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趙靜主治醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 肝病科 【藥物治療】（一）鵝去氧膽酸（CDCA）CDCA是一種初級(jí)膽汁酸，可促進(jìn)膽汁流形成，通過(guò)負(fù)反饋抑制CYP7A1活性減少毒性膽汁酸代謝產(chǎn)物的合成和蓄積，可使膽汁酸合成中間產(chǎn)物7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮的水平恢復(fù)正常，后者能夠通過(guò)血腦屏障，在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為膽甾烷醇。CDCA還可降低低密度脂蛋白（LDL）對(duì)氧化修飾的敏感性，提高膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）的活性。此外，CDCA還可能降低HMG輔酶a還原酶的活性，從而抑制膽固醇的產(chǎn)生和黃瘤的形成。CDCA被歐盟（EU）批準(zhǔn)為罕見(jiàn)病用藥，用于治療嬰兒（≥1個(gè)月）、兒童、青少年和成人的CTX。回顧性研究表明CDCA治療可有效改善生化異常，抑制包括膽甾烷醇和其他甾醇（如羊毛甾醇、油菜甾醇和谷甾醇）和膽汁酸中間產(chǎn)物（如7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮）的合成，穩(wěn)定或改善神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，包括認(rèn)知退化等。此外，由于部分地區(qū)患者無(wú)法獲得膽酸，鵝去氧膽酸也被作為其他膽汁酸合成障礙的替代治療。在我國(guó)，鵝去氧膽酸被批準(zhǔn)用于治療膽固醇性膽結(jié)石癥，但該用途已被熊去氧膽酸以及腹腔鏡膽囊切除術(shù)逐漸替代。目前認(rèn)為CTX患者需終生口服CDCA治療。CDCA治療前需完善肝功能、血漿膽甾烷醇、血尿膽汁酸譜、血漿7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮、頭顱MRI、神經(jīng)功能障礙評(píng)分（Rankin量表）或神經(jīng)功能狀況評(píng)估（EDSS）作為基線數(shù)據(jù)。CDCA治療過(guò)程中需監(jiān)測(cè)腹瀉、黃瘤、白內(nèi)障、神經(jīng)癥狀，以及肝功能、血漿膽甾烷醇、血漿7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮、血尿膽汁酸譜等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，頭顱MRI、心超等醫(yī)技檢查。鵝去氧膽酸治療結(jié)石病的已知不良反應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶水平升高和腹瀉，即便在治療低劑量水平下也可導(dǎo)致，如調(diào)整劑量后轉(zhuǎn)氨酶、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、凝血異常持續(xù)加重，建議停CDCA。對(duì)于CTX患者，如采用CDCA并調(diào)整劑量后，肝功能惡化，或血漿膽甾烷醇、血尿膽汁酸譜、血漿7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮未見(jiàn)改善，建議停CDCA。（二）膽酸（CA）1.?CA是另一種初級(jí)膽汁酸，少數(shù)報(bào)道對(duì)于無(wú)法耐受CDCA治療或CDCA無(wú)效的腦腱黃瘤病患者，CA作為二線治療對(duì)非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有效。CA最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥1%)包括腹瀉，反流性食道炎，全身乏力，黃疸，皮膚病變，惡心，腹痛，腸息肉，泌尿道感染，和周圍神經(jīng)病變。已有研究結(jié)果表明，CA不良反應(yīng)一般為輕至中度，不影響治療，通常減少劑量后癥狀消退。但如CA治療后肝功能持續(xù)惡化，或用藥3個(gè)月后肝功能沒(méi)有改善，建議停藥。（三）其他藥物治療3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A（HMG-CoA）還原酶為肝細(xì)胞合成膽固醇途徑的限速酶，HMG-CoA還原酶抑制劑如洛伐他汀、普伐他汀等對(duì)CTX的有效性仍存在爭(zhēng)議。有個(gè)案報(bào)道洛伐他汀可使CTX患者血清膽甾烷醇正?；p小黃瘤的大小，但其他研究發(fā)現(xiàn)洛伐他汀不會(huì)減少CTX患者體內(nèi)異常的膽汁酸合成或降低血漿膽甾烷醇水平。采用CDCA和HMG-CoA還原酶抑制劑的聯(lián)合治療CTX可有效抑制血清膽甾烷醇或尿異常膽汁酸代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，但從CDCA和HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合治療轉(zhuǎn)為HMG-CoA還原酶抑制劑單藥治療后，黃瘤和神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀以及腦電圖表現(xiàn)再次加重，再次出現(xiàn)膽汁酸排泄異常或血漿膽甾烷醇升高。因此，HMG-CoA還原酶抑制劑與CDCA聯(lián)合使用可能是有效的，但長(zhǎng)期效果還需進(jìn)一步觀察[8]?！靖我浦仓委煛繈雰浩谝渣S疸起病的患者，部分口服鵝去氧膽酸可緩解，但仍有相當(dāng)一部分患者迅速進(jìn)展至肝衰竭，需接受肝移植手術(shù)，但CTX為神經(jīng)、肝臟、晶狀體、肌腱、骨骼等多臟器受累，肝移植治療是否可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)其他臟器尤其是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀還需進(jìn)一步研究?！净蛑委煛?021年，在CTX小鼠模型中采用表達(dá)CYP27A1的腺相關(guān)病毒（AAV)載體，配備特異性啟動(dòng)子，僅用20%的肝細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)基因，即可恢復(fù)膽汁酸代謝，并使血漿中大多數(shù)膽汁酸的濃度正常，由此表明基因治療充滿了潛力與希望?！緺I(yíng)養(yǎng)支持】部分CTX患者臨床表現(xiàn)為慢性腹瀉、嬰兒期膽汁淤積或骨質(zhì)疏松，營(yíng)養(yǎng)評(píng)估與管理十分重要，即使肝功能指標(biāo)正常后，仍監(jiān)測(cè)25羥維生素D水平和骨密度，根據(jù)結(jié)果補(bǔ)充維生素D3?！竞喜Y治療】CTX患者臨床癥狀和體征多樣，需對(duì)癥治療，癲癇發(fā)作者采用抗癲癇治療，帕金森患者采用左旋多巴治療，肌張力障礙患者采用肉毒桿菌毒素治療，抑郁癥者采用抗抑郁藥物治療，白內(nèi)障可采用白內(nèi)障摘除術(shù)，黃瘤可以通過(guò)手術(shù)切除。04月29日
