善中國GA1患者的預(yù)后。關(guān)鍵詞：戊二酸尿1型，戊二酰輔酶A脫氫酶，戊二酰肉堿，辛基肉堿，GCDH基因?引言戊二酸尿1型(GA1,OMIM#231670)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，因戊二酰輔酶A脫氫酶(GCDH)基因變異導(dǎo)致該酶活性顯著降低，從而使戊二酸(GA)、3-羥基戊二酸(3-OH-GA)和戊二酰肉堿(C5DC)在各組織，尤其是腦部蓄積(Kolker等，2006)。GCDH基因定位于染色體19p13.2，長約7kb。據(jù)估計(jì)，GA1全球發(fā)病率為1/110,000(Boy等，2017b);然而，該病發(fā)病率在某些基因同源地區(qū)顯著增高，如賓夕法尼亞州蘭開斯特縣的舊阿米什人(1/300-1/400)和加拿大北部土著Ojibway-Cree印第安人(1/300)，這些地區(qū)GA1基因變異常以純合變異形式出現(xiàn)(Hawort等，1991;Morton等，1991)。我國GA1發(fā)病率約1/171411~1/52078，占有機(jī)酸血癥的7.6%(Han等，2015;Lin等，2019;Yang等，2020)。根據(jù)尿GA濃度可將戊二酸尿癥1型進(jìn)一步分為兩個(gè)生化亞群：低排泄型(尿GA<100mmol/molCr)和高排泄型(尿GA>100mmol/molCr)(Busquets等，2000年)。這兩種亞型具有相似臨床表現(xiàn)，若不治療，紋狀體損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加(Christensen等，2004;Kolker等，2006)。GA1可分為三種臨床表型：無癥狀型、運(yùn)動(dòng)障礙型和隱匿型(Strauss等，2007)。通常，新生兒表現(xiàn)為無癥狀型，但部分新生兒可表現(xiàn)為頭大畸形和額顳葉萎縮?；颊呖赡鼙憩F(xiàn)為腦發(fā)育不全和基底節(jié)區(qū)病變，多數(shù)誘因?yàn)榧毙愿腥?、發(fā)燒和/或嘔吐(Strauss等，2003;Bijarnia等，2008)。2/3未治療患者出現(xiàn)慢性腦功能退化和急性腦病危象，伴有癲癇發(fā)作、昏迷和基底節(jié)區(qū)退化，隨后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)癥狀，包括運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙和張力減退(guerrreiro等，2020年)。GA1治療包括低賴氨酸、色氨酸飲食，補(bǔ)充左旋肉堿和及時(shí)處理并發(fā)癥(Kolker等，2007)。如果不及時(shí)治療，不可逆的神經(jīng)損傷可導(dǎo)致嚴(yán)重的致殘率和死亡率(Lindner等，2006)。借助串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)技術(shù)，無癥狀新生兒可以通過擴(kuò)大新生兒篩查(NBS)而診斷，NBS已經(jīng)成為改變GA1疾病進(jìn)程的手段?(Boy等，2018)。本研究分析了101名中國GA1患者的臨床表現(xiàn)、生化結(jié)果、神經(jīng)影像學(xué)、遺傳特征和預(yù)后，以加深我們對該病的理解。?方法患者本研究納入2007年12月至2019年7月上海新華醫(yī)院隨訪的GA1患者101例?(男60例，女41例)?；颊吣挲g9天~11.2歲，回顧性分析患者臨床及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)同意(No.XHEC-D-2020-153)。所有檢查均獲得患者家屬的知情同意。生化分析采用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)檢測干血濾紙片中氨基酸和?；鈮A的濃度(Han人，2015)，串聯(lián)質(zhì)譜儀為美國生物應(yīng)用系統(tǒng)公司產(chǎn)品(API2000型/Apl4000型)。氣相色譜質(zhì)譜技術(shù)檢測尿液中戊二酸水平(Luo等，2003)，氣相色譜質(zhì)譜儀為日本島津公司產(chǎn)品(QP2010型)。遺傳學(xué)分析根據(jù)血液基因組DNA提取試劑盒(北京天根生物技術(shù)有限公司)提取患者及其父母外周血中基因組DNA。PCR技術(shù)擴(kuò)增GCDH基因(E等，2017)，PCR產(chǎn)物純化后在ABI3700測序儀(AppliedBiosystems,FosterCity,California,UnitedStates)上測序。采用美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院(ACMG)標(biāo)準(zhǔn)和指南評估新變異的致病性(Richards等，2015)。應(yīng)用MutationTaster,PolyPhen-2和SIFT預(yù)測新變異致病性。疾病診斷GA1診斷基于MS/MS檢測血液C5DC水平及C5DC/辛基肉堿(C8)比值，GC-MS檢測尿GA水平，臨床表現(xiàn)和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測也有助于診斷。經(jīng)GCDH基因分析確診GA1患者88例。經(jīng)新生兒篩查診斷的GA1患者可能無癥狀。治療穩(wěn)定期治療(Boy等，2017b)包括:(1)6歲以下患者服用不含賴氨酸、色氨酸的補(bǔ)充劑;(2)6歲以上推薦低賴氨酸的天然蛋白質(zhì)飲食，避免富含賴氨酸食物;(3)終生補(bǔ)充肉堿。急性期治療需要特殊營養(yǎng)和藥物。預(yù)后評估采用臨床隨訪數(shù)據(jù)評估患者運(yùn)動(dòng)功能和語言發(fā)育水平。根據(jù)預(yù)后將患者分為正常組和異常組。正常組在日常生活中無明顯殘疾，異常組表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)和/或語言障礙，包括行走時(shí)需要額外支持，不能有效溝通或發(fā)音。統(tǒng)計(jì)分析采用Prism軟件(GraphPad,7.0版本)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)表示。非參數(shù)變量組間比較采用Mann-WhitneyU和Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。分類變量組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果臨床特點(diǎn)本研究中101名GA1患者來自22個(gè)省份。江蘇、安徽和山東位居前三，占GA1患者總數(shù)的43.6%，其次是福建省，占GA1患者總數(shù)的13.13%。NBS篩查診斷20例(19.8%)，其中男性12例，女性8例。其余81例(80.2%)臨床患者中，78例(96.3%)伴有臨床表現(xiàn)，發(fā)病年齡中位數(shù)為6.6月(9天~53.7個(gè)月)，診斷年齡中位數(shù)為14.5月(1.2~99月)。臨床患者中有32例(39.5%)在24個(gè)月前首次發(fā)病。臨床表現(xiàn)見表1。頭大畸形是最常見癥狀，也是5例患者的唯一臨床表現(xiàn)，其次是運(yùn)動(dòng)障礙和癲癇。無癥狀20例(19.8%)，46例(45.5%)至少出現(xiàn)一種急性腦病危象如癲癇發(fā)作或嘔吐；35例(34.7%)為隱匿性起病，表現(xiàn)為無腦病危象而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病和紋狀體損傷。1例3歲患者以反復(fù)頭痛起病。MRI結(jié)果59例患者頭顱MRI結(jié)果見表1，檢查年齡中位數(shù)為1歲(1個(gè)月-7.43歲)，其中55例(93.2%)為臨床患者，4例(6.8%)為無癥狀患者(NBS診斷)。58例患者頭顱MRI異常。額顳葉腦側(cè)裂增寬最為常見，其次為基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)和腦白質(zhì)異常。8名患者在1年內(nèi)接受了第二次MRI檢查，其中7名患者M(jìn)RI無明顯變化，1名患者蛛網(wǎng)膜囊腫較前縮小。生化結(jié)果各組患者治療前后血C5DC、C5DC/C8比值及尿GA值結(jié)果見表2。101例患者均至少1次行MS/MS檢測，89例患者同時(shí)進(jìn)行GC-MS分析，其中78例為GA高排泄型。各組患者治療后C5DC濃度、C5DC/C8比值、尿GA水平均有顯著差異。比較上述指標(biāo)，除C5DC外，均在臨床組和NBS組間存在顯著差異。NBS組與臨床組比較，只有治療后的C5DC值存在顯著差異。3例患者在初始評估時(shí)C5DC水平正常，其GA1診斷是基于C5DC/C8比值增高，隨后經(jīng)GCDH基因檢測進(jìn)一步證實(shí)。9例生化結(jié)果與臨床表現(xiàn)不匹配的患者詳細(xì)情況見表3。1號(hào)、2號(hào)患者為姐妹，3號(hào)、4號(hào)患者為姐妹，其余患者無親屬關(guān)系。1-4號(hào)患者相關(guān)生化指標(biāo)均明顯升高，但臨床表現(xiàn)較輕。而5-9號(hào)患者生化指標(biāo)僅出現(xiàn)中度升高，但臨床表現(xiàn)較1-4號(hào)患者嚴(yán)重?；蛐秃团R床表型相關(guān)性分析共88例(87.1%)患者進(jìn)行GCDH基因檢測。87例患者為復(fù)合雜合變異或純合變異，1例患者僅檢測到一個(gè)變異。共檢測出74種GCDH基因變異(圖1)，包括61種錯(cuò)義變異(82.4%)、6種移碼變異(8.1%)、5種無義變異(6.8%)和2種剪切變異(2.7%)。最常見的變異是c.1244-2A>C(18.3%)，其次是c.1064G>A(p.Arg355His)(7.4%)，c.533G>A(p.Gly178Glu)(3.5%)和c.1147C>T(p.Arg383Cys)(2.5%)。