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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 1. 會(huì)出現(xiàn)哪些臨床表現(xiàn)？在新生兒到成年各個(gè)年齡發(fā)病。嬰幼兒期發(fā)病的患者常因應(yīng)激因素誘發(fā)急性代謝紊亂，出現(xiàn)四肢無(wú)力、嗜睡、嘔吐、抽搐，嚴(yán)重者昏迷，發(fā)生瑞氏綜合征、腦病、心肌病及心源性猝死。幼兒期到成年的患者最常見(jiàn)的異常是肌肉病及心肌病，表現(xiàn)為四肢無(wú)力、運(yùn)動(dòng)不耐受、肌肉疼痛，伴隨脂肪肝、代謝綜合征、心肌病、心律失常。成年患者即使自覺(jué)沒(méi)有異常癥狀，仍有發(fā)生心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。成年女性患者妊娠期及產(chǎn)褥期易發(fā)生脂肪肝、心肌病及心律失常，導(dǎo)致胎兒及孕產(chǎn)婦死亡。母乳喂養(yǎng)的嬰兒，如果母親患原發(fā)性肉堿缺乏癥，會(huì)導(dǎo)致嬰兒母源性肉堿缺乏?；颊呖砂l(fā)生急性代謝危象，嚴(yán)重者猝死，需急診治療。2. 什么是原發(fā)性肉堿缺乏癥？原發(fā)性肉堿缺乏癥是由溶質(zhì)載體家族蛋白22成員5基因突變導(dǎo)致的一種常染色體隱性遺傳代謝病。3. 怎樣確診？原發(fā)性肉堿缺乏癥通過(guò)血液、尿液代謝物檢測(cè)及基因分析確診。也可以進(jìn)行新生兒篩查或高危篩查，在無(wú)癥狀時(shí)期或疾病早期診斷。建議患者的同胞及其他家庭成員進(jìn)行基因突變攜帶者檢測(cè)?；颊吒改冈俅紊埃瑧?yīng)到有條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行遺傳咨詢(xún)。母親再次妊娠時(shí)可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。4. 怎么治療？患者需要終生補(bǔ)充左卡尼汀，預(yù)后較好。母源性肉堿缺乏癥嬰兒，母親在母乳喂養(yǎng)期間需要口服左卡尼汀。鼓勵(lì)進(jìn)食牛羊肉等肉堿含量較高的天然食物，避免長(zhǎng)時(shí)間劇烈運(yùn)動(dòng)及饑餓，預(yù)防急性發(fā)作。需經(jīng)常檢測(cè)血氨、血糖、血脂、肝腎及心肌功能、血液游離肉堿及酯酰肉堿譜，以調(diào)整左卡尼汀劑量。5. 找誰(shuí)看??？可以到兒科和神經(jīng)內(nèi)科找專(zhuān)家看病，北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科專(zhuān)家是楊艷玲和熊暉，神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診專(zhuān)家是張巍、王朝霞、袁云、趙亞雯、俞萌。通過(guò)以下方式預(yù)約：① “北京大學(xué)第一醫(yī)院服務(wù)號(hào)” 微信公眾號(hào)；②支付寶生活號(hào)關(guān)注“北京大學(xué)第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡(luò)預(yù)約請(qǐng)登錄北京市預(yù)約掛號(hào)統(tǒng)一平臺(tái)114網(wǎng)上預(yù)約掛號(hào)- 北京市預(yù)約掛號(hào)統(tǒng)一平臺(tái)www.114yygh.com，實(shí)名注冊(cè)后預(yù)約；④電話(huà)預(yù)約：(010)114。2020年01月22日
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 這是一種罕見(jiàn)病，可以治療。1. 什么表現(xiàn)？?jī)和突颊吲R床表現(xiàn)主要以喂養(yǎng)困難、反復(fù)嘔吐及嗜睡、驚厥、運(yùn)動(dòng)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主。病情反復(fù)多與感染和應(yīng)激相關(guān)。延遲發(fā)病的青少年和成年患者主要表現(xiàn)為雙下肢痙攣性截癱癥狀，部分患者伴隨腦損害。2. 是什么病？甲基丙二酸血癥又稱(chēng)甲基丙二酸尿癥，是我國(guó)最常見(jiàn)的常染色體隱性遺傳的有機(jī)酸代謝病。MMA由甲基丙二酰輔酶A變位酶或其輔酶鈷胺素代謝缺陷所致。根據(jù)是否伴有血同型半胱氨酸增高，可分為單純及合并型。目前已知與合并型MMA相關(guān)的基因有1個(gè)，與單純性MMA相關(guān)的基因有5個(gè)。3. 怎樣確診？輔助檢查包括一般實(shí)驗(yàn)室檢查、血液氨基酸、酯酰肉堿譜分析及總同型半胱氨酸測(cè)定、尿有機(jī)酸分析、頭顱磁共振成像（MRI）、維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)、缺陷酶活性的測(cè)定及基因分析。診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因檢測(cè)綜合判斷。4. 怎么治療？急性期治療以補(bǔ)液、糾正酸中毒為主，必要時(shí)進(jìn)行腹腔透析或血液透析去除毒性代謝物。同時(shí)限制蛋白質(zhì)攝入，保證熱量及液體供給。長(zhǎng)期治療時(shí)，對(duì)于維生素B12反應(yīng)型患者，可給予羥鈷胺和甜菜堿長(zhǎng)期維持治療。維生素B12無(wú)反應(yīng)型患者，以飲食治療為主，同時(shí)給予對(duì)癥治療。對(duì)于維生素B12無(wú)效型同時(shí)飲食控制不佳者可嘗試肝腎移植治療，但長(zhǎng)期預(yù)后、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及移植存活率等問(wèn)題仍值得探討。患者及其家庭成員應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。5. 找誰(shuí)看??？可以到兒科和神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診找專(zhuān)家，北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科專(zhuān)家是楊艷玲，神經(jīng)科專(zhuān)家包括袁云、呂鶴、孟令超、俞萌、張巍、王朝霞。通過(guò)以下方式預(yù)約門(mén)診：① “北京大學(xué)第一醫(yī)院服務(wù)號(hào)” 微信公眾號(hào)；②支付寶生活號(hào)關(guān)注“北京大學(xué)第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡(luò)預(yù)約請(qǐng)登錄北京市預(yù)約掛號(hào)統(tǒng)一平臺(tái)www.114yygh.com，實(shí)名注冊(cè)后預(yù)約；④電話(huà)預(yù)約：(010)114。2020年01月22日3787