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秦偉主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 腎臟內(nèi)科 9歲男孩莫名其妙出現(xiàn)肢體疼痛，主要是手腳疼痛，發(fā)熱或劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)更為明顯。別人在曬太陽(yáng)或者運(yùn)動(dòng)之后，都一身大汗，他卻不出汗，四肢都有灼燒感，還會(huì)發(fā)燒。了解到他媽媽和大姨小時(shí)候也有類似癥狀，成年后逐漸好了，這讓醫(yī)生懷疑到家族遺傳病。結(jié)合癥狀，醫(yī)生考慮到會(huì)不會(huì)是法布雷病，對(duì)他進(jìn)行了α半乳糖苷酶（α-GalA）活性和基因的檢查，結(jié)果果然顯示酶活性顯著降低，GLA基因變異，證實(shí)了法布雷病的診斷。?法布雷病是一種罕見(jiàn)的溶酶體貯積癥，因?yàn)榛蛲蛔?，?dǎo)致身體里缺乏一種清除細(xì)胞內(nèi)垃圾的酶——α半乳糖苷酶，造成細(xì)胞內(nèi)堆積越來(lái)越多的垃圾，正常細(xì)胞就會(huì)被破壞，從而引起臟器的損害，當(dāng)累及周圍神經(jīng)，就會(huì)出現(xiàn)手腳痛、出汗障礙等。該病是一種X染色體連鎖遺傳病，由于女性有兩條X染色體，而男性只有一條X染色體，所以女性患者通常為雜合子，帶病基因被“稀釋”，發(fā)病時(shí)間相對(duì)較晚且臨床表現(xiàn)較輕，預(yù)期壽命減少約6-10年；而男性患者均為半合子，發(fā)病較早且大多出現(xiàn)經(jīng)典的臨床表現(xiàn)，造成預(yù)期壽命減少約15-20年。通常，男性患者會(huì)將帶病的X染色體遺傳給女兒，兒子患病的概率為零。女性患者將異常X染色體遺傳給女兒和兒子的概率均為50%。法布雷病分為經(jīng)典型和遲發(fā)型。經(jīng)典型法布雷?。喊l(fā)病早，多見(jiàn)于男性，在青少年時(shí)期出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為肢體末端燒灼樣疼痛、少汗/無(wú)汗、腹痛/腹瀉等，不能及時(shí)診斷治療，就會(huì)逐漸出現(xiàn)心、腎等重要臟器受累，心臟表現(xiàn)為心肌肥厚，心臟變大，但實(shí)際上是“虛胖”，心臟功能是下降的，出現(xiàn)疲乏、心慌、胸悶氣短，逐漸心臟衰竭，表現(xiàn)為夜間呼吸困難，必須坐起后才能緩解。腎臟損害表現(xiàn)為多尿、夜尿增加，隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)血尿、蛋白尿、水腫及腎功能受損，最后發(fā)展為尿毒癥。做腎臟活檢時(shí)，如果做電子顯微鏡檢查，可發(fā)現(xiàn)典型的病理特征——斑馬小體。這就是細(xì)胞內(nèi)堆積了太多的垃圾造成的表現(xiàn)。遲發(fā)型法布雷?。憾嘁?jiàn)于女性，以成年后發(fā)病為主，主要表現(xiàn)為心、腎受累。法布雷病如何確診？篩查法布雷病并不難，干血紙片法（DBS）就是一種簡(jiǎn)便、快捷的方法。醫(yī)生采血滴在干制片上，寄到檢測(cè)中心就可以檢測(cè)α-GalA酶的活性。男性患者α-GalA活性正常可基本排除法布雷病，酶活性下降的患者則需要接受基因檢測(cè)。女性患者α-GalA酶活性可能是正常的，需要結(jié)合基因檢測(cè)等綜合評(píng)估來(lái)確診。法布雷病的治療核心在于補(bǔ)充缺失或不足的酶（α-GalA）。酶替代治療，即定期補(bǔ)充人工合成的α-GalA酶，替代體內(nèi)缺陷的酶，已經(jīng)成功用于臨床?；蛑委煼椒ㄒ惨呀?jīng)成功開(kāi)展了臨床研究，這一方法是把患者所缺陷的基因搭載在腺病毒上，腺病毒帶著這段基因感染患者，把它整合進(jìn)患者自己的基因中去，從而彌補(bǔ)基因缺陷。女性法布雷病患者或攜帶者在生育時(shí)，可以到有條件做第三代試管嬰兒的生殖中心，進(jìn)行胚胎植入前單基因病遺傳學(xué)篩查（PGT-M）干預(yù)，從而阻斷致病基因的遺傳。法布雷病如果未能及時(shí)有效治療，往往導(dǎo)致過(guò)早死亡，預(yù)期壽命可減少數(shù)十年。因此，早診早治是關(guān)鍵。當(dāng)一個(gè)患者被診斷出法布雷病時(shí)，鑒于法布雷病是一種X連鎖遺傳病，其男性和女性親屬都有患有法布雷病的可能，他們可能正被各種疾病困擾，卻不知道自己到底患了什么病。另外，還存在很多“遲發(fā)型”法布雷患者，雖然目前的生活和常人無(wú)異，但是大多在40歲后，出現(xiàn)心臟、腎臟、腦/神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。如果沒(méi)有早診早治，也會(huì)造成不可挽回的后果。國(guó)外家系篩查的數(shù)據(jù)顯示，圍繞一名最先被確診的患者，平均有5名家庭成員被診斷出患有法布雷病。所以，確診一名法布雷病患者，對(duì)所有家族成員都應(yīng)進(jìn)行篩查。確診后，有些可以先監(jiān)測(cè)暫不治療，有些需要及時(shí)開(kāi)展酶替代療法，以避免更嚴(yán)重的臟器損害的后果。2024年04月03日174
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 一經(jīng)確診，法布雷病必須立刻治療嗎？需要終身治療嗎？臟器損害可以恢復(fù)嗎？診斷了這個(gè)發(fā)熱病，我們要看他的臟器，腦的腎臟。 還有心臟是否出現(xiàn)問(wèn)題了，如果出現(xiàn)了腎尿蛋白陽(yáng)性了，或者心肌有問(wèn)題了，或者是腦血管有這個(gè)跡象了，再也是因?yàn)槟X血管出現(xiàn)的相對(duì)晚，就是這個(gè)心。 腎、腦任何一個(gè)器官出現(xiàn)一個(gè)跡象，產(chǎn)生破壞的跡象，開(kāi)始治療。 有媒體的治療在這里邊，可能腎臟損害相對(duì)早一些，所以腎臟尿蛋白陽(yáng)性，肌酐有點(diǎn)升高了，那是有點(diǎn)晚，這要是尿蛋白陽(yáng)性，我覺(jué)得就應(yīng)該開(kāi)始治療。 來(lái)阻止他腎臟的損害的發(fā)展，這么早期之后，腦血管還有心臟的損害，它也會(huì)延緩它的發(fā)展速度。 所以早診斷有其他臟器損害以后就開(kāi)始治療，咱們國(guó)內(nèi)用這個(gè)藥啊，相對(duì)時(shí)間短一點(diǎn)，因?yàn)檫@個(gè)問(wèn)題就只能參考國(guó)外的研究，國(guó)外的研究就發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)十幾年的治療，因?yàn)檫@個(gè)酶替代治療早就在國(guó)外就有了，咱們是剛剛才開(kāi)始開(kāi)始批準(zhǔn)進(jìn)口。 早期治療觀察有兩個(gè)結(jié)局，第一，它是腎臟損害、心臟損害、腦血管損害發(fā)生率大幅度下降。 如果不治，可能七八十都有發(fā)生，如果治療的話，這個(gè)比例大概就是下降的很低。 但有，但是非常低，第二呢，就是如果發(fā)生了心臟，腎臟，腦子損2023年03月24日196
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趙會(huì)丹副主任醫(yī)師 鄭大一附院 產(chǎn)科 嗯，有一個(gè)朋友問(wèn)葉酸缺乏癥一直吃葉酸0.8到生嗎？嗯，可以一直吃葉酸吃0.8吃到生也可以，你要是明確的葉酸缺乏癥的話，你也可以查一查葉酸的量，如果缺的很多的話，也可以吃四毫克五毫克都是可以的，像我們這個(gè)對(duì)。 有，有過(guò)，呃，神經(jīng)管缺陷出生病史的，這樣的那個(gè)孕婦，比如說(shuō)之前有過(guò)無(wú)腦兒啊，脊柱裂呀，神經(jīng)管發(fā)育異常，這樣的孕婦是建議吃四毫葉酸，早孕期間和備孕期間吃四到五毫克的，所以說(shuō)葉酸稍微吃多一點(diǎn)也不會(huì)引起中毒，不會(huì)有太大問(wèn)題的，你吃0.8吃一段時(shí)間去查一查你這個(gè)葉酸夠不夠，如果還缺的話，可以再往上加量，如果不缺了，你就這樣0.8吃到生就可以了哈。 有一個(gè)朋友說(shuō)吃復(fù)合維生素谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高，那剛才我也說(shuō)了，有一些個(gè)別的孕婦。2022年11月19日46