17例患者為純合變異，其中9例為C.1244-2a>c純合變異。發(fā)現(xiàn)23種新變異，包括18種錯(cuò)義變異、4種移碼變異和1種無義變異。其中，17個(gè)新錯(cuò)義變異被MutationTasterSIFT和polyphen2預(yù)測為致病變異。c.493C>A(p.Leu165Met)經(jīng)SIFT預(yù)測為中性變異，但其他兩種算法顯示為致病性突變?；蛐秃团R床表型相關(guān)分析集中在四個(gè)最常見的變異:c.1244-2A>C、c.1064G>A(p.Arg355His)、c.533G>A(p.Gly178Glu)和c.1147C>T(p.Arg383Cys)，對47例攜帶以上四種變異的患者進(jìn)行分析(表4)。這四種變異在發(fā)病/診斷年齡、臨床表現(xiàn)、生化結(jié)果或預(yù)后方面均無顯著差異。急性腦病危重癥患者中c.1147C>T(p.Arg383Cys)(20%)、c.533G>A(p.Gly178Glu)(14.3%)、c.1064G>A(p.Arg355His)(25%)各1例，?4例為c.1244-2A>C(17.4%)。除1例攜帶c.1244-2A>C變異外，所有患者均為高排泄。綜上所述，這四種基因型在生物化學(xué)和臨床表型上均無顯著差異。預(yù)后所有患者自診斷之日起均接受適當(dāng)治療。96例患者完成隨訪?(圖2)。19例NBS患者中，18例發(fā)育正常，僅1例患者運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，但未發(fā)生急性腦病危象，其3歲時(shí)不能行走。臨床組共77例患者，3例無癥狀患者因其姐妹發(fā)病而確診。有癥狀患者預(yù)后不同，58例出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和/或語言功能障礙，1例于18月齡死亡，其余15例發(fā)育正常。NBS患者與臨床患者預(yù)后有顯著差異(P<0.001)。78例高排泄組患者中，發(fā)育正常30例(38.5%)，致殘43例(55.1%)，死亡1例，失訪4例。11例低排泄組患者中4例(36.4%)發(fā)育正常，7例(63.6%)有運(yùn)動(dòng)障礙和/或語言障礙(P>0.05)。2024年03月13日165
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韓連書主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌遺傳科 MMUT基因不同突變類型與vitB12治療效果相關(guān)性分析——266例中國mut型甲基丙二酸血癥患兒回顧性研究【摘要】目的?分析mut型甲基丙二酸血癥（Methylmalonicacidemia，MMA）MMUT基因不同突變類型與vitB12治療效果的相關(guān)性，總結(jié)vitB12治療完全有效型、部分有效型及無效型相關(guān)MMUT基因突變位點(diǎn)。方法?回顧性分析266例基因檢測確診的mut型甲基丙二酸血癥患者的臨床資料、質(zhì)譜檢測結(jié)果、vitB12負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果、智力測試結(jié)果及預(yù)后。結(jié)果?完全有效組、部分有效組及無效組分別納入患者81例、27例和158例，發(fā)病率分別為30/81(37.0%)、21/27(77.8%)和131/158(82.9%)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.0001）。三組治療后血丙酰肉堿（C3）、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值（C3/C2）及尿甲基丙二酸水平均低于治療前，完全有效組治療后C3水平[0.20(0.06-0.95)?μmol/L）降至正常范圍，三組間治療前后血C3、C3/C2及尿甲基丙二酸水平差值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.0001）。266例患者共檢測到基因突變144種，其中無效型突變95個(gè)，部分有效型突變8個(gè)，包括c.599T>C（p.I200T）、c.1630_1631GG>TA（p.G544）及c.1741C>T（p.R581）等，完全有效型突變26個(gè)，包括c.1663G>A（p.A555T）、c.2080C>T（p.R694W）及c.1880A>G（p.H627R）等。完全有效型和部分有效型患者中發(fā)育及智力落后者較無效型患者少（P<0.001）,預(yù)后更佳。結(jié)論?vitB12治療對部分mut型MMA患者有效，每例確診患兒均需行vitB12負(fù)荷試驗(yàn)，依據(jù)結(jié)果給予對應(yīng)治療，治療有效患者長期預(yù)后更佳。?甲基丙二酸血癥（MMA，OMIM#251000）是一種罕見的常染色體隱性多系統(tǒng)遺傳代謝病，由甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A過程中的酶缺乏引起。MMA的全球發(fā)病率介于1:20,000和1:125,000之間，中國的一項(xiàng)多中心篩查研究顯示其發(fā)病率為1:35,734，各地區(qū)之間差異大，臺(tái)灣為1:107,000，華南地區(qū)為1:21,515，華東地區(qū)為1:22,358，河南省新鄉(xiāng)市為1:6,264，山東省濟(jì)寧市為1:5,589，目前中國越來越多的地區(qū)利用串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）開展新生兒篩查。根據(jù)生化表現(xiàn)的不同，MMA可分為兩種主要形式：單純型MMA和合并型MMA。在中國，約30%MMA患者為單純型MMA，主要由甲基丙二酰輔酶A突變酶（MCM）或其輔助因子5′-脫氧腺苷鈷胺（AdoCbl）部分或全部缺乏所致。單純型MMA致病基因是MMUT。單純型MMA患者從新生兒期到成年期均可能發(fā)病。甲基丙二酸和其他有毒代謝物的積累會(huì)導(dǎo)致多種臨床癥狀和體征，如喂養(yǎng)困難、發(fā)育遲緩、嗜睡、昏迷、抽搐和代謝性酸中毒，治療不及時(shí)可能導(dǎo)致多系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至死亡。目前的標(biāo)準(zhǔn)療法包括限制蛋白質(zhì)飲食、補(bǔ)充左旋肉堿、葉酸，以及在有反應(yīng)的患者中使用維生素B12。鈷胺素是MCM的輔助因子，可提高殘余酶的活性，降低代謝失代償?shù)念l率，改善神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和預(yù)后。然而，不同患者對維生素B12的反應(yīng)不同，但具體的影響因素和機(jī)制仍不清楚。本研究旨在總結(jié)MMUT基因不同突變位點(diǎn)與維生素B12的反應(yīng)性和療效之間的關(guān)系。?1?對象與方法1.1?對象本研究為回顧性研究，收集2007年2月至2020年1月間在中國多家醫(yī)院和臨床中心確診為單純型MMA的患者。納入通過MMUT基因突變分析確診為單純型MMA的患者，同時(shí)排除資料不全的患者。1.2?生化檢測采用美國生物應(yīng)用系統(tǒng)公司串聯(lián)質(zhì)譜儀（AP14000型）檢測干血斑中C3和C2水平，并計(jì)算C3/C2比值。干血斑標(biāo)本的制備、檢測及分析參照之前報(bào)道。采用日本島津公司氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀（QP2010型）檢測尿液中甲基丙二酸和甲基枸櫞酸。所有檢查均獲得患者本人或父母知情同意。1.3?MMUT基因突變檢測通過Sanger測序法或二代測序法檢測基因突變。利用ClinVar數(shù)據(jù)庫、HGMD數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)確定變異是否已被報(bào)道。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院（ACMG）的標(biāo)準(zhǔn)和指南，利用MutationTaster(http://www.mutationtaster.org/)、PolyPhen-2(http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)、Provean(http://provean.jcvi.org/index.php)和SIFT(https://sift.bii.a-star.edu.sg/)軟件預(yù)測錯(cuò)義突變的致病性。1.4?治療及隨訪所有患者都接受了維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)。已確診但未接受治療的患者每天肌肉注射1毫克羥鈷胺，連續(xù)注射5天。在注射前和注射后5天分別進(jìn)行血液串聯(lián)質(zhì)譜分析和尿液氣相色譜分析，并對兩次檢測結(jié)果進(jìn)行比較。維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)用于確定患者連續(xù)肌肉注射羥鈷胺的有效性。其中，完全有效患者每5～10天注射一次，每次1毫克。部分有效患者每2～7天注射一次，每次1毫克，同時(shí)補(bǔ)充左旋肉堿，50-100毫克/千克/天，并限制蛋白質(zhì)飲食，限量攝入異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和蛋氨酸。維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)證明無效的患者不使用羥鈷胺，同時(shí)限制蛋白質(zhì)的攝入量，并給予左旋肉堿等藥物治療。無癥狀和病情穩(wěn)定的患者給予維生素B12、左旋肉堿和限制蛋白質(zhì)飲食的治療。