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趙龍主治醫(yī)師 青島大學(xué)附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科 同型半胱氨酸同型半胱氨酸(Hcy)是體內(nèi)三種含硫氨基酸之一，是蛋氨酸循環(huán)和半胱氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物。正常空腹?fàn)顟B(tài)下，Hcy血漿濃度為5～15μmol/L，對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，建議Hcy控制在8μmol/L以下。遺傳或獲得性因素使得Hcy濃度持續(xù)高于正常值，即稱(chēng)為“高同型半胱氨酸血癥(HHcy)”。 Hcy的代謝途徑要想掌握HHcy的治療，首先要搞清楚Hcy的代謝途徑。Hcy是由蛋氨酸去甲基生成的一種含硫氨基酸，在體內(nèi)的代謝共有四種途徑，其中可以通過(guò)前兩種途徑再甲基化生成蛋氨酸，構(gòu)成蛋氨酸循環(huán)： （1）Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以維生素B12為輔因子，以N5-甲基四氫葉酸為甲基供體，甲基化生成蛋氨酸。這一過(guò)程可在所有體細(xì)胞中進(jìn)行。以維生素B2為輔酶的亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)，催化N5，N10-甲基四氫葉酸形成N5-甲基四氫葉酸參與Hcy再甲基化。 （2）以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿-高半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(BHMT)參與下，再次甲基化生成蛋氨酸及二甲基甘氨酸，這一過(guò)程在肝臟和腎臟細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行。 （3）Hcy與絲氨酸在β-胱硫醚合成酶催化下，以維生素B6為輔因子，生成胱硫醚。 （4）Hcy直接釋放到細(xì)胞外液。 如下圖所示，Hcy代謝通路的任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常，即可能導(dǎo)致Hcy轉(zhuǎn)化受阻而在體內(nèi)積蓄，最終形成HHcy。 HHcy的治療1 葉酸：大量研究報(bào)道葉酸有效降低血漿Hcy濃度。葉酸是目前治療HHcy的首選藥物。對(duì)于葉酸代謝障礙的患者，5-甲基四氫葉酸（活性葉酸）更加有效。 2 維生素B6、B12：?jiǎn)为?dú)使用維生素B6、B12，其降低血漿Hcy的作用并不明顯，只有同時(shí)應(yīng)用葉酸時(shí)才能顯著降低血漿Hcy水平。因此，對(duì)于維生素缺乏所致的HHcy患者，目前臨床中多聯(lián)合使用維生素B6、B12和葉酸進(jìn)行治療。 3．甜菜堿：甜菜堿是甘氨酸甜菜堿的簡(jiǎn)稱(chēng)，又名三甲基甘氨酸，甜菜素等，是廣泛存在于動(dòng)物、植物、微生物體內(nèi)的季胺型生物堿。體內(nèi)的甜菜堿可來(lái)源于食物，如甜菜、小麥等，內(nèi)源性甜菜堿是由體內(nèi)膽堿經(jīng)逐步氧化生成的。通過(guò)補(bǔ)充甜菜堿，一方面增加了底物的濃度，另一方面增強(qiáng)了酶的活性，就可以保證蛋氨酸循環(huán)途徑中以甜菜堿作為甲基供體這一途徑暢通，促進(jìn)Hcy轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，則可有效的降低血中Hcy的濃度。研究表明，飲食攝入的小劑量(0.5～2g/日)的甜菜堿能夠很好地降低血中Hcy的含量，攝入富含甜菜堿的食物可以降低患心血管疾病的危險(xiǎn)性。 4 ?；撬幔号；撬崾荋cy代謝的終末產(chǎn)物之一，是Hcy生物學(xué)效應(yīng)的內(nèi)源性拮抗劑。它具有造價(jià)低廉、無(wú)明顯的毒副作用，口服吸收完全的優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已廣泛用于食品和乳品安全添加劑。對(duì)HHcy的易感人群給予含?；撬崾称坊蝻嬃?，可以抑制Hcy的升高，可能對(duì)HHcy引起的細(xì)胞損傷有預(yù)防作用。 5 阿托伐他汀：研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀除具有降低血脂效應(yīng)外，還能夠下調(diào)血漿Hcy水平，抑制Hcy導(dǎo)致的內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能障礙和凋亡。 參考文獻(xiàn)： 1 程絲，等，生理科學(xué)進(jìn)展，2011，42（5），329-333. 2 于長(zhǎng)凱,，等，泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，834-836。 3 Olthof MR，etal. Current Drug Metabolism，2005，6：15-22. 4 Olthof MR，etal. J Nutr，2003，133：4135-4138. 5 Bhandari U，et al. Indian J Exp Biol，2011，49，132-139． 6 Bao XM，etal. Atherosclerosis，2010，5，114-121．2019年11月19日6081