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）缺乏癥是由于CPT缺乏導(dǎo)致中、長(zhǎng)鏈?；o酶A（C10～C18）轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體進(jìn)行b氧化受阻引起的疾病，屬于常染色體隱性遺傳代謝病。分為CPTⅠ缺乏癥和CPTⅡ缺乏癥。CPTⅠ位于線粒體外膜上，催化長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A與肉堿合成脂酰肉堿，是線粒體脂肪酸氧化過(guò)程中的第一個(gè)限速反應(yīng)。CPTⅡ位于線粒體內(nèi)膜，是長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行b氧化的重要酶。CPTⅠ缺乏癥肝型（CPT1A）：主要在肝臟、腎臟、成纖維細(xì)胞、胰島中表達(dá)，在心臟中也略有表達(dá)；肌肉型（CPT1B）：在骨骼肌、心肌、棕色脂肪等組織表達(dá)；腦型（CPT1C）：僅在大腦中表達(dá)，位于神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，不參與脂肪酸氧化代謝。CPTⅡ缺乏癥兒童型：最常見(jiàn)，多于6～20歲發(fā)病，且男性發(fā)病率高（約占80%）；嬰兒型：6個(gè)月至2歲發(fā)病，1歲以內(nèi)發(fā)病的居多，男女發(fā)病率相等；致死性新生兒型：出生數(shù)小時(shí)至4天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，部分于出生后一個(gè)月內(nèi)死亡；急性腦病型：以持續(xù)高熱12~48小時(shí)內(nèi)驚厥為特征，通常導(dǎo)致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥患病率極低。美國(guó)、澳大利亞、西班牙、希臘、奧地利以及我國(guó)北京、上海、浙江、中國(guó)香港、中國(guó)臺(tái)灣省等國(guó)家和地區(qū)的新生兒篩查中尚未發(fā)現(xiàn)該病。CPTⅡ自發(fā)現(xiàn)第一例CPTⅡ缺乏癥患者以來(lái)，國(guó)外已報(bào)道300余例遲發(fā)型，而嬰兒型和致死性新生兒型較少見(jiàn)，不同國(guó)家和地區(qū)的患病率不同，目前我國(guó)還沒(méi)有流行病學(xué)報(bào)道。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥為常染色體隱性遺傳病，CPT1A和CPT1B分別由CPT1A基因和CPT1B基因編碼，兩者氨基酸序列同源性達(dá)62%。CPT1A基因定位于11q13.1-13.5，包含19個(gè)外顯子，編碼773個(gè)氨基酸，目前已檢測(cè)出34種突變，多為單個(gè)堿基置換。CPT1B基因定位于22q，編碼772個(gè)氨基酸，發(fā)病率低，還未有基因突變報(bào)道。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥為常染色體隱性遺傳，其基因定位于1p32，全長(zhǎng)20kb，含有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，編碼658個(gè)氨基酸；目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有60多種與疾病相關(guān)的基因突變類型，其中大部分為錯(cuò)意突變，也包含2種內(nèi)含子與外顯子交界處的剪切點(diǎn)突變；S113L、P50H、Q413fs-F448L是3種常見(jiàn)的突變類型，其中最常見(jiàn)的S113L突變率約為60%。CPTⅠ的主要功能是催化中、長(zhǎng)鏈?；鵆oA與肉堿合成?；鈮A和乙酰CoA，是進(jìn)入線粒體參與b氧化反應(yīng)的主要限速酶。當(dāng)CPTⅠ的活性降低或缺乏時(shí)，肉堿與中、長(zhǎng)鏈?；鵆oA合成?；鈮A過(guò)程受阻，長(zhǎng)鏈脂肪酸不能進(jìn)入線粒體進(jìn)行b氧化代謝，導(dǎo)致乙酰CoA生成減少，同時(shí)影響肝臟的生酮作用，且長(zhǎng)鏈?；鵆oA等大量堆積，尤其是當(dāng)葡萄糖攝入不足或其他疾病導(dǎo)致能量需求增高時(shí)，肝臟損害嚴(yán)重，并出現(xiàn)大腦功能障礙。CPTⅡ在全身所有組織細(xì)胞中均有表達(dá)，位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)，是一個(gè)同源四聚體，其主要作用是把轉(zhuǎn)入線粒體基質(zhì)的?；鈮A重新轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的?；鵆oA及游離肉堿，是長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體參與b氧化的重要步驟。當(dāng)其活性降低或缺乏時(shí)，?；鈮A不能分解為酰基輔酶A及肉堿，長(zhǎng)鏈脂肪酸就不能進(jìn)行b氧化代謝，大量?；鈮A蓄積在線粒體基質(zhì)不能被氧化利用，能量缺乏和代謝產(chǎn)物的毒性作用最終導(dǎo)致一系列生化異常和臟器損傷。CPTⅠ缺乏癥臨床表現(xiàn)CPTⅠ缺乏癥患者首次出現(xiàn)癥狀大多集中在出生后數(shù)小時(shí)至30個(gè)月。饑餓和感染性疾病是常見(jiàn)誘因，發(fā)病急，?？蓮?fù)發(fā)，死亡率高。典型表現(xiàn)有低酮型低血糖或肝性腦病所致的嘔吐、意識(shí)改變、驚厥、昏迷、肝大伴轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血功能異常，以及血氨、血脂增高等。可伴有酸中毒、堿性尿、磷酸鹽排出增多，提示腎小管性酸中毒，腦部遠(yuǎn)期損害主要取決于低血糖的嚴(yán)重程度。CPTⅡ缺乏癥臨床表現(xiàn)兒童型：長(zhǎng)時(shí)間體育鍛煉、禁食、感染、寒冷、睡眠不足是常見(jiàn)的誘發(fā)因素，發(fā)作期表現(xiàn)為肌痛、肌紅蛋白尿、肌無(wú)力、肌強(qiáng)直及橫紋肌溶解，嚴(yán)重可引起腎衰竭和死亡。嬰兒型：通常由感染、發(fā)熱或禁食誘發(fā)，典型表現(xiàn)為低酮型低血糖、嗜睡、昏迷、抽搐、肝大、肝功能衰竭等。致死性新生兒型：患兒在胎兒期即有發(fā)育異常，導(dǎo)致先天性畸形如多囊腎、神經(jīng)元移行異常及面部畸形等，出生數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為低體溫、呼吸窘迫、抽搐、昏迷、肝功能衰竭、心律失常、張力減退等，大部分患兒迅速死亡。急性腦病型：常由感染誘發(fā)，感染源包括流感病毒、腺病毒、人類皰疹病毒VI型、輪狀病毒、支原體等，尤以流感病毒多見(jiàn)。以持續(xù)高熱12~48小時(shí)內(nèi)驚厥為特征，通常導(dǎo)致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶升高、血脂增高。串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)：血游離肉堿顯著增高，多種長(zhǎng)鏈酰基肉堿降低，C16、C18、C18:1降低，C0、C0/（C16+C18）增高。