急性期患者停止攝入蛋白質(zhì)，注射大劑量羥鈷胺，同時(shí)給予左旋肉堿治療。急性期結(jié)束后，再次對這些患者行維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)。在治療過程中，除維生素B12外，所有藥物劑量均保持不變。根據(jù)治療期間臨床表現(xiàn)和生化檢查結(jié)果將患者分為三組。如果維生素B12治療后患者血液中C3/C2比值或尿液中甲基丙二酸水平下降超過50%，為維生素B12完全有效；如果維生素B12治療后患者血液中C3/C2比值或尿液中甲基丙二酸水平下降<50%但>30%，為部分有效；如果維生素B12治療后患者血液中C3/C2比值下降<30%，為無效。比較三組患者的臨床表型、生化表現(xiàn)和基因型。在治療前后，對智力發(fā)育情況進(jìn)行了常規(guī)監(jiān)測。42月齡以下患者進(jìn)行格塞爾發(fā)育量表評估，根據(jù)患者發(fā)育商將評估結(jié)果分為正常（發(fā)育商≥85）、邊緣（75<發(fā)育商<85）及落后（發(fā)育商≤75）；4.0~6.5歲患者進(jìn)行韋氏學(xué)前兒童智力量表測試，>6.5~16.0歲患者進(jìn)行韋氏兒童智力量表測試，根據(jù)評估結(jié)果分為正常（智商≥80）、邊緣（70<智商<80）及落后（智商≤70）。1.5?統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)分析使用SAS8.0(SASInstitute)進(jìn)行。非正態(tài)分布的連續(xù)數(shù)據(jù)（根據(jù)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)）以中位數(shù)表示。分類數(shù)據(jù)以頻率（率）表示。組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)和Nemenyi事后檢驗(yàn)進(jìn)行分析。所有檢驗(yàn)均為雙尾檢驗(yàn)，P<0.01具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2?結(jié)果2.1?患者一般情況本研究共納入266例患者，其中男性157例，女性109例。其中，新生兒篩查確診患者170例（64%），其余患者因臨床發(fā)病確診。三組患者的一般信息見表1。完全有效組、部分有效組和無效組分別有81、27和158例患者。完全有效組診斷中位年齡為23.3個(gè)月，部分有效組為8.43個(gè)月，無效組為3.0個(gè)月（P=0.001）。在完全有效組、部分有效組和無效組中，通過新生兒篩查確診的患者分別為58/81(71.6%）、19/27（70.4%）和93/158（58.9%）。所有患者在確診后均接受治療。2.2?臨床表現(xiàn)三組患者的癥狀表現(xiàn)和臨床嚴(yán)重程度存在明顯差異。各組患者發(fā)病比例分別為：完全有效組30/81(37.0%)，部分有效組21/27(77.8%)，無效組131/158(82.9%)（P<0.0001）（表1）。首發(fā)癥狀各不相同，包括不同程度的喂養(yǎng)困難、嘔吐、腹瀉、肌肉無力、嗜睡、昏迷、黃疸、貧血，以及發(fā)育遲緩。2.3?生化表現(xiàn)各組患者血液中的C3、C3/C2和尿液中的甲基丙二酸水平見表1。各組治療前甲基丙二酸、C3和C3/C2水平均高于上限值（分別為0.23.6mmol/mol、0.5-4.0μmol/L和0.04-0.25）；完全有效組治療前的甲基丙二酸、C3和C3/C2水平低于無效組（均P<0.05）；完全有效組治療前的C3和C3/C2水平低于部分有效組（均P<0.05）；部分有效組的C3/C2低于無效組（P<0.05）。治療后，完全有效組甲基丙二酸、C3和C3/C2的中位水平（表1）均低于其他兩組（均P<0.05）；完全有效組的C3/C2中位水平在正常范圍內(nèi)；部分有效組C3和C3/C2水平（表1）均低于無效組（均P<0.05）。治療前和治療后血液中C3/C2水平的差異在完全有效組和部分有效組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.01）。治療前和治療后C3、C3/C2和甲基丙二酸水平在三組中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.001）。2.4?基因突變分析在266例單純型MMA患者中，發(fā)現(xiàn)了144個(gè)不同的MMUT基因突變（表2-4）。完全有效組、部分有效組和無效組不同突變的數(shù)量分別為35個(gè)、14個(gè)和95個(gè)。在完全有效組的35個(gè)突變中（表2），最常見的兩個(gè)突變是c.1663G>A（29例）和c.2080C>T（10例）；在部分有效組的14個(gè)突變中（表3），最常見的三個(gè)突變是c.1741C>T（7例）、c.1630_1631GG>TA（6例）和c.599T>C（6例）；在無效組的95例突變中（表4），最常見的突變包括c.729_730insTT（32例）、c.323G>A（30例）、c.1106G>A（21例）、c.914T>C（15例）和c.1677-1G>A（12例）。2.5?預(yù)后三組患者的預(yù)后存在明顯差異（P<0.0001）。截止研究終點(diǎn)，無癥狀存活患者分別為：完全有效組51例（51/71，70.4%）、部分有效組的9例（9/21，42.9%），在這些無癥狀患者中，完全有效組9例患者和部分有效組6例患者曾經(jīng)歷過疾病發(fā)作，但在治療后無癥狀。無效組中，95例患者（95/122，77.9%）出現(xiàn)發(fā)育遲緩，21例患者（21/122，17.2%）恢復(fù)健康。共有45例患者接受了DQ評估（完全有效組、部分有效組和無效組分別為16、7、22例），完全有效組中，正常8例，邊緣2例，落后6例，異常率為50%（8/16）；部分有效組中，正常4例，邊緣2例，落后1例，總異常率為42.9%（3/7）；無效組中，正常10例，邊緣2例，落后10例，總異常率為54.6%（12/22）。在13例行WPPSI或WSIC的患者中，完全有效組3例（3/5）正常，部分有效組3例（3/3）正常，無效組3例（3/5）正常。??2024年03月13日159
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韓連書主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌遺傳科 中國28例全羧化酶合成酶缺乏癥患兒臨床、生化和遺傳分析凌詩穎、邱文娟、張惠文、梁黎黎、陸德云、陳婷、占霞、王瑜、顧學(xué)范、韓連書通訊作者：韓連書上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院、上海兒科研究所兒科內(nèi)分泌與遺傳代謝科，中國上海200092【摘要】目的：本研究旨在分析中國全羧化酶合成酶（HLCS）缺乏癥患者的臨床、生化和遺傳學(xué)特征，并研究突變譜及其與表型的潛在相關(guān)性。方法：回顧性分析2006年至2021年28名HLCS缺乏癥患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果。結(jié)果：在28名患者中，有6名進(jìn)行新生兒篩查，其中一人漏診。因此，共23名患者因臨床發(fā)病而被確診。在所有患者中，24人出現(xiàn)了不同程度的臨床癥狀，如皮疹、嘔吐、抽搐和嗜睡，僅4例患兒至今仍無臨床發(fā)病?；颊哐?-羥基異戊?；鈮A（3-hydroxyisovalerylcarnitine，C5-OH）和尿丙酮酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸的濃度均大幅升高。在及時(shí)補(bǔ)充生物素后，患者的臨床和生化癥狀均明顯緩解，隨訪期間幾乎所有患者的智力和身體均恢復(fù)正常?；驒z測發(fā)現(xiàn)患者HLCS基因存在12個(gè)已知變異和6個(gè)新變異。其中，c.1522C＞T變異最為常見。結(jié)論：我們的研究擴(kuò)大了中國人群中HLCS缺乏癥的表型和基因型范圍，并表明及時(shí)進(jìn)行生物素治療，HLCS缺乏癥患者的死亡率較低，預(yù)后較好。新生兒篩查對早期診斷、治療和長期預(yù)后至關(guān)重要。關(guān)鍵詞：全羧化酶合成酶缺乏癥，HLCS，新生兒篩查，串聯(lián)質(zhì)譜1.引言：全羧化酶合成酶(HLCS)缺乏癥(OMIM:253,270)是由于生物素代謝障礙引起的常染色體隱性遺傳病，屬于多種羧化酶缺乏癥(MCD)的一種。據(jù)報(bào)道，全球HLCS缺乏癥的發(fā)病率為1/200,000，中國發(fā)病率約為1/930,600。在日本，該病發(fā)病率較高，為1/100,000。HLCS催化生物素轉(zhuǎn)化為羧化酶，包括丙酰輔酶A羧化酶(PCC)、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶(MCC)、丙酮酸羧化酶(PC)和乙酰輔酶A羧化酶(ACC)。HLCS基因位于染色體21q22.1，長度約240kb，包含14個(gè)外顯子。HLCS的缺陷會(huì)導(dǎo)致這些生物素依賴性羧化酶的活性降低，從而導(dǎo)致氨基酸、碳水化合物和脂肪酸的代謝失衡。HLCS缺乏癥也被稱為早發(fā)性MCD，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者在新生兒期或嬰兒早期臨床發(fā)病，癥狀多樣，包括皮膚損害、嘔吐、肌張力低下、嗜睡、癲癇發(fā)作、代謝性酸中毒、高氨血癥和發(fā)育遲緩。若不治療，患兒會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重的代謝性酸中毒，導(dǎo)致昏迷或死亡。早期診斷和及時(shí)生物素治療可以預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和臨床發(fā)病。