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喬潔主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 初二“女生”長(zhǎng)出喉結(jié) 體內(nèi)無(wú)卵巢子宮竟是疾病作祟 東方網(wǎng) 劉軼琳 2019年7月31日 21:16:06 東方網(wǎng)記者劉軼琳7月31日?qǐng)?bào)道：聲音變粗了，還長(zhǎng)出了喉結(jié)，身上和四 肢的毛發(fā)增多，更難以啟齒的是，自己的“陰蒂”也變大了！今年上初二的 小麗（化名）怎么也沒(méi)想到，這些莫名其妙的變化竟會(huì)發(fā)生自己身上。小麗 母親帶孩子去當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查后發(fā)現(xiàn)，小麗體內(nèi)的睪酮水平明顯高于正常女 性。婦科B超還發(fā)現(xiàn)，小麗體內(nèi)沒(méi)有竟然卵巢和子宮，并且在她的雙側(cè)腹股溝 發(fā)現(xiàn)了睪丸。而染色體檢查提示是“46，XY”——這是男性的染色體核型！ 養(yǎng)了十幾年的“女兒”竟變成了兒子！男孩還是女孩？父母都說(shuō)不清 暑假里，小麗隨家人來(lái)到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外 科劉陽(yáng)主任門(mén)診，經(jīng)九院性發(fā)育異常多學(xué)科MDT會(huì)診，考慮小麗是性發(fā)育異 常，這是由于染色體性別(46, XY)與表型性別(女性)不一致所引起的。這種 疾病的病因非常復(fù)雜，僅有不到50%的患者能夠明確病因。 隨后通過(guò)基因檢測(cè)證實(shí)小麗所患的疾病是5α-還原酶缺乏癥，這是一種 基因突變導(dǎo)致的罕見(jiàn)病，由于睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化障礙導(dǎo)致。通過(guò)詢(xún)問(wèn)家 長(zhǎng)病史，家長(zhǎng)表示，小麗剛出生的時(shí)候就被發(fā)現(xiàn)“陰蒂”略大，但當(dāng)時(shí)并沒(méi) 有在意，且孩子一直按照女孩來(lái)?yè)狃B(yǎng)。從未想過(guò)“她”有可能是男孩。 而小麗的性別選擇則成為了一個(gè)難題?！耙呀?jīng)當(dāng)了十幾年女孩，突然說(shuō) 其實(shí)是男孩，生活上肯定會(huì)有很多不方便，我們一下子都很難接受，別說(shuō)孩 子自己了。”小麗的父母坦言。不過(guò)最終，小麗還是選擇做回男孩，后續(xù)他 需要接受尿道下裂手術(shù)，新的社會(huì)性別也許暫時(shí)會(huì)帶來(lái)生活上的困擾，但他 心理的轉(zhuǎn)變還需要漫長(zhǎng)的時(shí)間。 近年來(lái)，九院多個(gè)學(xué)科都在性發(fā)育異常疾病的診治中積累了豐富的經(jīng) 驗(yàn)，像小麗這樣的患者多數(shù)愿意改變社會(huì)性別，最終以男性社會(huì)性別生活。 專(zhuān)家表示；“如果患者以女性的身份生活，手術(shù)治療方案相對(duì)較為簡(jiǎn)單；但 在未來(lái)面臨婚姻和生育問(wèn)題時(shí)，患者可能還要遭遇更多的困難。” “這是一個(gè)非常特殊的群體，而且我們遇到的是不同年齡不同病因，臨 床表現(xiàn)相近的患者”。 ”這些患者的性別選擇，是一個(gè)非常痛苦的抉擇過(guò)程；但對(duì)于14歲以后 的患者，性別選擇更要尊重患者的本人意愿“。發(fā)現(xiàn)得早，治療效果會(huì)更好 同樣被診斷為5α還原酶缺乏癥的還有出生時(shí)就被發(fā)現(xiàn)尿道下裂伴有小陰 莖的陶陶（化名）。2年前，陶陶就診于九院內(nèi)分泌科喬潔主任門(mén)診被診斷患 此罕見(jiàn)病，這個(gè)消息對(duì)于患者尚不富裕家庭來(lái)說(shuō)無(wú)異于是晴天霹靂?！昂币?jiàn) 病，我們理解就是看起來(lái)肯定要花很多錢(qián)，而且也沒(méi)有什么辦法可以治療 了?！焙⒆拥母改笩o(wú)奈地表示。 陶陶是幸運(yùn)的，在九院內(nèi)分泌科性腺疾病診療團(tuán)隊(duì)努力下，通過(guò)外用雙 氫睪酮的補(bǔ)充，患者的小陰莖奇跡般的發(fā)育到接近正常兒童大小。九院泌尿 外科尿路修復(fù)團(tuán)隊(duì)姚海軍等醫(yī)師僅通過(guò)一期手術(shù)就完成了孩子全部的尿道修 復(fù)，不但為這個(gè)家庭節(jié)省了醫(yī)療開(kāi)支，且最大限度地減輕了孩子的痛苦。 今年暑假，九院內(nèi)分泌科聯(lián)合整復(fù)外科、泌尿外科、婦科、輔助生殖 科、分子診斷科、超聲科和檢驗(yàn)科等組織的性發(fā)育異常（DSD）多學(xué)科聯(lián)合義 診，經(jīng)多位專(zhuān)家聯(lián)合會(huì)診，一致認(rèn)為孩子達(dá)到了較好的治療效果，醫(yī)療團(tuán)隊(duì) 由衷地為陶陶一家感到高興。 “近4年，我們“九院DSD關(guān)愛(ài)計(jì)劃”通過(guò)多學(xué)科聯(lián)合義診的形式，為百 余例不同年齡的DSD罕見(jiàn)病患者進(jìn)行了診療方案的多學(xué)科討論。這些患者來(lái)自 全國(guó)各地，包括青海、西藏、新疆以及云南等。為了保護(hù)患者隱私，我們進(jìn) 行了充分的準(zhǔn)備工作，分診室為患者進(jìn)行抽血、B超檢測(cè)，病史采集，心理咨 詢(xún)、遺傳咨詢(xún)和生殖咨詢(xún)等。各科室的專(zhuān)家根據(jù)各自學(xué)科特長(zhǎng)，協(xié)商討論， 共同為患者擬定長(zhǎng)期治療和隨訪(fǎng)方案。”九院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師韓兵告訴 東方網(wǎng)記者。