基因檢測(cè)：基因突變分析可以進(jìn)一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅡ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶及肝酶增高、尿肌紅蛋白升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)：血游離肉堿顯著降低，多種長(zhǎng)鏈?；鈮A升高，C14、C16、C18、C18:1、（C16+C18）/C2升高，C0降低?；驒z測(cè)：基因突變分析可以進(jìn)一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅠ治療原則：避免饑餓。長(zhǎng)期低脂高碳水化合物飲食，以減少脂肪動(dòng)員的供能途徑并增加糖原儲(chǔ)備。急癥處理：急性低血糖發(fā)作時(shí)，迅速給予足量10%葡萄糖溶液靜脈輸注，血糖糾正后應(yīng)繼續(xù)給予葡萄糖溶液靜滴以利肝糖原合成。飲食控制：三大營(yíng)養(yǎng)素的分配一般遵循：脂肪20%-25%，碳水化合物65%-75%，蛋白質(zhì)8%-10%，其中必須脂肪酸的補(bǔ)充1%4%。推薦多餐制，尤其出生3個(gè)月內(nèi)的嬰兒，最好每4小時(shí)喂食一次。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥總的治療原則是避免饑餓和長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)，高碳水化合物和低脂飲食，對(duì)癥處理及預(yù)防和治療并發(fā)癥。飲食控制：注意補(bǔ)充必需脂肪酸和限制長(zhǎng)鏈脂肪酸攝入，多餐飲食，給予富含中鏈甘油酸的食物，夜間給予生玉米淀粉減少低血糖的發(fā)生。藥物治療：左旋肉堿：繼發(fā)肉堿缺乏時(shí)應(yīng)補(bǔ)充左旋肉堿50-100mg/kg.d，維持血中游離肉堿水平穩(wěn)定?苯扎貝特：苯扎貝特可使CPTⅡmRNA表達(dá)增加，殘余酶活性增加，用于治療較輕微的遲發(fā)型患者，改善癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后。急性期治療：急性能量代謝危象時(shí)應(yīng)持續(xù)高速靜脈輸注葡萄糖溶液，同時(shí)給予左旋肉堿100-200mg/kg.d靜脈滴注。對(duì)于遲發(fā)型患者，急性期最主要的治療目的是防止橫紋肌溶解所致的腎衰竭的發(fā)生發(fā)展，應(yīng)充分水化治療。一旦出現(xiàn)腎衰竭跡象，應(yīng)盡早進(jìn)行透析治療。預(yù)防普及該病的新生兒篩查，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，防止疾病的發(fā)生。對(duì)已檢出致病突變明確殘余酶活性的家系，可進(jìn)行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷?；颊咂綍r(shí)應(yīng)注意避免饑餓，堅(jiān)持低脂高碳水化合物飲食，限制運(yùn)動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)度，預(yù)防感染，防止急性發(fā)病。https://mp.weixin.qq.com/s/3TMWYtf4UDOz-wa8kHF_3Q推薦醫(yī)生：楊艷玲：北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科教授、博士生導(dǎo)師。研究方向：遺傳代謝與內(nèi)分泌疾病的診斷與治療。2022年11月15日2566
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余娜副主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 回答一下這個(gè)問(wèn)題啊。 余生你好，葉酸不吃同型半胱氨酸就高，那葉酸得吃一輩子嗎？會(huì)中毒嗎？葉酸是水溶性維生素，葉酸，葉酸就算你只要是在推薦的劑量吃一輩子葉酸都不會(huì)中毒啊，只要是在推薦的劑量啊。嗯，不瞞你說(shuō)，我一直在吃復(fù)合維生素，我我的那個(gè)復(fù)合維生素當(dāng)中的葉酸是0.4毫克，我已經(jīng)吃了十幾年了，嗯。 肯定是不會(huì)中毒的，只要你按照推薦劑量去用，而且你看同型葉酸不吃的話，同型半胱酸增高，同型半胱酸增高的話，那后面一系列的問(wèn)題就是易栓癥嘛，將來(lái)這種心臟腦梗這種問(wèn)題的發(fā)生率就會(huì)增加啊，不利于將來(lái)健康，嗯，挺好的，就一直用吧。 還有，哦，還有后半個(gè)問(wèn)題，嗯。 參二高檔，是說(shuō)血糖嗎？ 是說(shuō)血糖11空腹五對(duì)吧，那這個(gè)血糖確實(shí)是高了，嗯。 那你在這當(dāng)中是一直要用二甲雙胍，吃多久停，要看你后續(xù)復(fù)測(cè)的情況，一般我們用二甲雙胍三個(gè)月以后呢，復(fù)查一下血糖胰島素情況再看。 如何調(diào)整用藥？2022年10月18日289
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 GA1的治療—在癥狀發(fā)生前治療GA1能大幅降低神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥風(fēng)險(xiǎn)。GA1的具體治療包括含生長(zhǎng)所需最少量自然蛋白質(zhì)的低蛋白膳食。與其他有機(jī)酸血癥類似，可在耐受范圍內(nèi)逐漸增加蛋白質(zhì)攝入量，具體取決于年齡、生長(zhǎng)發(fā)育及血漿必需氨基酸水平。通常在6歲前，低蛋白膳食應(yīng)加入不含色氨酸及賴氨酸的氨基酸混合物。大多數(shù)未經(jīng)治療的GA1患者在6歲前發(fā)生急性腦病危象，其促發(fā)因素包括感染病、接種疫苗后的發(fā)熱反應(yīng)及手術(shù)。膳食治療在6歲后解除限制，且應(yīng)遵循代謝?？圃\療中心的指導(dǎo)。雖然不常規(guī)給予核黃素(100-300mg/d)，但它也是GCDH的輔因子，故可聯(lián)用左卡尼汀[100-200mg/(kg·d)靜脈給藥，或100-300mg/(kg·d)，分3次口服]。肌張力障礙的治療可能包括巴氯芬或丙戊酸。GA1小鼠模型治療成功與兩種因素直接相關(guān)：腦組織戊二酸水平的控制，以及谷氨酸鹽和γ-氨基丁酸(gammaaminobutyricacid,GABA)水平的維持。質(zhì)子磁共振波譜分析可檢測(cè)消耗的谷氨酸鹽和GABA(即將發(fā)生腦損傷的標(biāo)志物）。這些結(jié)果有助于改善GA1患者的治療及監(jiān)測(cè)策略。GA1的預(yù)后—未診斷和未治療的患兒很可能發(fā)生腦萎縮，有發(fā)育遲緩和錐體束征，例如亢進(jìn)的深腱反射、痙攣性張力及跖伸肌反應(yīng)。神經(jīng)影像學(xué)檢查常見(jiàn)腦外積液、額顳區(qū)萎縮及彌漫性白質(zhì)密度減低。膳食治療有望改善這些表現(xiàn)。如果最初通過(guò)NBS診斷后采用左卡尼汀和低蛋白膳食治療，并且間發(fā)疾病期間避免了代謝失代償發(fā)作，GA1兒童則可正常發(fā)育。2022年07月21日205