因此，HLCS缺乏癥符合納入新生兒篩查計(jì)劃的標(biāo)準(zhǔn)。目前，許多國家通過對干血斑上升高的C5-OH進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜檢測來進(jìn)行HLCS缺乏癥的新生兒篩查。由于上述羧化酶活性降低，尿有機(jī)酸可升高，如乳酸、丙酮酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、3-羥基戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸等。本研究分析了28名HLCS缺乏癥患者的臨床、生化和遺傳特征，旨在總結(jié)目前中國HLCS缺乏癥患者的基因變異譜、相應(yīng)的臨床表現(xiàn)和長期預(yù)后。2.方法：2.1患者：共納入2006年至2021年上海新華醫(yī)院兒科內(nèi)分泌與遺傳代謝科住院的28例HLCS缺乏癥患者。收集其臨床數(shù)據(jù)，包括發(fā)病時(shí)的臨床癥狀和長期隨訪期間的癥狀HLCS缺乏癥的診斷包括通過串聯(lián)質(zhì)譜法檢測血C5-OH升高，氣相色譜法檢測尿乳酸、丙酮酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、3-羥基戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸水平升高及基因檢測HLCS變異。患兒父母或法定監(jiān)護(hù)人簽署了知情同意書，批準(zhǔn)對其臨床記錄進(jìn)行分析，并根據(jù)相關(guān)國家立法機(jī)構(gòu)匿名公布其數(shù)據(jù)。該研究經(jīng)新華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)XHEC-D-2022-063）。2.2代謝物檢測：通過串聯(lián)質(zhì)譜法（MS/MS；AppliedBiosystems，API4000，加利福尼亞州，美國）檢測干血斑上酰基肉堿水平，包括C5-OH、丙酰肉堿(C3)和乙酰肉堿(C2)，同時(shí)計(jì)算C3/C2和C5-OH/C3的比率。通過氣相色譜-質(zhì)譜法（GC/MS；島津制作所有限公司，QP2010，日本京都）測定尿有機(jī)酸的水平，包括丙酮酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、3-羥基戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸。2.3遺傳學(xué)檢測：根據(jù)制造商的說明書使用DNA提取試劑盒（天根生物科技，北京，中國）從外周血中提取基因組DNA。對HLCS的14個(gè)編碼外顯子和側(cè)翼區(qū)域均使用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)進(jìn)行擴(kuò)增，將PCR產(chǎn)物純化后在ABI3700測序儀（AppliedBiosystems，福斯特城，加利福尼亞州，美國）上進(jìn)行測序。利用ClinVar數(shù)據(jù)庫、HGMD數(shù)據(jù)庫以及既往文獻(xiàn)來鑒定突變是否已被報(bào)道。新變異的致病性根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院(ACMG)標(biāo)準(zhǔn)和指南進(jìn)行評估。對于新的錯(cuò)義變異，通過MutationTaster、PolyPhen-2、PROVEAN和SortingIntolerantFromTolerant(SIFT)預(yù)測潛在致病性，并通過phyloP和phastCons分析氨基酸保守性。2.4治療：確診后立即開始治療，包括口服生物素和飲食調(diào)整。對于急性失代償期的患者，初始治療包括低蛋白飲食、補(bǔ)充生物素和左旋肉堿以及靜脈注射葡萄糖和電解質(zhì)液體療法。再根據(jù)他們對生物素的反應(yīng)和個(gè)人狀況進(jìn)行調(diào)整。終身使用生物素的推薦劑量為10-40毫克/天。2.5統(tǒng)計(jì)分析：未顯著偏離正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用不配對t檢驗(yàn)進(jìn)行測試，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行測試。統(tǒng)計(jì)分析軟件為GraphPadPrism5（GraphPadSoftwareInc.，圣地亞哥，加利福尼亞州，美國）。3.結(jié)果：3.1臨床特征：本研究共納入了28名確診為HLCS缺陷的患者（17名男性，11名女性）。其中，6名患者接受了基于MS/MS的新生兒篩查，該檢測以血C5OH作為生物標(biāo)志物。然而，僅確診了5例（5/28，17.9%）患者，其中1例在第一次篩查結(jié)果陽性后拒絕再次檢測，在19天時(shí)臨床發(fā)病確診。余四名嬰兒在生物素治療后仍未發(fā)病。在這些患者中，僅1例患者(P24)因新生兒篩查漏診，后出現(xiàn)面部、頸部、腋窩、軀干和尿布區(qū)域周圍的鱗屑性紅皮病、呼吸窘迫和乳酸性酸中毒等癥狀而被臨床診斷。因此，大多數(shù)患者（23/28，82.1%）是由于具有典型的臨床癥狀后通過MS/MS檢測相關(guān)代謝物確診。24名患者的發(fā)病年齡如表1所示。大多數(shù)患兒在1歲前出現(xiàn)代謝性酸中毒，發(fā)病年齡中位數(shù)為5月（7天-19月）?？傮w而言，2/3患者皮膚上出現(xiàn)不同程度的紅斑疹。其中，僅一名患者（P27）主要表現(xiàn)為臉頰復(fù)發(fā)性濕疹等輕微皮膚癥狀，并在接受外用皮質(zhì)醇和無乳制品飲食治療后無任何改善。最終通過MS/MS以及GC/MS對其代謝物檢測后診斷為HLCS缺乏癥。再開始生物素治療后，該患兒的皮損迅速恢復(fù)。HLCS缺乏癥患者最常見的臨床癥狀是皮損（66.7%，16/24）、嘔吐（62.5%，15/24）、腹瀉（37.5%，9/24）、呼吸衰竭（29.2%，7/24）、嗜睡（29.2%，7/24）、昏迷（20.8%，5/24）和癲癇（12.5%，3/24）。嗜睡、昏迷、癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也是患者常見的臨床表現(xiàn)，多發(fā)生于早發(fā)型患者，臨床癥狀較嚴(yán)重。此外，三名患者（P1、P2和P5）均以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，生物素治療效果顯著，通常在給藥后幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)癥狀緩解。共有5名患者在頭顱MRI中出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為大腦或皮質(zhì)萎縮、白質(zhì)減少或腦室擴(kuò)大。3.2治療前后代謝物檢測：如表2所示，本研究中所有患者的血C5OH水平均遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出正常范圍，而血C3水平和C3/C2比率在近一半的患者中略有升高。此外，大部分患者C5OH/C3比率升高。同樣，幾乎所有患者尿有機(jī)酸水平異常，丙酮酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、3-羥基戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸升高，表明HLCS缺乏。治療后，除8例患者血C5OH水平、4例尿甲基枸櫞酸、3-羥基戊酸超出正常范圍外，余患者上述代謝物指標(biāo)均明顯下降。此外，所有患者治療后代謝物水平較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3.3遺傳學(xué)分析：對所有患者進(jìn)行HLCS基因檢測，結(jié)果在附加文件1：表S1中。共10名患者（35.7%）發(fā)現(xiàn)HLCS基因純合突變。本研究共檢測出17種不同突變，包括14種錯(cuò)義突變，占等位基因的89.3%(50/56)；1個(gè)無義突變和2個(gè)缺失。其中，最常見的是c.1522C＞T（p.R508W），占41.1%（23/56）。HLCS基因檢測到6個(gè)新突變，包括c.663_664delCA、c.1825C＞T(p.P609S)、c.1397G＞T(p.G466V)、c.1433C＞T(p.T478M)、c.2057T＞G(p.I686S)和c.1481G＞T(p.G494V)。五種新突變（P609S、G466V、T478M、I686S和G494V）的生物信息學(xué)特征如表3所示。3.4預(yù)后：在長達(dá)15年的隨訪中，患兒總體預(yù)后較好。就目前的健康狀況而言，共有23例（82.1%）患兒發(fā)育正常，3例（10.7%）患兒死亡，2例（7.1%）患兒失訪。三名患者死亡原因均是未及時(shí)診斷及生物素治療而導(dǎo)致嚴(yán)重代謝性酸中毒，表現(xiàn)為嘔吐、嗜睡和昏迷等。由于及時(shí)補(bǔ)充生物素，余23名患者均表現(xiàn)出代謝穩(wěn)定性，神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)育正常。4.結(jié)論：本研究對28名HLCS缺乏癥患者的臨床癥狀、生化特征、預(yù)后和遺傳學(xué)結(jié)果進(jìn)行分析。HLCS缺乏癥患者主要臨床表現(xiàn)是皮膚損害和代謝性酸中毒。若及時(shí)生物素治療，能預(yù)防大部分患者臨床發(fā)病，有利于良好預(yù)后。此外，本研究結(jié)果表明c.1522C＞T是中國人群中最常見的突變，基于MS/MS的新生兒篩查有利于早期診斷及預(yù)后。2024年03月13日172