“九院經(jīng)驗(yàn)”精準(zhǔn)治療“尷尬”罕見(jiàn)病 性發(fā)育異常疾?。―SD）在人群中是一種少見(jiàn)疾病，多數(shù)與基因遺傳缺陷 有關(guān)，目前已知的致病基因超過(guò)200個(gè)。有些患者在新生兒期就發(fā)現(xiàn)異常，有 些則可能在青春期后才引起父母重視。由于家屬和基層醫(yī)院對(duì)這些疾病缺乏 了解，患者往往四處奔走，就醫(yī)困難，造成患者及其家庭承擔(dān)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和 精神負(fù)擔(dān)。 不同病因的患者，其治療的方案和預(yù)后完全不同。正是因?yàn)檫@種疾病的 復(fù)雜性和異質(zhì)性，使大量的基層醫(yī)院甚至三甲醫(yī)院的多數(shù)專(zhuān)科醫(yī)師對(duì)這些疾 病缺乏了解，患者往往輾轉(zhuǎn)就醫(yī)，得不到及時(shí)專(zhuān)業(yè)的診治，造成患者及其家 庭承擔(dān)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神創(chuàng)傷。 據(jù)悉，經(jīng)過(guò)多年的積累和探索，九院各相關(guān)科室已經(jīng)形成了“性發(fā)育異 ?！边@種復(fù)雜罕見(jiàn)病的多學(xué)科診療模式，根據(jù)患者基因診斷的結(jié)果，進(jìn)行手 術(shù)方案的選擇，然后進(jìn)行了尿道及生殖道的修復(fù)重建。研究團(tuán)隊(duì)建立了適合中國(guó)人群DSD疾病的二代測(cè)序平臺(tái)，并申請(qǐng)了相關(guān)專(zhuān)利。與九院輔助生殖科合 作使疑難患者的生殖重建成為可能，逐漸完善了DSD診療流程，形成了根據(jù)不 同病因給予患者精準(zhǔn)治療的“九院經(jīng)驗(yàn)”。 目前，這種DSD疾病的多學(xué)科診療模式在國(guó)內(nèi)尚屬首次，為探索此類(lèi)疾 病的診療模式做出了創(chuàng)新性的嘗試。早發(fā)現(xiàn)，早診斷，患者可以獲得非?？?喜的治療效果，多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的成員也再次感到早期診斷和聯(lián)合診療的重 大意義?！表n兵說(shuō)。選稿:付楊2019年08月22日2271
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李東曉主治醫(yī)師 河南省兒童醫(yī)院 神經(jīng)遺傳代謝病專(zhuān)病門(mén)診 生物素酶缺乏癥生物素，也稱(chēng)為維生素B7，是一種重要的水溶性維生素，有助于脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)的代謝。生物素酶缺乏癥（Biotinidase deficiency, BTD）是一種常染色體隱性遺傳性代謝障礙，由BTD基因突變致病，其與全羧化酶合成酶缺乏癥同屬于多種羧化酶缺乏癥，由于生物素在消化過(guò)程中不能從飲食中的蛋白質(zhì)或者細(xì)胞中的正常蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)中釋放，所導(dǎo)致生物素缺乏引起一系列臨床特點(diǎn)。遺傳方式本病以常染色體隱性遺傳方式遺傳。發(fā)病機(jī)制通過(guò)上圖我們可以看出生物素酶活性下降或完全失活，使生物胞素及食物中蛋白結(jié)合生物素裂解成游離生物素減少，生物胞素堆積，影響生物素體內(nèi)循環(huán)及腸道吸收。進(jìn)一步影響生物素依賴(lài)的丙酰輔酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶和甲基巴豆酰輔酶A羧化酶活性，使支鏈氨基酸分解代謝、糖原異生及脂肪酸合成代謝障礙，乳酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基丙酸等異常代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致一系列臨床癥狀。疾病分型該病可在各個(gè)年齡段發(fā)病，多于嬰幼兒期發(fā)病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)。根據(jù)生物素酶活性缺陷程度分為完全型生物素酶缺乏癥（生物素酶活性＜正常生物素酶活性的10%）和部分型生物素酶缺乏癥（生物素酶活性：正常生物素酶活性的10%-30%）。完全型生物素酶缺乏癥病情較重，多于生后數(shù)月發(fā)病，可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、肌張力低下、嗜睡、呼吸困難和發(fā)育遲緩等。如不及時(shí)治療，可導(dǎo)致聽(tīng)力喪失，眼睛異常和視力喪失、共濟(jì)失調(diào)、皮疹、脫發(fā)及真菌感染。使用生物素立即治療和終身管理可以預(yù)防許多并發(fā)癥。部分生物素酶缺乏癥病情較輕，可于幼兒至成年期各個(gè)年齡段發(fā)病，受累者可表現(xiàn)為肌無(wú)力、輕度痙攣性癱瘓、視力下降、聽(tīng)力損害及發(fā)育遲緩等，一旦出現(xiàn)視力問(wèn)題，聽(tīng)力損害和發(fā)育遲緩，即使使用生物素治療，通常也是不可逆轉(zhuǎn)的。這些表現(xiàn)可能僅在疾病、感染或身體其他應(yīng)激事件時(shí)出現(xiàn)。部分可表現(xiàn)為肌張力減退，皮疹和脫發(fā)，特別是在應(yīng)激期間。診斷與鑒別診斷根據(jù)病史，臨床特點(diǎn)，查體，頭顱MRI：腦萎縮、皮質(zhì)萎縮、白質(zhì)減少、腦室擴(kuò)大、基底節(jié)病變，尤其丘腦內(nèi)側(cè)、腦干背側(cè)對(duì)稱(chēng)性異?