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 極長(zhǎng)鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,VLCADD)屬于較罕見(jiàn)的脂肪酸代謝障礙性疾病，屬于常染色體隱性遺傳病，多發(fā)于嬰幼兒，是嬰兒期潛在猝死性疾病之一。VLCADD的發(fā)病率在世界不同人種之間為1/10萬(wàn)～1/2.5萬(wàn)，據(jù)報(bào)道沙特阿拉伯為1/37000，美國(guó)為1/63481，日本為1/93000。我國(guó)暫無(wú)全國(guó)性流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，部分地區(qū)如湖南省約為1/188394，浙江省約為1/1236665，蘇州地區(qū)患病率約1/70424，泉州約為1/91136，患病率與地域性有差異。VLCADD病因VLCADD是線粒體內(nèi)脂肪酸β氧化中的第一步關(guān)鍵酶極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶(VLCAD)的基因ACADVL突變所導(dǎo)致的。ACADVL基因位于17p13.1，含20個(gè)外顯子，編碼655個(gè)氨基酸，已報(bào)道的突變?yōu)?70種。VLCAD在肝臟、心肌、骨骼肌、皮膚成纖維細(xì)胞的線粒體中均有表達(dá)，通過(guò)一系列酶催化的作用下完成長(zhǎng)鏈脂肪酸的β氧化過(guò)程。如果VLCAD缺陷將導(dǎo)致體內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝障礙，不能氧化分解供能，積蓄在細(xì)胞內(nèi)，對(duì)肝臟、心肌、骨骼肌等產(chǎn)生毒性作用，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。VLCADD病癥VLCADD的臨床具有異質(zhì)性，表現(xiàn)為不同的發(fā)病年齡和嚴(yán)重程度，可從無(wú)癥狀到致病結(jié)局，可發(fā)生在新生嬰兒期、嬰兒期、兒童期、成年期。還可因長(zhǎng)時(shí)間的激烈運(yùn)動(dòng)、禁食或發(fā)熱、疾病誘發(fā)。主要可分為心肌病型(VLCAD-C)、肝型(VLCAD-H)、肌病型(VLCAD-M)。心肌病型最常見(jiàn)的一種嚴(yán)重早發(fā)型，患兒致死率高。通常新生兒或嬰兒早期起病，主要表現(xiàn)為低酮癥性低血糖、腦病、心包積液、肌無(wú)力、新生兒猝死、心肌酶升高、肥厚性心肌病、心律失常等，心肌肥厚和心律失常可致死。肝型嬰兒晚期或幼兒期起病，主要以低酮癥性低血糖為主可伴有肝功能異常，癥狀較輕，不伴心肌損害和心肌肥厚，但未經(jīng)及時(shí)診斷和治療也會(huì)有生命危險(xiǎn)。肌病型遲發(fā)型癥狀輕，青少年或成人期起病，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)不耐受、橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿等，嚴(yán)重可發(fā)生腎功能衰竭，可伴有肌無(wú)力、肌肉痛性痙攣或肌痛。VLCADD相關(guān)檢查實(shí)驗(yàn)室患者常有低酮性低血糖，急性期可有代謝性酸中毒，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶升高，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高。肌病型患者可有肌紅蛋白尿，尿常規(guī)異常或伴有腎功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜血酯酰肉堿譜分析VLCAD缺陷最主要的代謝產(chǎn)物以肉豆蔻烯?；鈮A（C14:1）升高最為明顯，因此將此項(xiàng)指標(biāo)作為診斷極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥最重要的代謝指標(biāo)。尿氣相質(zhì)譜有機(jī)酸分析可發(fā)現(xiàn)二羧酸尿癥，可有己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，但輕癥患者或伴有橫紋肌溶解患者可無(wú)二羧酸尿癥。病理檢查檢查可見(jiàn)肝臟脂肪變性、心肌和骨骼肌脂質(zhì)沉積。酶學(xué)分析皮膚纖維細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞、心肌和骨骼肌細(xì)胞或組織進(jìn)行VLCAD活性測(cè)定明確診斷?；驒z測(cè)檢測(cè)分析出2個(gè)等位基因致病突變是確診金標(biāo)準(zhǔn)。診斷與鑒別對(duì)于有臨床表現(xiàn)的患者可懷疑此病，實(shí)驗(yàn)室檢查可明確診斷，基因分析出2個(gè)等位基因致病突變?yōu)榇_診金標(biāo)準(zhǔn)。此外，對(duì)于只檢測(cè)出1個(gè)基因致病突變的患者可綜合成纖維細(xì)胞脂肪酸β-氧化分析、VLCAD酶活性分析、VLCAD蛋白表達(dá)的免疫反應(yīng)抗原分析等特殊檢查以確診。鑒別：心肌病型VLCADD需要與系統(tǒng)性原發(fā)性肉堿缺乏癥、肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶II（CPTII）缺乏、肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥、嚴(yán)重的多種?；?CoA脫氫酶缺乏癥、長(zhǎng)鏈3-羥基?；o酶A脫氫酶/三功能蛋白缺乏癥相鑒別。相關(guān)治療VLCADD治療原則主以避免空腹、感染和疲勞，限制長(zhǎng)鏈脂肪酸的攝入同時(shí)給予高碳水化合物、低脂補(bǔ)充中鏈甘油三酯（MCT）飲食，以及對(duì)癥處理和預(yù)防并發(fā)癥。避免空腹最為簡(jiǎn)單有效的預(yù)防措施是頻繁喂養(yǎng)，可以為機(jī)體提供足夠的熱量和能量，根據(jù)年齡段選擇不同的方案。如果在夜間或緊張活動(dòng)時(shí)可給予生玉米淀粉以加強(qiáng)對(duì)空腹的耐受。飲食結(jié)構(gòu)飲食主要以碳水化合物為主，減少脂肪尤其是長(zhǎng)鏈脂肪酸攝入，但務(wù)必保證必需的脂肪酸的攝入，同時(shí)補(bǔ)充足夠的蛋白質(zhì)。與長(zhǎng)鏈脂肪酸不同，中鏈脂肪酸可以被中鏈?；o酶A脫氫酶氧化，繞過(guò)VLCAD，所以MCT可以完全代謝，為此可以為機(jī)體提供所需的能量。藥物治療①左卡尼汀肉堿的使用對(duì)于治療脂肪酸β氧化障礙疾病一直存有爭(zhēng)議。據(jù)資料了解，左卡尼?。ㄗ笮鈮A）配合飲食治療可以明顯緩解VLCADD患者的心功能異常。短期的使用可以促進(jìn)酮體生成、減少空腹低血糖發(fā)生，但如果過(guò)多則對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用。②苯扎貝特有研究表明，過(guò)氧化物酶體增殖激活受體激動(dòng)劑苯扎貝特（Bezafibrate）可通過(guò)刺激ACADVL基因表達(dá)，增強(qiáng)酶活性，從而提高遲發(fā)型患兒皮膚成纖維細(xì)胞脂肪酸氧化能力。雖然已被證實(shí)會(huì)增加VLCAD缺陷細(xì)胞中的氧化作用，但體內(nèi)有效性仍有爭(zhēng)議。治療藥物苯扎貝特（Bezafibrate）、左卡尼?。ㄗ笮鈮A）特殊類：中鏈甘油三酯補(bǔ)劑、Dojolvi（三庚酸甘油酯）、維生素B2部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院韓連書(shū)主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師擅長(zhǎng)：小兒內(nèi)分泌和遺傳代謝病，包括苯丙酮尿癥、酪氨酸血癥、楓糖尿病、瓜氨酸血癥、同型半胱氨酸血癥、甲基丙二酸血癥、戊二酸血癥－I、II型及多種羧化酶缺乏癥等有機(jī)酸血癥，肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、短鏈、中鏈、極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥癥等脂肪酸代謝病等。