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韓連書主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌遺傳科 新生兒篩查確診538例cblC型甲基丙二酸血癥患者預(yù)后分析凌詩穎、毋盛楠、帥瑞雪、于玥、邱文娟、衛(wèi)海燕、楊池菊、徐鵬、鄒卉、封紀(jì)珍、牛婷婷、胡海利、張惠文、梁黎黎、陸德云、龔珠文、占霞、季文軍、顧學(xué)范、韓連書上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，新華兒童醫(yī)院，上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所，兒內(nèi)分泌遺傳代謝科2000921上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院上海兒科研究所小兒內(nèi)分泌/遺傳學(xué)教研室，中國上海2河南省兒童遺傳與代謝病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)分泌代謝科、鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科、河南省兒童遺傳代謝病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、河南省兒童醫(yī)院、鄭州市兒童醫(yī)院，中國鄭州3濟(jì)寧市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國濟(jì)寧4濟(jì)南市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國濟(jì)南5石家莊市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國石家莊6山東省婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國濟(jì)南7合肥市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國合肥【摘要】目的cblC型甲基丙二酸血癥（methylmalonicacidemia,MMA）是一種臨床表現(xiàn)復(fù)雜且無特異性的遺傳性疾病。中國多個(gè)新生兒疾病篩查中心已將cblC型MMA納入新生兒疾病篩查（NBS）項(xiàng)目。本研究旨在分析新生兒篩查確診cblC型MMA患者的長期預(yù)后及臨床獲益。方法回顧性研究分析2004年1月至2020年12月來自我國不同省、市、自治區(qū)經(jīng)新生兒篩查確診的538例cblC型MMA患者的臨床特點(diǎn)、生化資料及基因測序結(jié)果，對影響預(yù)后的不同因素進(jìn)行探討。結(jié)果對所有患者的長期預(yù)后進(jìn)行評估，其中44.6%的患者預(yù)后不良。我們將治療前已出現(xiàn)臨床癥狀的患者與未發(fā)病的患者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)其智力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、眼部并發(fā)癥、腦積水和死亡的發(fā)生率顯著上升（P＜0.01)。其中臨床發(fā)?。∣R12.39，95%CI5.15-29.81；P=0.000）、MMACHC基因c.609G＞A變異（OR2.55，95%CI1.49-4.35；P=0.001）和c.567dupT（OR2.28，95%CI1.03-5.05；P=0.042）是預(yù)后不良特別是智力落后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論新生兒篩查通過早期干預(yù)管理可明顯改善患者預(yù)后。關(guān)鍵詞：甲基丙二酸血癥；MMACHC基因，丙酰肉堿，甲基丙二酸1引言甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥(OMIM277400)屬于常染色體隱性遺傳病，是由于鈷胺素[維生素B12（VitB12）]代謝缺陷導(dǎo)致腺苷鈷胺素(AdoCbl)和甲基鈷胺素(MeCbl)合成障礙，而這兩種物質(zhì)都是甲基丙二酰CoA轉(zhuǎn)化為琥珀酰CoA（由甲基丙二酰CoA異構(gòu)酶催化）和同型半胱氨酸再甲基化為蛋氨酸（由蛋氨酸合成酶催化）所必需的輔酶。cblC型MMA是細(xì)胞內(nèi)鈷胺素代謝缺陷中最常見的類型，其特點(diǎn)是癥狀多變且無特異性，尤其是在兒童時(shí)期。該病臨床表型廣泛，早期發(fā)?。ǔ錾?歲之前）常伴有多系統(tǒng)受累、神經(jīng)系統(tǒng)惡化、黃斑病變、發(fā)育不良、細(xì)胞減少癥、肝腎功能障礙等。神經(jīng)系統(tǒng)損傷通常表現(xiàn)為腦積水、腦萎縮、腦白質(zhì)異常和基底節(jié)病變。發(fā)育遲緩和智力缺陷也是常見的癥狀。在歐美國家，cblC型MMA的發(fā)病率為1/46000到1/200000，在中國則是1/3220～1/21488。以前cblC型MMA的診斷通常是在疾病發(fā)病后。然而，由于串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）在技術(shù)上可通過單一方法鑒定30多種遺傳代謝?。↖MDs）并且在中國新生兒疾病篩查（NBS）項(xiàng)目中的應(yīng)用越來越廣泛，因此建議對那些有可能患上遺傳代謝?。↖MDs）的嬰兒進(jìn)行疾病篩查，包括cblC型MMA。大多數(shù)新生兒篩查試點(diǎn)研究表明，通過新生兒篩查及早發(fā)現(xiàn)cblC型MMA和新生兒期開始治療對患兒的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后有重要作用。然而，在新生兒篩查全面開展的時(shí)代，篩查對cblC型MMA患兒的長期預(yù)后的影響還有待全面研究。然而，在新生兒篩查時(shí)代，cblC型MMA對個(gè)體長期預(yù)后的影響還有待全面探討。因此，這項(xiàng)全國多中心回顧性研究旨在闡明篩查對象的長期預(yù)后，并探討不同因素對疾病預(yù)后的影響。2病人和方法2.1患者從2004年1月至2020年12月，共有560名在中國多家醫(yī)院進(jìn)行診斷和治療的cblC型MMA患兒被納入本研究。其中，9例死亡，22例失訪。所有患者都是通過基于基因檢測和MS/MS的NBS確診的，大多數(shù)患者都接受了個(gè)性化治療和定期隨訪。為了評估預(yù)后，患者分為兩組，預(yù)后良好的一組是發(fā)育正常，身體健康的；預(yù)后不良組的患者則在身體和精神上受到不同程度的損害。在不良預(yù)后中，包括五種不同類型的臨床預(yù)后：智力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、眼部并發(fā)癥、腦積水和死亡。“智力障礙“是根據(jù)年齡或神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果是否存在發(fā)育遲緩進(jìn)行判斷，如果沒有神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果，則根據(jù)教育水平或?qū)I(yè)就業(yè)情況進(jìn)行判斷。“運(yùn)動(dòng)障礙“主要表現(xiàn)為在整個(gè)病程中出現(xiàn)的不自主震顫、步態(tài)不穩(wěn)和無法行走等癥狀，由兒科醫(yī)生和康復(fù)醫(yī)生在癥狀出現(xiàn)后不久進(jìn)行的隨訪檢查中對其判斷?！把鄄坎l(fā)癥“包括斜視、眼球震顫以及一系列從未見明顯異?；蜉p微表型到嚴(yán)重的視網(wǎng)膜病變等眼部癥狀?！澳X積水“是在頭顱核磁共振成像中發(fā)現(xiàn)的，通常顯示腦室腫大、廣泛的腦實(shí)質(zhì)萎縮和硬膜下滲出。而最嚴(yán)重的不良預(yù)后是死亡?；純旱母改富蚍ǘūO(jiān)護(hù)人簽署了知情同意書，同意對他們的臨床記錄進(jìn)行分析并公布匿名數(shù)據(jù)。本研究符合機(jī)構(gòu)和國家法律規(guī)定。本研究經(jīng)新華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：XHEC-D-2021-140）。2.2新生兒篩查新生兒篩查是在新生兒出生后按照建議的時(shí)間段：72-120h采集干血斑樣本。通過MS/MS（API4000，AmericanBio-SystemInc、API4000，AmericanBio-SystemInc，F(xiàn)osterCity，CA，UnitedStates，）對血液中的?；鈮A水平進(jìn)行檢測，包括丙酰肉堿（C3）和乙酰肉堿（C2），同時(shí)計(jì)算C3/C2的比率。如果初篩結(jié)果異常，則需要采集第二次血樣。為進(jìn)一步確診，采用氣相色譜-質(zhì)譜（島津有限公司，日本京都，QP2010）檢測尿液中的有機(jī)酸，包括甲基丙二酸（MMA）和甲基枸櫞酸（MCA）。此外，采用熒光偏振免疫分析法對血漿總同型半胱氨酸（tHcy）進(jìn)行檢測。2.3基因檢測按照生產(chǎn)商（中國北京天根生物技術(shù)有限公司）的說明通過試劑盒從外周血中提取基因組DNA。利用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴(kuò)增MMACHC基因的所有編碼外顯子和側(cè)翼區(qū)域，引物由Primer3Input（v.0.4.0http://bioinfo.ut.ee/primer3-0.4.0/）設(shè)計(jì)。PCR結(jié)束后，核苷酸變異以序列（MMACHC：NM_015506）為參考。我們利用ClinVar數(shù)據(jù)庫、HGMD數(shù)據(jù)庫和以前的文獻(xiàn)來確定這些變異是否已被報(bào)道過。新型變異的致病性是根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院(ACMG)的標(biāo)準(zhǔn)和指南來評估新變異的致病性。