；蚣顾璁惓＃被峒磅ヵＨ鈮A譜分析羥異戊酰肉堿（C50H）增高，伴或不伴丙酰肉堿（C3）、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值（C3/C2）增高，以及尿有機(jī)酸分析提示尿3-羥基異戊酸、巴豆酰甘氨酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸增高，伴或不伴丙酰甘氨酸、乳酸、丙酮酸、3-羥基丁酸、乙酰乙酸增高，臨床高度疑診本病，血清/漿生物素及生物素酶活性降低為重要診斷依據(jù)（亦為與全羧化酶合成酶缺乏癥鑒別診斷的重要依據(jù)），通過(guò)BTD基因檢測(cè)可確診。既然BTD臨床表型復(fù)雜多樣，嚴(yán)重程度各異，我們?nèi)绾文軓难虼x報(bào)告做出準(zhǔn)確的判斷，進(jìn)而進(jìn)行確診呢？那么我們就從實(shí)際病例看一下BTD患者血尿代謝檢查結(jié)果會(huì)存在哪些顯著特點(diǎn)。BTD患者血代謝報(bào)告在該患者的血氨基酸和酯酰肉堿譜檢查分析中我們可以看出：羥異戊酰肉堿（C50H）顯著增高，伴丙酰肉堿（C3）增高。考慮BTD或全羧化酶合成酶缺乏癥可能。那么我們?cè)倏匆幌略摶颊叩哪虼x結(jié)果。BTD患者尿代謝報(bào)告在該患者的尿代謝有機(jī)酸分析中我們可以看出，尿3-羥基異戊酸、巴豆酰甘氨酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸增高，提示患者生物素代謝路途徑存在異常。進(jìn)一步進(jìn)行生物素/生物素酶活性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)生物酶活性為正常的10%。可以臨床確診為生物素酶缺乏癥。進(jìn)一步基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，該患者在BTD基因存在兩個(gè)錯(cuò)義變異位點(diǎn)，分別遺傳自父母，為復(fù)合雜合突變。因此，綜合患者的臨床表型、血尿代謝分析及基因檢測(cè)報(bào)告最終做出疾病的診斷。治 療生物素，終身治療，一般生物素治療5-20mg/d，部分1-5mg/d則有效，若合并代謝性酸中毒，則需糾酸，限制蛋白質(zhì)（0.5-1.0g/kgd），補(bǔ)充大量葡萄糖，左旋肉堿100-200mg/kgd。飲食上：避免食用生雞蛋。預(yù)后生物素酶缺乏癥為可治療遺傳代謝病，早期治療，效果好。本病多數(shù)預(yù)后較好，極少數(shù)死亡的報(bào)道。生物素治療起效快，約4-5天后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，抽搐可在應(yīng)用生物素治療后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)停止，酸中毒糾正，血氨、乳酸恢復(fù)正常，1-2周后皮疹、糜爛等明顯好轉(zhuǎn)或消失，尿代謝異常指標(biāo)降至正常，血代謝羥異戊酰肉堿（C5OH）濃度在治療3-6個(gè)月后降至正常；2個(gè)月后腦白質(zhì)異常、腦萎縮、基底節(jié)損害可明顯改善。伴有發(fā)育落后、神經(jīng)性耳聾和視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性等眼部損害者，則不可逆轉(zhuǎn)。歡迎關(guān)注下期《血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【九】——糖原累積病》！血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【七】-- 異戊酸血癥血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【六】——丙酸血癥血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【五】——戊二酸尿癥2型血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【四】——走進(jìn)戊二酸尿癥1型血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【三】——苯丙酮尿癥知多少血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【二】——甲基丙二酸尿癥的那些事兒血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【一】——概論2018年12月04日4717
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韓蓓副主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 臨床特征：PMM2-CDG（CDG-Ia）（以前稱(chēng)為1a型糖基化的先天性障礙）是N-連接寡糖異常糖基化障礙中最常見(jiàn)的一種，分為三種類(lèi)型：嬰兒多系統(tǒng)，晚期無(wú)癥狀和兒童時(shí)期的共濟(jì)失調(diào) - 智力殘疾，以及成人穩(wěn)定的殘疾。盡管有三種類(lèi)型，臨床表現(xiàn)和病程變化很大，從生命第一年死亡的嬰兒到輕度累及的成年人。臨床表現(xiàn)傾向于在同胞中相似。在嬰兒多系統(tǒng)類(lèi)型中，嬰兒表現(xiàn)出軸性張力減退，低反射，內(nèi)斜和發(fā)育遲緩。經(jīng)常出現(xiàn)喂養(yǎng)問(wèn)題，嘔吐，無(wú)法茁壯成長(zhǎng)和生長(zhǎng)受損。臀部和恥骨上區(qū)域的皮下脂肪可能過(guò)量。觀察到兩種不同的臨床表現(xiàn)：（1）嬰兒期出現(xiàn)斜視，精神運(yùn)動(dòng)遲滯和小腦發(fā)育不全以及神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜色素變性的非致死性神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)，（2）神經(jīng)系統(tǒng) - 多系統(tǒng)形式在第一年的死亡率為20％。晚期嬰兒和兒童時(shí)期的共濟(jì)失調(diào) - 智力殘疾類(lèi)型，發(fā)病年齡在三歲到十歲之間，其特征為張力低下，共濟(jì)失調(diào)，語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)發(fā)育嚴(yán)重遲緩，無(wú)法行走，智商為40至70;其他發(fā)現(xiàn)包括癲癇發(fā)作，中風(fēng)樣發(fā)作或短暫的單側(cè)功能喪失，色素性視網(wǎng)膜炎，關(guān)節(jié)攣縮和骨骼畸形。