出診科室：兒科醫(yī)學(xué)研究所出診時(shí)間：周二下午周三下午周五上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院邱文娟主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師擅長(zhǎng)：小兒遺傳代謝病，糖原累積病、PKU、瓜氨酸血癥、高氨血癥、甲基丙二酸、脂肪酸代謝異常（肉堿缺乏癥、多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥、極長(zhǎng)鏈脂肪酸脫氫酶缺乏癥）、溶酶體病等，遺傳代謝病的產(chǎn)前診斷。出診科室：兒科醫(yī)學(xué)研究所出診時(shí)間：周二周三下午周四上午周五下午具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，擅長(zhǎng)：遺傳代謝性疾病的診斷與治療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周五全天、周三上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)總結(jié)①對(duì)于VLCADD來(lái)說(shuō)，新生兒篩查是該病早期診斷和治療最具意義的，早診斷早治療，改善患兒的預(yù)后生活。②VLCADD屬于常染色體隱性遺傳病，患者父母再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25%，所以對(duì)于所有患者以及其家人需要提供必要的遺傳咨詢和對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2022年07月15日755
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 威廉姆斯綜合征(Williamssyndrome,WS)1961年和1962年新西蘭Williams和德國(guó)Beuren相繼報(bào)道該病，又稱Williams-Beuren綜合征(Williams-Beurensyndrome,WBS)。是一種由于7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb基因雜合微缺失所致的多系統(tǒng)異常綜合征。它累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)的描述包括前瓣膜動(dòng)脈狹窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系統(tǒng)受累多見(jiàn)，其患者心源性猝死的發(fā)生率明顯高于正常人群。威廉姆斯綜合征在挪威的發(fā)病率為1/7500，中國(guó)香港活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/2.35萬(wàn)，中國(guó)大陸地區(qū)暫無(wú)相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。01癥狀威廉姆斯綜合征患者基本一致的癥狀有面部畸形100%，其次是牙齒異常90%和聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏90%。50例患兒中僅8例患有嚴(yán)重的心血管缺陷,發(fā)現(xiàn)22%的患兒患嚴(yán)重的高血壓，6%患兒患小兒性高鈣血癥。12%的患兒表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高。大多數(shù)的患兒表現(xiàn)出中度至重度的智力發(fā)育遲緩，其智商從20-85%不等。1.特殊面容眼瞼水腫、眶距增寬、鼻子上翹、星狀虹膜、人中長(zhǎng)、闊嘴厚唇以及小下巴，被稱為小精靈面容。2.心血管疾病75％～80％的患者存在彈性蛋白動(dòng)脈病，可影響任何動(dòng)脈。動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。威廉姆斯綜合征患者高血壓患病率為40％～50％。高血壓可出現(xiàn)在任何年齡，部分可能和腎動(dòng)脈狹窄有關(guān)。3、智力障礙75％的威廉姆斯綜合征患者有智力障礙，通常較為輕微。認(rèn)知障礙具有特征性，表現(xiàn)為短期記憶和語(yǔ)言表達(dá)能力相對(duì)較好，但在視覺(jué)空間結(jié)構(gòu)性認(rèn)知方面卻極其薄弱。4、心理影響性格、行為、包括過(guò)度友好、過(guò)度移情、焦慮、恐懼。注意力缺陷。5、睡眠異常?包括睡眠潛伏期增加和睡眠效率降低，睡眠問(wèn)題的發(fā)生率為65％，這可能和夜間褪黑素分泌異常有關(guān)。6、眼睛淚道阻塞、遠(yuǎn)視（67％）和斜視（50％）常見(jiàn)。成人也有白內(nèi)障的報(bào)道。7、耳鼻喉由于彈力蛋白缺乏引起的聲帶異常，導(dǎo)致大多數(shù)患者聲音嘶啞或聲音低沉。50％的患者有慢性中耳炎，90％對(duì)聲音的敏感性增加，63％的兒童和92％的成人有輕度至中度聽(tīng)力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。8、牙齒可有牙小縫大、牙齒最外層的白色半透明組織發(fā)育不良和牙齒錯(cuò)位咬合。9、消化系統(tǒng)包括胃食管反流、裂孔疝、消化性潰瘍、膽石癥、憩室炎、缺血性腸病、慢性便秘和焦慮軀體化。高鈣血癥也可能導(dǎo)致易怒、嘔吐、便秘和肌肉痙攣；在嬰兒期更常見(jiàn)，成人中復(fù)發(fā)率高。10.泌尿系統(tǒng)由于患者膀胱容量減少，逼尿肌過(guò)度活動(dòng)，尿頻和遺尿癥（50％）在兒童患者中很多見(jiàn)。11.神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)年齡較大的兒童和成人有典型導(dǎo)致步態(tài)僵硬而笨拙。所有年齡段患者都有使用工具和書(shū)寫困難的表現(xiàn)。12.生長(zhǎng)發(fā)育患者有特定生長(zhǎng)曲線。70％的嬰兒體重增長(zhǎng)不佳。在兒童時(shí)期線性生長(zhǎng)不佳、青春期生長(zhǎng)加速時(shí)間較短，最終身高低于第3百分位。13.特發(fā)性高鈣血癥15％～50％患者最常見(jiàn)的癥狀為易激惹、嘔吐和便秘。14.內(nèi)分泌青少年中26％為糖耐量受損,青春期提前(50％),甲狀腺功能減退(10％)。02病因威廉姆斯綜合征是由染色體7q11.23區(qū)域包括ELN基因在內(nèi)的相鄰基因雜合性微缺失所致。該區(qū)域兩側(cè)均為低拷貝重復(fù)序列（LCR），因此易發(fā)生非等位基因的同源重組，進(jìn)而導(dǎo)致7q11.23區(qū)域缺失。在95％的WS患者中，缺失范圍約為1.55Mb，另外5％的患者，缺失約為1.84Mb。染色體7q11.23區(qū)域包含28個(gè)基因，目前尚未發(fā)現(xiàn)該區(qū)域某一單基因是威廉姆斯綜合征的致病基因。在該區(qū)域中的彈性蛋白基因（ELN基因）所編碼的彈性蛋白是各器官結(jié)締組織中的彈性纖維的重要成分，也是血管壁結(jié)構(gòu)的主要成分。該基因缺失會(huì)導(dǎo)致結(jié)締組織異常、彈性蛋白動(dòng)脈病等。03檢查1.生化與內(nèi)分泌檢查?可見(jiàn)血清鈣或離子鈣濃度升高，尿鈣/肌酐比升高；甲狀腺功能降低等。2、影像學(xué)檢查X線檢查表現(xiàn)為顱骨變薄、上頜竇發(fā)育不良、骨化延遲，以及手和脊柱畸形。3、超聲心動(dòng)圖超聲心動(dòng)圖是明確WS合并的心血管畸形類型的首選輔助檢查手段，可用于評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)。