2.4治療cblC型MMA的治療因維生素B12反應(yīng)性的不同而異，并根據(jù)病情進(jìn)行調(diào)整。反應(yīng)性不同，治療方法也不同，并根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)指南，長期治療包括腸外補(bǔ)充鈷胺素、左旋肉堿和口服甜菜堿。再根據(jù)患者的生化代謝物水平進(jìn)行調(diào)整。對大多數(shù)患者來說，肌肉注射羥鈷胺是首選，劑量為每次1-20mg，每1-20天注射一次；左旋肉堿劑量為50-100mg/kg/day，口服甜菜堿50-100mg/kg/day。所有患者均遵循正常飲食。對于蛋氨酸缺乏的患者口服補(bǔ)充蛋氨酸。2.5統(tǒng)計(jì)分析所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS24.0（IBM，芝加哥，伊利諾伊州）進(jìn)行。連續(xù)數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)間距或平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。分類變量以百分比（%）表示。采用兩樣本t檢驗(yàn)、χ2/Fisher精確檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，比較有癥狀或無癥狀患者和不同預(yù)后患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、臨床特征和生化特征。采用logistic回歸法計(jì)算整體單變量幾率比和不同類別預(yù)后不良的幾率比。采用多變量logistic回歸分析單變量分析中與不良預(yù)后顯著相關(guān)的變量以確定獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素。P＜0.05的值被視為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3結(jié)果3.1研究對象在538名（280名男性，253名女性）患者中，298人（55.4%）身體和神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育正常，240人（44.6%）預(yù)后不佳，其中9名患兒死于頻繁和嚴(yán)重的代謝失代償或腦積水。幾乎所有患者都有從新生兒篩查到最后隨訪的數(shù)據(jù)。表1比較了預(yù)后良好和預(yù)后不良患兒的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量。兩組患者隨訪期間的年齡中位數(shù)分別為3.34歲（0.63-4.52歲）和3.8歲（0.48-5.25歲）。預(yù)后良好組患兒的確診年齡為1個(gè)月（0.8-1.5月），預(yù)后不良組為1.5個(gè)月（1-2.2月）。雖然所有患者都是進(jìn)行了新生兒篩查，但共有201名（37.4%）患者在治療前就已出現(xiàn)癥狀，包括進(jìn)食不佳、嘔吐、嗜睡、癲癇、發(fā)育遲緩等。將兩組各種臨床癥狀的發(fā)生率進(jìn)行比較。如表1所示，在預(yù)后不良組各種臨床癥狀的發(fā)生率明顯更高（P＜0.05），這表明臨床癥狀的發(fā)生可能會(huì)對長期預(yù)后產(chǎn)生不利影響。3.2生化特征在該研究中所有患者均接受MS/MS檢測，結(jié)果顯示患兒血C3水平升高（＞4μmol/L）、C3/C2比值升高(＞0.2）。此外，患兒尿液中MMA和MCA水平升高，血漿總同型半胱氨酸升高。并且預(yù)后不良組的NBS樣本中除血C3（P=0.119）外，血C3/C2比值、同型半胱氨酸、尿MMA和MCA水平均高于預(yù)后良好組（P＜0.05）。如表1，治療后的生化指標(biāo)在不同預(yù)后的個(gè)體間也存在差異，其中預(yù)后良好組的血C3、血C3/C2比值、尿MMA、尿MCA和tHcy均低于預(yù)后不良組（P＜0.05）。此外，所有患兒生化指標(biāo)在治療后均達(dá)到正常范圍，血C3、C3/C2比值、尿MMA、MCA和tHcy的水平較治療前明顯下降（P＜0.01）。如表2，無癥狀患兒和有癥狀患兒間血C3/C2比值、尿MMA和MGA、tHcy差異明顯。然而，患兒間新生兒篩查時(shí)血C3水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.087）。且患兒在隨訪時(shí)尿MCA也沒有差異（P=0.086）,這可能是部分患者轉(zhuǎn)診時(shí)數(shù)據(jù)有限和不足造成的。3.3基因分析534例患者中有510例（95.5%）在MMACHC發(fā)現(xiàn)兩個(gè)變異，24例患者（4.5%）僅發(fā)現(xiàn)一個(gè)變異?？偣舶l(fā)現(xiàn)了74種不同變異類型，包括16種無義變異，占全部變異的52.5%（552/1052）；其余為18種錯(cuò)義變異、3種重復(fù)、27種缺失、5種插入、5種剪接變異?；驒z測發(fā)現(xiàn)了97.8%的MMACHC變異位點(diǎn)（1052/1076）。其中最常見的變異位點(diǎn)分別是c.609G＞A(p.W203X)，占41.3%(434/1052)；c.658_660delAAG(p.K220del),占9.2%（97/1052）；c.482G＞A(p.R161Q),占9.0%（95/1052）；c.80A＞G(p.Q27R),占8.3%（87/1052）和c.567dupT(p.I190Yfs13),占4.9%（51/1052）。在預(yù)后好壞的兩組以及在是否發(fā)病的兩組中，基因變異類型顯著不同。在預(yù)后不良組中，MMACHC基因中c.609G＞A（p.W203X）和c.567dupT（p.I190Yfs13）變異更為常見。而在預(yù)后良好組中，c.482G＞A（p.R161Q）和c.80A＞G更常見。而在臨床發(fā)病患者組中MMACHC中的c.609G＞A(p.W203X)和c.567dupT(p.I190Yfs13)更為常見，而c.482G＞A(p.R161Q)和c.80A＞G(p.Q27R)則多見于無癥狀患者組中。因此，攜帶這些變異的患者在接受治療后更有可能獲得較好的預(yù)后。3.4隨訪和結(jié)果本研究對患者直至2020年12月前的健康狀況進(jìn)行了評估，預(yù)后結(jié)果詳見表1。然而，在240名預(yù)后不良的患者中，234人（97.5%）出現(xiàn)了進(jìn)行性智力發(fā)育障礙，104人(97.5%)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，31人（12.9%）出現(xiàn)眼部問題，9人（3.8%）出現(xiàn)腦積水，9人（3.8%）在發(fā)病后死亡。根據(jù)患者在治療前是否出現(xiàn)早期疾病癥狀，將其分為兩組，預(yù)后好壞有顯著差異（P＜0.01）。結(jié)果表明，通過新生兒篩查發(fā)現(xiàn)確診但在發(fā)病后接受治療的患者更有可能出現(xiàn)不良后果。與治療前無癥狀的患者相比，有癥狀組患者出現(xiàn)智力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、眼部并發(fā)癥、腦積水和死亡的比例更高。并且，在死亡患者中，除兩例患者開始無明顯發(fā)病，再逐漸病情進(jìn)展外，其余患者都出現(xiàn)了嚴(yán)重癥狀，而這兩例患者死亡原因可能是治療依從性差。3.5影響不同結(jié)果的因素對240例不同類型不良預(yù)后的患者進(jìn)行了單變量和多變量分析。分析的因素包括發(fā)病時(shí)間、變異位點(diǎn)、NBS時(shí)的生化指標(biāo)水平、發(fā)病到開始治療的時(shí)間。單變量分析表明，發(fā)病癥狀（OR13.16，95%CI8.71-19.89；P=0.000），MMACHC基因中c.609G＞A（OR2.07，95%CI1.43-3.00；P=0.000）以及c.567dupT（OR1.99，95%CI1.1-3.6；P=0.023），血C3水平（OR1.06，95%CI1.01-1.12；P=0.031）和C3/C2（OR1.5，95%CI1.04-2.17；P=0.031）與不良預(yù)后相關(guān)（表2）。在多變量回歸分析中，發(fā)病癥狀（OR12.39，95%CI5.15-29.81；P=0.000）、MMACHC基因中的c.609G＞A（OR2.55，95%CI1.49-4.35；P=0.001）和c.567dupT（OR2.28，95%CI1.03-5.05；P=0.042）仍與不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。表3列出了不良預(yù)后的logistic回歸分析結(jié)果。對智力障礙的患兒的預(yù)后進(jìn)行多變量logistic回歸分析，結(jié)果顯示發(fā)病時(shí)間（OR12.31，95%CI5.11-29.66;P=0.000）、c.609G＞A（p.W203X）突變（OR2.53,95%CI1.48-4.31;P=0.001)和c.567dupT突變(OR2.53,95%CI1.48-4.31;P=0.001)獨(dú)立與智力障礙預(yù)后相關(guān)（表4）。在有眼部異常的患者中，MMACHC基因中c.567dupT突變（OR3.72，95%CI1.55-8.94;P=0.003）和發(fā)病時(shí)間（OR5.84，95%CI1.13-30.12;P=0.035）是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素（表5）。在運(yùn)動(dòng)障礙患兒組中，發(fā)病時(shí)間（OR13.47，95%CI1.13-30.12；P=0.035）和MMA濃度（OR1.00，95%CI1.13-30.12；P=0.035）是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而核苷酸變異位點(diǎn)與之無明顯相關(guān)性（表6）。此外，沒有獨(dú)立危險(xiǎn)因素與腦積水相關(guān)（表7）。4結(jié)論本研究納入了最大的cblC型MMA患者。研究強(qiáng)調(diào)了影響cblC型MMA患兒預(yù)后的因素。預(yù)后較好的患者病情較輕，表現(xiàn)為患兒臨床癥狀較輕、NBS時(shí)的生化異常程度較輕，以及最后一次隨訪時(shí)的生化指標(biāo)顯示病情較易控制。臨床發(fā)病是導(dǎo)致預(yù)后較差的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，且其獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)高于致病變異類型。新生兒篩查有助于早期診斷、提高治療質(zhì)量，延長生存時(shí)間，防止臨床后遺癥。因此，新生兒疾病篩查是一項(xiàng)非常成功的預(yù)防保健計(jì)劃，能為篩查對象帶來良好的臨床效果。2024年03月13日193