在成人穩(wěn)定型殘疾人中，智力穩(wěn)定;周?chē)窠?jīng)病變，胸椎和脊柱畸形進(jìn)展，并觀察到早衰;女性缺乏第二性發(fā)育，男性可能表現(xiàn)出睪丸體積下降。可能發(fā)生高血糖誘導(dǎo)的生長(zhǎng)激素釋放，高催乳素血癥，胰島素抵抗和凝血病。目前存在著深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。診斷/檢測(cè)。在具有I型運(yùn)鐵蛋白異構(gòu)體模式的先證者中建立PMM2-CDG（CDG-Ia）的診斷，并且在PMM2中鑒定分子遺傳學(xué)測(cè)試中的等位基因致病變體或如果分析基因測(cè)試中低水平的磷酸甘露糖變位酶（PMM）分子遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果不確定。管理。表現(xiàn)的治療：最大卡路里攝取量包括使用鼻胃管或胃造口管;抗胃食管反流措施;職業(yè)治療，物理治療和發(fā)育遲緩的言語(yǔ)治療;水化和物理治療中風(fēng)樣發(fā)作;骨科介入治療脊柱側(cè)彎;康復(fù)醫(yī)學(xué)服務(wù)，包括輪椅，轉(zhuǎn)運(yùn)設(shè)備和物理治療。預(yù)防繼發(fā)性并發(fā)癥：由于出血和/或深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，注意術(shù)前凝血狀態(tài)。關(guān)于深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)和癥狀的教育。要避免的試劑/情況：謹(jǐn)慎使用對(duì)乙酰氨基酚和其他肝代謝物。遺傳咨詢(xún).PMM2-CDG（CDG-Ia）以常染色體隱性方式遺傳。在概念上，受影響個(gè)體的同胞理論風(fēng)險(xiǎn)是受到影響的風(fēng)險(xiǎn)為25％，無(wú)癥狀攜帶者為50％風(fēng)險(xiǎn)，未受影響且不是攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)為25％;然而，根據(jù)高危妊娠的結(jié)果，患病兒童的風(fēng)險(xiǎn)接近1/3，而不是預(yù)期的1/4。如果家族中的PMM2致病變異體已被鑒定出來(lái)，則可能對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的家庭成員進(jìn)行攜帶者檢測(cè)，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加的孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果肝功能障礙（升高的轉(zhuǎn)氨酶）具有低血清濃度的因子IX和XI，抗凝血酶III，蛋白C和/或蛋白質(zhì)S的凝血病分析血清轉(zhuǎn)鐵蛋白糖型時(shí)的I型轉(zhuǎn)鐵蛋白同種型模式（也稱(chēng)為“轉(zhuǎn)鐵蛋白同種型分析”或“碳水化合物缺乏轉(zhuǎn)鐵蛋白分析”）?；谕ば头治觯ㄍㄟ^(guò)等電聚焦（IEF）或其他方法（毛細(xì)管電泳，GC / MS，CE-ESI-MS，MALDI-MS））的分析確定與血清轉(zhuǎn)鐵蛋白相關(guān)的唾液酸化N-連接寡糖殘基的數(shù)目流行PMM2-CDG（CDG-1a）是先天性糖基化障礙的最常見(jiàn)形式。 流行率可能高達(dá)1：20,000丹麥人群中PMM2致病變體的預(yù)期攜帶者頻率為1:60至1:79表現(xiàn)的治療未能茁壯成長(zhǎng)。嬰兒和兒童可以使用任何類(lèi)型的配方來(lái)攝取最大卡路里攝入量。他們可以忍受碳水化合物，脂肪和蛋白質(zhì)。在生命早期，孩子們可能會(huì)在元素配方上做得更好。他們的喂養(yǎng)可以根據(jù)他們的口腔運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行提前。有些兒童需要放置鼻胃管或胃造口管進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持，直到口腔運(yùn)動(dòng)技能得到改善口腔運(yùn)動(dòng)功能障礙伴持續(xù)性嘔吐。飼料增稠，進(jìn)食后保持直立姿勢(shì)以及抗酸劑可幫助患有胃食管反流和/或持續(xù)性嘔吐的兒童。經(jīng)常需要與胃腸病專(zhuān)家和營(yíng)養(yǎng)師協(xié)商。如果誤吸風(fēng)險(xiǎn)較低，應(yīng)鼓勵(lì)患有胃造口管的患兒口腔食用。持續(xù)的言語(yǔ)治療和口腔運(yùn)動(dòng)治療可以幫助孩子進(jìn)行口腔喂養(yǎng)，并在孩子發(fā)育良好時(shí)鼓勵(lì)言語(yǔ)。發(fā)育遲緩。職業(yè)治療，物理治療和言語(yǔ)治療應(yīng)該建立起來(lái)。隨著PMM2-CDG（CDG-Ia）患兒與其未受影響的同齡人之間的發(fā)育差距加大，父母需要繼續(xù)咨詢(xún)和支持。發(fā)生嚴(yán)重災(zāi)難性階段?！昂苌?，嬰兒可能有復(fù)雜的早期病程，表現(xiàn)為感染，癲癇發(fā)作和低白蛋白血癥第三個(gè)間隔可能會(huì)進(jìn)入鼻竇炎部分患兒對(duì)積極的白蛋白替代治療有反應(yīng)，其他患兒可能有更難治療的過(guò)程，建議在兒科三級(jí)醫(yī)療中心進(jìn)行癥狀治療，同時(shí)也建議家長(zhǎng)參考一些PMM2- CDG（CDG-Ia）從未經(jīng)歷過(guò)醫(yī)院訪(fǎng)問(wèn)，而其他人可能需要經(jīng)常住院。斜視。小兒眼科醫(yī)生早期的干預(yù)對(duì)于通過(guò)眼鏡，貼片或手術(shù)保存視力很重要。甲狀腺功能減退癥。 PMM2-CDG患兒（CDG-Ia）的甲狀腺功能檢查常常異常。然而，通過(guò)平衡透析法分析游離甲狀腺素是最準(zhǔn)確的方法，在7例PMM2-CDG患者（CDG-Ia）中報(bào)告為正常。