4、CT和MRI診斷WS合并心血管畸形敏感性、特異性高，還可明確PAS中葉段以下分支狹窄。但由于檢查費(fèi)用昂貴、檢查條件要求較高，兒童需深度鎮(zhèn)靜，且CT有輻射性，故可作為超聲心動(dòng)圖的必要補(bǔ)充檢查。5、心血管造影心血管造影可測(cè)量肺動(dòng)脈壓力，通過(guò)近遠(yuǎn)端壓力評(píng)價(jià)狹窄程度，但在先天性心臟病心血管造影術(shù)中WS的病死率高達(dá)23.1％，故應(yīng)用較少。6、眼科檢查可見(jiàn)遠(yuǎn)視和斜視等。7、.聽(tīng)力檢查可以發(fā)現(xiàn)中度聽(tīng)力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。8、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)可以發(fā)現(xiàn)慢波睡眠增加、呼吸相關(guān)的覺(jué)醒增加等。9、基因檢查基因檢查可見(jiàn)染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失。鑒別;威廉姆斯綜合征需與其他以發(fā)育遲緩、注意力缺陷多動(dòng)障礙、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心臟病為特征的綜合征，如Noonan綜合征，DiGeorge綜合征，Kabuki綜合征等進(jìn)行鑒別診斷。04治療威廉姆斯綜合征目前尚無(wú)特效治療方法，主要根據(jù)患者的具體情況選擇藥物、手術(shù)治療等方法進(jìn)行對(duì)癥處理。1.藥物治療增加液體攝入量，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少飲食攝入鈣，避免食用含有維生素D制劑，可根據(jù)醫(yī)囑口服類固醇藥物進(jìn)行治療。青春期提前可使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進(jìn)行治療。2.對(duì)癥治療應(yīng)根據(jù)不同的胃腸道問(wèn)題，如G-E反流、高鈣血癥、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等進(jìn)行對(duì)癥治療。3手術(shù)治療主動(dòng)脈瓣上狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全或腎動(dòng)脈狹窄等需要手術(shù)治療。同時(shí)還需要控制高血壓，目前研究表明鈣通道阻滯劑對(duì)威廉姆斯綜合征高血壓效果較好。4.基因治療目前研究發(fā)現(xiàn)WS與多種基因微缺失有關(guān)。Borralleras等利用GTF2I基因治療改善WS小鼠認(rèn)知水平。05相關(guān)藥物相關(guān)藥物：甲狀腺素、類固醇藥物、鈣通道阻滯劑06部分診療機(jī)構(gòu)北京301醫(yī)院孟巖主任醫(yī)師，博士擅長(zhǎng)：兒科常見(jiàn)病，遺傳性疾病如溶酶體病（粘多糖病、戈謝病、法布雷病、尼曼匹克病等）、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、身材矮小、神經(jīng)肌肉遺傳?。ㄈ邕M(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良、脊肌萎縮癥、苯丙酮尿癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘龋?、皮膚遺傳病（先天性魚(yú)鱗病、白化病、外胚層發(fā)育不良、神經(jīng)纖維瘤病、結(jié)節(jié)性硬化等）、先天性骨骼發(fā)育不良（軟骨發(fā)育不良、假性軟骨發(fā)育不良、脊柱骨骺發(fā)育不良、間向性侏儒等）、罕見(jiàn)遺傳綜合征（早老癥、Williams綜合征、顱縫早閉、發(fā)鼻指綜合征、Noonan綜合征等）的臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷、治療、遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷。出診科室：小兒內(nèi)科出診時(shí)間：周一全天、周二全天具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院季釵副主任醫(yī)師，兒童保健科專家特長(zhǎng)：高危兒隨訪、免疫接種咨詢及威廉綜合征兒童的隨訪。研究領(lǐng)域：早產(chǎn)兒的營(yíng)養(yǎng)及發(fā)育監(jiān)測(cè)、威廉綜合征的表型和基因的相關(guān)研究及特殊健康狀況兒童疫苗接種的安全性、有效性的研究。成果/成就：省級(jí)及科技廳項(xiàng)目，SCI文章10余篇。出診科室：兒童保健科07威廉寶寶關(guān)愛(ài)中心?發(fā)布罕見(jiàn)病威廉姆斯綜合征(或名威廉姆斯綜合癥)相關(guān)信息，為公眾以及患病孩子家長(zhǎng)提供溝通、交流平臺(tái)。QQ群：113965630?http://blog.sina.com.cn/weilianbingyouzhijia?http://blog.sina.com.cn/u/686190610708注意事項(xiàng)多數(shù)威廉姆斯綜合征患者的染色體微缺失為新發(fā)缺失，偶爾可見(jiàn)父母?jìng)鬟f給子女的情況，再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為50％，應(yīng)對(duì)所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2患者日常需要保持良好的心態(tài)和健康的生活方式，這對(duì)疾病的控制具有重要意義，同時(shí)還需要遵醫(yī)囑用藥、定期復(fù)診、定期檢測(cè)血壓，觀察到有異常情況需要及時(shí)就醫(yī)。3飲食要避免食用含有維生素D制劑。多喝水、多吃新鮮的水果及蔬菜、適當(dāng)添加粗糧，促進(jìn)大便通暢。進(jìn)食時(shí)細(xì)嚼慢咽，少食多餐。規(guī)律健康飲食可以幫助控制病情發(fā)展，起到改善不良癥狀、促進(jìn)身體機(jī)能恢復(fù)的作用。4威廉姆斯綜合征預(yù)后與患者的病情有關(guān)。若患者器官損害不嚴(yán)重，癥狀可得到控制，預(yù)后相對(duì)較好。2022年07月15日5122
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 肌酸缺乏綜合征(creatinedeficiencysyndromes,CDS)是一組影響肌酸合成及轉(zhuǎn)運(yùn)的先天性遺傳代謝性疾病，其生化特點(diǎn)為腦肌酸缺乏，故也稱大腦CDS。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)育障礙、智力障礙和語(yǔ)言障礙，可伴多動(dòng)、癲癇、孤獨(dú)癥、行為問(wèn)題及骨骼肌發(fā)育障礙等，胃腸道問(wèn)題也是其常見(jiàn)臨床特征。CDS可能是眾多原因不明精神發(fā)育遲滯兒童的致病原因，目前該病缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)，早診斷早治療，可改善遠(yuǎn)期預(yù)后。01CDS癥狀CDS臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語(yǔ)言發(fā)育遲緩、癲癇、孤獨(dú)癥等特征，根據(jù)基因缺陷分以下3種類型。1、GAMT缺陷癥狀因個(gè)體存在明顯差異，表現(xiàn)為輕至重度的精神發(fā)育遲滯、藥物難治性癲癇，大部分重癥患者伴錐體外系的運(yùn)動(dòng)障礙和基底節(jié)異常信號(hào)，也有臨床表現(xiàn)類似Leigh樣綜合征和線粒體病，以及遲發(fā)型折刀樣肌強(qiáng)直和肌張力異常運(yùn)動(dòng)障礙。