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武蘇副主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 1.什么是極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥？兒童極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedisease，VLCADD)，是一種常見的常染色體隱性遺傳病，由ACADVL基因編碼的酶致病性突變引起線粒體脂肪酸氧化障礙，在能量分解代謝過程中代謝產(chǎn)物堆積及能量產(chǎn)生不足而出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的多臟器功能受累、臟器功能衰竭。該病在亞洲發(fā)病率范圍為1/1400000～1/380000，屬于罕見病。2.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥有哪些臨床表現(xiàn)？VLCADD臨床表型存在異質(zhì)性，有種族差異，從病例報(bào)道看，亞洲報(bào)道的病例具有高死亡率且表型嚴(yán)重。根據(jù)起病年齡及器官系統(tǒng)受累的不同，VLCADD分為3型:(1)嚴(yán)重早發(fā)型（心肌病型）：該型多于新生兒期至嬰兒期起病，常出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟異常和多臟器功能衰竭。心臟異常表現(xiàn)主要包括肥厚性或擴(kuò)張性心肌病、心包積液、心律失常，也可出現(xiàn)四肢松軟、肝大和間歇性低血糖。(2)低酮癥性低血糖型（肝病型）：肝病型多于兒童期發(fā)病。由于感染或長時(shí)間禁食誘發(fā)肝大、低酮性低血糖或肌張力低下。少有心臟受累，致死率低，但也有腦病或猝死的發(fā)生。(3)遲發(fā)型（肌病型）：肌病型多于青少年或成年后發(fā)病，是預(yù)后最好的類型?；颊咴趧×疫\(yùn)動(dòng)、感染或長期禁食后出現(xiàn)骨骼肌受累癥狀，表現(xiàn)為肌痛、肌無力、肌顫、運(yùn)動(dòng)不耐受或橫紋肌溶解；少數(shù)可累及心肌和呼吸肌，通常不出現(xiàn)低血糖，但該型也有在1歲以后甚至新生兒期表現(xiàn)出肌酶水平升高的。3.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥需要完善哪些實(shí)驗(yàn)室檢查？(1)生化提示低酮血癥性低血糖、肌酶及心肌酶增高，肝功能升高，高氨血癥；血?dú)夥治鎏崾靖哧庪x子間隙代謝性酸中毒；肌病型患兒可有肌紅蛋白尿，尿常規(guī)異?；虬槟I功能異常。(2)血串聯(lián)質(zhì)譜：C14∶1、C14、C14∶2、C16、C18、C14∶1/C10等，其中以C14:1升高最為明顯，真陽性的預(yù)測值94％、54％、23％分別為C14∶1≥2.0μmol/L、≥1.0μmol/L和≥0.7μmol/L。(3)尿氣相色譜：己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等多種二羧酸升高可輔助診斷。(4)影像學(xué)檢查：心肌病型和肝病型患者超聲檢查可顯示肥厚性、擴(kuò)張性心肌病及肝大；反復(fù)低血糖患者頭顱核磁共振可發(fā)現(xiàn)腦灰白質(zhì)異常改變。(5)基因檢測：ACADVL基因突變是確診VLCAD缺乏癥的重要依據(jù)。(6)其他：1)淋巴細(xì)胞酶學(xué)及活性檢測：成纖維細(xì)胞中棕櫚酰輔酶A氧化率反映VLCAD殘余酶活性，是一種有價(jià)值和快速的檢測方法，用于新生兒篩查中陽性患兒的VLCADD診斷。2)長鏈脂肪酸β氧化測量無癥狀患兒長鏈脂肪酸β氧化流量是輔助診斷方法。3)體外探針測定分析可以間接評估線粒體脂肪酸的β-氧化能力和缺陷部位。4)Western印跡法完善ACADVL蛋白檢測：基因檢測到的位點(diǎn)均為臨床意義不明，或僅檢測到1個(gè)突變位點(diǎn)時(shí)，協(xié)助分析基因突變位點(diǎn)的致病性，可與基因檢測結(jié)果互為補(bǔ)充。4.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥如何治療？(1)急性期治療：主要目的是維持患者水電解質(zhì)及酸堿平衡，維持血糖，補(bǔ)充足夠熱量；堿化尿液、適當(dāng)補(bǔ)充左卡尼汀等治療。(2)穩(wěn)定期治療：規(guī)范的飲食和營養(yǎng)管理是關(guān)鍵，原則是避免長時(shí)間饑餓、感染、疲勞和運(yùn)動(dòng)過度，給予高碳水化合物、低脂飲食，補(bǔ)充MCT，對癥處理及預(yù)防并發(fā)癥。1)飲食和營養(yǎng)管理方案：需要專業(yè)的營養(yǎng)科團(tuán)隊(duì)參與制定食譜，根據(jù)年齡和有無癥狀制定MCT和LCT的比例。2)藥物：a.左卡尼?。喝绻橛坞x肉堿水平下降，可適當(dāng)補(bǔ)充左卡尼汀（50~100mg·kg-1·d-1）；b.苯扎貝特：為過氧化物酶體增殖激活受體激動(dòng)劑，可減少肌病發(fā)作頻率，飲食控制后仍然反復(fù)發(fā)作的肌酶升高及橫紋肌溶解患者建議使用；c.三庚酸甘油脂：一種類似于MCT的三酰甘油，能顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)，降低低血糖的發(fā)生率，提高運(yùn)動(dòng)的耐受力和生活質(zhì)量。(3)隨訪：1)指標(biāo)：臨床監(jiān)測指標(biāo):體格發(fā)育、營養(yǎng)狀況及神經(jīng)精神狀況等；生化:肝腎功能、血糖、肌酸激酶、脂溶性維生素（25-羥維生素D3、維生素E和維生素A）、血游離肉堿及?；鈮A譜、必需脂肪酸（血漿和紅細(xì)胞膜脂肪酸譜）等。2)頻率：1歲以內(nèi)患兒每3個(gè)月1次，1~6歲患兒每6個(gè)月1次，6歲以后患兒每年1次。心電圖、超聲心動(dòng)圖、肝臟彩超、肌電圖等一般建議每年1次。(4)運(yùn)動(dòng)：適度體育運(yùn)動(dòng)，避免長跑、登山、軍訓(xùn)等長時(shí)間高負(fù)荷運(yùn)動(dòng)。建議患者在長時(shí)間運(yùn)動(dòng)時(shí)可以補(bǔ)充復(fù)雜的碳水化合物和MCT（0.15~0.2g/kg），以提高運(yùn)動(dòng)耐受性，預(yù)防橫紋肌溶解的發(fā)生；建議運(yùn)動(dòng)30~45min，休息15~30min。(5)其他注意事項(xiàng)：避免使用阿司匹林、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。丙泊酚和依托咪酯注射液均為脂肪乳溶液，VLCADD患者涉及圍手術(shù)期麻醉盡量避免使用。合并癲癇患者慎用丙戊酸類藥物，以免加重肝損害。5.極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥的預(yù)后怎么樣？VLCADD是可防可治的遺傳代謝病。不同臨床分型的患兒預(yù)后不同，嚴(yán)重早發(fā)型（心肌病型）較為兇險(xiǎn)，死亡率高。肝病型和肌病型患兒預(yù)后相對較好，具有潛在致死性，反復(fù)發(fā)作的低血糖、能量代謝障礙、肝功能異?；驀?yán)重心律失常是導(dǎo)致死亡的主要原因。早期規(guī)范治療的患兒大多生長發(fā)育正常，極少數(shù)因?yàn)閲?yán)重低血糖或能量代謝障礙損傷大腦。6.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥的遺傳咨詢VLCADD為常染色體隱性遺傳病，先證者父母再次生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25%。參考文獻(xiàn)：極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥篩診治專家共識(shí)；浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）.2022,51(1),122-128.兒童極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥診療新進(jìn)展；天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2022,28(5),572-576.2024年01月02日279