甲狀腺功能減退和L-甲狀腺素補(bǔ)充的診斷應(yīng)該保留給那些TSH升高和平衡透析測(cè)得的低游離甲狀腺素的兒童和成人。類(lèi)似中風(fēng)的劇集。支持療法包括必要時(shí)靜脈補(bǔ)液和恢復(fù)期間的物理治療。凝血功能障礙。低水平的凝血因子（促凝血?jiǎng)┖涂鼓獎(jiǎng)┰谌粘；顒?dòng)中很少引起臨床問(wèn)題，但如果患有PMM2-CDG（CDG-Ia）的個(gè)體進(jìn)行手術(shù)，則必須承認(rèn)這一點(diǎn)。與血液科醫(yī)生協(xié)商（記錄凝血狀態(tài)和因素水平）以及與外科醫(yī)生的討論非常重要。必要時(shí)，輸入新鮮冷凍血漿可糾正因子缺乏和臨床出血。促凝血因子和抗凝血因子水平失衡的可能性可能導(dǎo)致出血或血栓形成。應(yīng)該教導(dǎo)護(hù)理人員，尤其是年長(zhǎng)患病個(gè)體，應(yīng)該教導(dǎo)深靜脈血栓形成的征兆。骨質(zhì)疏松。雖然從嬰兒出現(xiàn)，但似乎并沒(méi)有顯著增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。如果骨折發(fā)生，管理應(yīng)該遵循醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)。成人PMM2-CDG的其他管理問(wèn)題（CDG-Ia）骨科問(wèn)題 - 胸部縮短，脊柱側(cè)凸/后凸畸形。管理涉及適當(dāng)?shù)恼魏臀锢磲t(yī)學(xué)管理，良好支撐的輪椅，適合家庭的轉(zhuǎn)運(yùn)設(shè)備和物理治療。偶爾需要手術(shù)治療脊柱彎曲。深靜脈血栓形成（DVT）。兩名成人患有PMM2-CDG（CDG-Ia）的DVT已有報(bào)道。 DVT的快速診斷和治療對(duì)于降低肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要;久坐受影響的成人和兒童的DVT風(fēng)險(xiǎn)增加。獨(dú)立的生活問(wèn)題。有PMM2-CDG（CDG-Ia）的年輕人及其父母需要解決獨(dú)立生活問(wèn)題。在學(xué)校教育期間，在職業(yè)生涯技能和/或職業(yè)培訓(xùn)中，整個(gè)學(xué)年積極進(jìn)修有助于過(guò)渡。應(yīng)鼓勵(lì)獨(dú)立自理和日常生活活動(dòng)。殘疾成人家長(zhǎng)的支持和資源是管理的重要組成部分。預(yù)防繼發(fā)性并發(fā)癥由于PMM2-CDG（CDG-Ia）嬰兒的生理儲(chǔ)備少于同齡人，所以父母對(duì)于長(zhǎng)期發(fā)燒，嘔吐或腹瀉的評(píng)估門(mén)檻低。使用退熱藥，抗生素（如果需要）和水合作用的積極干預(yù)可以預(yù)防與“嬰兒災(zāi)難性階段”相關(guān)的發(fā)病率。雖然PMM2-CDG（CDG-Ia）中只有一名患有骨骼發(fā)育不良的個(gè)體已被報(bào)道，但評(píng)估頸椎異常的普通脊柱影像學(xué)檢查可能是有用的。本文系韓蓓醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(xiàn)（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2018年06月21日9923
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韓連書(shū)主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌遺傳科 【摘要】 目的探討原發(fā)性肉堿缺乏癥的診斷與治療。。方法 利用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對(duì)27萬(wàn)例新生兒和1.2萬(wàn)例臨床遺傳代謝病疑似患兒進(jìn)行游離肉堿及酰基肉堿檢測(cè)，對(duì)游離肉堿降低的患兒進(jìn)行肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變檢測(cè)確診。對(duì)確診患兒給予左旋肉堿治療，100~300 mg/（kg·d），分3次靜滴或口服。隨訪(fǎng)時(shí)間3個(gè)月~3年。結(jié)果 共確診17例原發(fā)性肉堿缺乏癥患兒，其中6例來(lái)自新生兒篩查，11例來(lái)自臨床患兒。17例患兒均檢測(cè)到基因突變?；純貉坞x肉堿水平[（2.85±1.87）mmol/L]低于參考值（10 mmol/L），伴不同種類(lèi)的?；鈮A水平下降。治療隨訪(fǎng)14例，給予左旋肉堿治療1~3個(gè)月后，臨床癥狀消失，血游離肉堿升至正常，由(2.91±2.01)mmol/L升至(20.63±8.32)mmol/L，其他酰基肉堿也升至正常。結(jié)論采用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)血游離肉堿、?；鈮A水平及肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因檢測(cè)診斷了17例原發(fā)性肉堿缺乏癥患兒，其中14例患兒經(jīng)大劑量左旋肉堿治療獲得了較好的療效?！娟P(guān)鍵詞】 原發(fā)性肉堿缺乏；肉堿；串聯(lián)質(zhì)譜；治療17Patients with Primary Carnitine Deficiency: Diagnosis, Treatment and Follow up HANLian-shu, YE Jun, QIU Wen-juan, ZHANG Hui-wen, WANG Yu, JI Wen-jun, GAOXiao-lan, LI Xiao-yan, JIN Jing, GUXue-fan.Departmentof Pediatric Endocrinology and Genetic Metabolism, Shanghai Institute for PediatricResearch, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200092, China.Corresponding