2、AGAT缺陷2001年國(guó)外首次報(bào)道了3兄妹，臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩和(或)智力障礙、語(yǔ)言發(fā)育延遲、孤獨(dú)癥行為，偶發(fā)癲癇和腦肌酸缺乏，通過(guò)補(bǔ)充肌酸治療后病情恢復(fù)。另有報(bào)道一個(gè)14月大的女孩，臨床表現(xiàn)為精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、重度語(yǔ)言障礙、生長(zhǎng)發(fā)育遲滯和孤獨(dú)癥行為。2010年報(bào)道21歲和14歲的也門AGAT缺陷患者。兩例均表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，易疲勞和體重增加緩慢，分別有重度和輕度智力障礙。3、SLC6A8缺陷SLC6A8基因缺陷是常見(jiàn)的病因，主要臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語(yǔ)言發(fā)育遲緩、自閉行為和注意缺陷多動(dòng)障礙。其它特征包括肌張力減退、關(guān)節(jié)過(guò)伸、運(yùn)動(dòng)障礙、身材矮小、腦萎縮、面部畸形和腸道癥狀。02CDS病因肌酸是一種自然存在于脊椎動(dòng)物體內(nèi)的含氮有機(jī)酸，為肌肉和神經(jīng)細(xì)胞提供能量。肌酸除了具有能量?jī)?chǔ)存和傳輸功能外，還可能是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，3種影響肌酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)的基因缺陷均可導(dǎo)致腦肌酸缺乏，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累導(dǎo)致各種病癥。3種生化缺陷，分別為常染色體隱性遺傳的精氨酸-甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶AGAT缺陷、胍基乙酸甲基轉(zhuǎn)移酶（GAMT)缺陷以及X連鎖遺傳的肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（CRTR/SLC6A8)缺陷。[1]GAMT、GATM編碼基因分別定位于常染色體19p13.3和15q15.3,SLC6A8基因定位于Xq28。03CDS檢查1、H-MRS檢查腦氫質(zhì)子MRS(H-MRS)CDS腦H-MRS成像可顯示肌酸信號(hào)明顯降低，仍需進(jìn)行代謝篩查和分子遺傳學(xué)分析。雖然MRI手段已成為臨床精神發(fā)育遲滯和神經(jīng)系統(tǒng)疾病常用的檢查方法，但仍不提倡H-MRS作為CDS首選篩查手段。2、代謝篩查尿液胍基乙酸和肌酸／肌酐比值測(cè)定可用于所有類型CDS篩查。對(duì)SLC6A8基因缺陷女性雜合子肌酸/肌酐比值指標(biāo)不夠靈敏,不能作為女性SLC6A8缺陷雜合子篩查依據(jù)。3、功能試驗(yàn)和酶學(xué)診斷利用成纖維細(xì)胞和(或)淋巴母細(xì)胞或表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行功能試驗(yàn)和(或)酶學(xué)診斷法有助于在功能范疇內(nèi)確定診斷。4、DNA診斷對(duì)CDS相關(guān)的GAMT、GATM及SLC6A8基因突變分析可用于本病的基因診斷。對(duì)于部分缺乏靈敏生化標(biāo)志性指標(biāo)的AGAT和SLC6A8基因缺陷，該項(xiàng)技術(shù)有助于診斷出更多的患者，尤其適用于SLC6A8基因缺陷的雜合子女性。04NBCCS治療1、GAMT缺陷口服肌酸替代治療可有效補(bǔ)充腦肌酸，約70％患者可恢復(fù)正常。常用肌酸為300~400mg／(kg·d)，分3~6次服用。該方法單獨(dú)應(yīng)用可解除錐體外系癥狀，顯著改善癲癇發(fā)作。合并限制精氨酸飲食治療可幫助減少胍基乙酸的積累，減少高濃度胍基乙酸神經(jīng)毒性作用。早期聯(lián)合治療可顯著改善遠(yuǎn)期預(yù)后。2、AGAT缺陷口服補(bǔ)充肌酸300～400mg／(kg·d)可有效恢復(fù)腦肌酸庫(kù)，提高異常的發(fā)育評(píng)分，早期診斷與治療可顯著改善預(yù)后。3、SLC6A8缺陷SLOWS基因缺陷患者用肌酸治療無(wú)效，用肌酸、精氨酸和甘氨酸聯(lián)合治療可延緩男性患者病情進(jìn)展，使女性雜合子癥狀改善?；純簢?yán)重胃腸道表現(xiàn)較前發(fā)生頻繁，對(duì)癥支持治療后癥狀可暫時(shí)緩解，目前尚未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。大腦肌酸缺乏可過(guò)早出現(xiàn)智力缺陷、進(jìn)展性認(rèn)知減退，因此早診早治很重要。05相關(guān)藥物肌酸、鳥(niǎo)氨酸、苯甲酸鈉06部分診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授擅長(zhǎng):遺傳代謝性疾病的診斷與治療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周五全天、周三全天時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院顧學(xué)范主任醫(yī)師、教授、博士擅長(zhǎng)：小兒內(nèi)分泌疾?。喊“Y、肥胖癥、性早熟、兩性畸形、甲狀腺和腎上腺病疾??；遺傳代謝?。褐悄馨l(fā)育落后和多發(fā)畸形。出診地點(diǎn)：兒童內(nèi)分泌科出診時(shí)間：周六上午、周一下午、周三上午時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)07日常注意事項(xiàng)1、日常管理中在長(zhǎng)期服用肌酸的同時(shí)，還要根據(jù)身體情況控制精氨酸類飲食，同時(shí)補(bǔ)充不含精氨酸的氨基酸混合劑以滿足機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)需求。2、CDS是遺傳性疾病，患者家庭再次生育要做好產(chǎn)前診斷和相關(guān)檢測(cè)，避免患者兒出生。3、CDS需早診早治，從新生兒期開(kāi)始補(bǔ)充肌酸治療干預(yù)，可顯著改善遠(yuǎn)期預(yù)后。2022年07月15日1566
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遺傳代謝病相關(guān)科普號(hào)
趙會(huì)丹醫(yī)生的科普號(hào)
趙會(huì)丹 副主任醫(yī)師
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
產(chǎn)科
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牟方祥醫(yī)生的科普號(hào)
牟方祥 副主任醫(yī)師
重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院金山醫(yī)院
普通內(nèi)科
1.3萬(wàn)粉絲43.5萬(wàn)閱讀
劉偉醫(yī)生的科普號(hào)
劉偉 副主任醫(yī)師
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院
功能神經(jīng)外科
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