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 法布雷病是一種影響全身的疾病，癥狀很多，但有些癥狀并不明顯很容易忽視，有些癥狀又和其他常見病差不多，容易誤診誤治，容易被發(fā)現(xiàn)的比較突出的癥狀表現(xiàn)有：兒童期：多數(shù)兒童患者會(huì)出現(xiàn)足底和手掌難以忍受的燒灼樣疼痛，疼痛呈現(xiàn)發(fā)作性，有一定的誘發(fā)因素，比如天熱時(shí)發(fā)作嚴(yán)重。常有少汗或無汗的現(xiàn)象，大熱天也不怎么出汗。此外，還可能出現(xiàn)“坐浴區(qū)”血管角質(zhì)瘤，表現(xiàn)為臀部坐浴區(qū)的小而凸起的紅色斑點(diǎn)。青少年時(shí)期：腎損害，表現(xiàn)為尿蛋白陽性。或出現(xiàn)消化道癥狀，表現(xiàn)為腹瀉，腹脹，消化不良等。成人期：腎臟進(jìn)一步損害，可出現(xiàn)夜尿增多、多尿、遺尿，隨病程進(jìn)展出現(xiàn)蛋白尿甚至達(dá)腎病綜合征水平、血肌酐升高，可出現(xiàn)尿毒癥。心臟受損，出現(xiàn)心臟肥厚，心力衰竭等。還可能出現(xiàn)腦卒中。法布雷病是怎么回事？為什么會(huì)出現(xiàn)這么多癥狀呢？法布雷病是一種罕見的遺傳病，人群中估計(jì)的患病率約十萬分之一。該病是由于身體中的大部分細(xì)胞缺乏一種溶酶體酶α-半乳糖苷酶導(dǎo)致的。當(dāng)α-半乳糖苷酶缺少或缺乏時(shí)，必須利用該酶才能分解的某些大分子就會(huì)大量沉積在細(xì)胞的溶酶體中，最終會(huì)把溶酶體和整個(gè)細(xì)胞都破壞了，造成器官不可逆的損害。這類疾病因此被稱為溶酶體貯積病。由于溶酶體的分布廣泛，法布雷病會(huì)逐漸累及全身多個(gè)器官，隨著年齡增長，先后出現(xiàn)一系列臨床癥狀。另外，根據(jù)酶缺乏的程度不同，該病有輕有重，程度嚴(yán)重的患者在兒童期發(fā)病，稱為經(jīng)典型，程度較輕者則在成人期（40-70歲）才發(fā)病，稱為遲發(fā)型。該病有“重男輕女”的特點(diǎn)。由于α-半乳糖苷酶基因在X染色體上，法布雷病是一種X連鎖遺傳病，女性有兩條X染色體，一條基因缺陷還有另一條可以補(bǔ)救，而男性只有一條X染色體沒有備份，因此男孩往往發(fā)病更早，病情更嚴(yán)重，多為經(jīng)典型，于6-10歲發(fā)病，女性也會(huì)出現(xiàn)經(jīng)典型，據(jù)統(tǒng)計(jì)在9-15歲發(fā)病。遲發(fā)型則多見于女性。法布雷病如何篩查和診斷？法布雷病對器官造成的損害是不可逆的，因此早期發(fā)現(xiàn)和治療尤為重要。兒童出現(xiàn)手腳發(fā)作性的燒灼樣疼痛，是一個(gè)比較突出的早期癥狀，需要引起家長和醫(yī)生的警惕，考慮到法布雷病的可能，及時(shí)去醫(yī)院檢查診斷。除了根據(jù)癥狀表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)法布雷病，以下人群也需要進(jìn)行篩查，包括：??法布雷病患者的親屬??腎臟疾?。阅I臟病、透析）、心臟疾?。ㄗ笮氖曳屎?、肥厚性心肌病）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ毖宰渲校┑热巳??新生兒篩查用干血紙片法就可以簡單進(jìn)行，把血樣滴在濾紙片上，干燥后寄到有條件檢查α半乳糖苷酶活性的機(jī)構(gòu)，可簡便、快速、準(zhǔn)確地早期篩查法布雷病。但有些遲發(fā)型患者可能其α半乳糖苷酶活性在參考值范圍內(nèi)，需要結(jié)合基因檢測等方法來確診。組織活檢也具有輔助診斷意義，如皮膚活檢，或腎穿刺活檢，在電鏡下發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)充滿嗜鋨性“髓樣小體”，是法布雷病的典型特征。?法布雷病如何治療？能否預(yù)防？法布雷病已經(jīng)可以用酶替代的方法治療，而且治療藥物已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保。該病是由于缺乏α-半乳糖苷酶導(dǎo)致的，只要診斷及時(shí)、定期補(bǔ)充α-半乳糖苷酶即可有效預(yù)防器官受損。對于α-半乳糖苷酶非常低的經(jīng)典型患者，明確診斷后應(yīng)立即啟動(dòng)酶替代治療，對于α-半乳糖苷酶缺乏處于臨界值的患者，可根據(jù)具體情況決定是否進(jìn)行酶替代治療。法布雷病也可以預(yù)防，避免遺傳給下一代。在生育前進(jìn)行遺傳學(xué)咨詢，進(jìn)行產(chǎn)前診斷或胚胎植入前遺傳學(xué)診斷，就可以篩查出攜帶致病基因的胎兒或胚胎。2023年03月24日349
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 早期容易被誤診為類風(fēng)濕的法布雷病是如何診斷的？需要做什么檢查？發(fā)生病的診斷與鑒別診斷涉及到我們的檢查，那么這樣病人早期我們可能屬懷疑到是類風(fēng)濕紅斑性肢痛癥，那么到了腦卒中時(shí)，青年卒這一大類病呢很多，比如說這個(gè)病人有房顫，或者是時(shí)間的缺損引起的腦卒中，比如說這個(gè)病人有心肌病，那么各種各樣的心原因的心肌病都可以在這個(gè)出現(xiàn)，還有腎功能衰竭，它也可以出現(xiàn)，這些病混雜在一起，你怎么能想到是這個(gè)??？ 這需要我們做鑒別診斷，對發(fā)這病我們的鑒別診斷有這么三個(gè)方方法，一個(gè)是基因檢查，一個(gè)是皮膚活檢，看毛細(xì)血管的里邊有沒有這種異常的沉積物，還有做酶學(xué)檢查，就是肝血片法，這非常簡單的一個(gè)方法，肝血片法來檢查這個(gè)發(fā)白病阿爾法半乳糖苷酶是否有活性下降。 這個(gè)活性下降一點(diǎn)點(diǎn)，可能還沒有特別的意義，大概是下降到重傷人的1%-3%，就非常低，才有診斷價(jià)值。有的時(shí)候這個(gè)基因檢查可能是一個(gè)已知的致病基因，有的時(shí)候可能這個(gè)基因突變不肯定，這個(gè)時(shí)候需要我們做酶學(xué)檢查，或者說做皮膚活檢這三種方法來鑒別。 這三種方法檢查，必發(fā)現(xiàn)了基因的突變，發(fā)現(xiàn)了典型的病理改變，發(fā)現(xiàn)了酶活性嚴(yán)重現(xiàn)象，都可以來定性診斷，來排除別的病。2023年03月24日199
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黃慧主治醫(yī)師 江西省兒童醫(yī)院 遺傳咨詢 隨著遺傳代謝病篩查的普及，越來越多的家長會(huì)選擇自費(fèi)進(jìn)行遺傳代謝病篩查，但是報(bào)告中有40多項(xiàng)指標(biāo)，看到報(bào)告中任何一項(xiàng)指標(biāo)的異常，家長都會(huì)非常緊張和焦慮，不知道如何應(yīng)對。那么今天我們就來說一說遺傳代謝病篩查中最常見的C0（游離肉堿）降低時(shí)，家長朋友們應(yīng)該怎么辦吧！1.什么是原發(fā)性肉堿缺乏癥？是一種常染色體隱性疾病，是由于SLC22A5基因突變導(dǎo)致血液中的肉堿缺乏，可以通過遺傳代謝病篩查C0這個(gè)指標(biāo)明顯降低從而早期發(fā)現(xiàn)。中國報(bào)道的新生兒篩查原發(fā)性肉堿缺乏癥患病率約為1/20000~45000,鑒于我國的人口基數(shù)龐大，實(shí)際患病人數(shù)并不少。2.新生兒C0降低就一定是原發(fā)性肉堿缺乏癥嗎？不一定。新生兒受多種因素的影響，比如母親孕期長期素食、母親患有原發(fā)性肉堿缺乏癥，紅霉素等藥物治療、進(jìn)食不足、早產(chǎn)兒、或者合并其他遺傳代謝性疾病等原因，都可導(dǎo)致C0降低。初篩異常的新生兒，請盡快前往遺傳代謝病?？崎T診就診，在?？漆t(yī)生的幫助下，明確自己寶寶的情況。3.為什么復(fù)查時(shí)，要求母親也要做遺傳代謝病篩查呢？因?yàn)樾律鷥篊0受母親影響，尤其是母乳的寶寶，如果母親肉堿降低，就會(huì)導(dǎo)致寶寶的C0降低。我們醫(yī)院就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多例母親沒有任何癥狀，但通過篩查和基因確診為母親是原發(fā)性肉堿缺乏癥患者的案例。4.已經(jīng)做了血的篩查，為什么還需要做尿有機(jī)酸檢測？尿液有機(jī)酸分析有助于鑒別有機(jī)酸代謝障礙或其他疾病所導(dǎo)致的繼發(fā)性游離肉堿缺乏，因此，醫(yī)生會(huì)根據(jù)寶寶的具體情況，建議是否需要做尿液檢測來綜合判斷。5.已經(jīng)篩查考慮為原發(fā)性肉堿缺乏癥，為什么需要做基因檢測？原發(fā)性肉堿缺乏癥為常染色體隱性遺傳病，就是父母為攜帶者的情況下是完全正常的，但是他們的寶寶呢，每一胎有25%的概率為原發(fā)性肉堿缺乏癥的患者。因此，通過基因檢測可以幫助寶寶確診，還可以幫助家庭其他成員明確是否為患者和攜帶者，為再次生育提供依據(jù)。由于原發(fā)性肉堿缺乏癥藥物療效確切，患者父母再生育時(shí)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，做好治療的準(zhǔn)備，但不建議流產(chǎn)。6.原發(fā)性肉堿缺乏癥是遺傳病，那可以治療嗎？會(huì)影響小朋友正常生活嗎？原發(fā)性肉堿缺乏癥是可治的遺傳病，需要終生服用左卡尼汀及遺傳代謝?？齐S訪。新生兒篩查確診沒有癥狀的寶寶，堅(jiān)持長期服藥治療，一般不會(huì)發(fā)病，可以和正常人一樣生活工作。7.C0降低就診小提示1)第一次復(fù)診，需要母親和孩子一起盡快前往遺傳代謝?？崎T診就診2)準(zhǔn)備好母親產(chǎn)檢病歷，產(chǎn)前用藥史，是否母乳喂養(yǎng)，孕期是否素食、早產(chǎn)兒、孩子是否有消化道畸形、胃腸炎等疾病存在進(jìn)食困難的情況3)家族中是否有不明原因猝死、遺傳病史、心肌病等遺傳病史4)基因診斷后，家庭中其他孩子也一定要做遺傳代謝篩查及異?；蛭稽c(diǎn)的檢測黃慧主治醫(yī)師江西省發(fā)育與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室江西省兒童醫(yī)院2023年02月24日462
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遺傳代謝病相關(guān)科普號(hào)
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