author：GUXue-fan (Email:gu_xf53@yahoo.com.cn）Abstract Objective Many children were found with the low freecarnitine level in blood by tandem massspectrometry technology. Some of cases are secondary to malnutrition, organicacademia and other fatty acid oxidation metabolic diseases, and some of casesare primary carnitine deficiency (PCD). In the present study, we discussed thediagnosis of PCD and evaluate the efficacy of carnitine in the treatment ofPCD. Methods We measured the free carnitine (C0) andacylcarnitine levels in the blood of 270,000 neonates from newborns screeningprogram and 12,000 children with suspected clinical inherited metabolicdiseases by tandem mass spectrometry. The mutations of carnitine transporterprotein were tested to the children with low C0 level and the diagnosis wasmade. The children with PCD were treated with 100~300mg/Kg of carnitine. ResultsSeventeen children were diagnosed with PCD, 6 from newborn screeningprogram and 11 from clinical patients. Mutations were found in all of them. Theaverage C0 level (2.9±2.0μmol/L) inpatients was lower than the reference value (10mmol/L), alongwith decreased level of different acylcarnitines. The clinical manifestationswere diverse. For the 6 patients form newborn screening, 4 were asymptomatic, 1showed hypoglycaemia and 1 showed movement intolerance form 2 years old. Forthe 11 clinical patients, 8 showed hepatomegaly, 7 showed myasthenia, 5 showedmyocardiopathy, 1 showed chronic abdominal pain, and 1 showed restlessness andlearning difficulty. Among these patients, 14 cases were treated withcarnitine. Their clinical symptoms disappeared 1 to 3 months later. The C0level in the blood rose to normal, with the average from 4.0±2.7mmol/L to 20.6±8.3mmol/L (P<0.01).However, the level was still lower than the average level of healthy children（27.1±4.5mmol/L，P<0.01). Conclusion Seventeen patients were diagnosed with PCD bythe test levels of free carnitine and acylcainitines in blood with tandem massspectrometry, and gene mutation test. Large dose of carnitine had a good effect in treatment for the PCDpatients.Keywords: Primary carnitine deficiency ,Carnitine, Tandem mass spectrometry, Ttreatment原發(fā)性肉堿缺乏癥（Primarycarnitine deficiency，PCD，OMIM212140）是常染色體隱性遺傳的脂肪酸β氧化代謝病。該病主要由于SLC22A5基因突變導(dǎo)致肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCTN2功能缺陷所致。自1975年首例PCD患者報(bào)道以來(lái)，該病逐漸受到重視，尤其是近10余年串聯(lián)質(zhì)譜的應(yīng)用，越來(lái)越多的患者得到診斷及治療[1]。PCD可于任何年齡發(fā)病，主要表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病、肝腫大、肌無(wú)力等，若不及時(shí)治療，可導(dǎo)致死亡，故早期診斷、及時(shí)治療是改善該病患者預(yù)后的關(guān)鍵[2]。目前我國(guó)有關(guān)此病的報(bào)道甚少。2003年1月至2011年9月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院小兒內(nèi)分泌遺傳代謝病科利用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對(duì)篩查新生兒及臨床遺傳代謝病疑似患兒進(jìn)行血游離肉堿及?；鈮A水平檢測(cè)，結(jié)合基因突變檢測(cè)進(jìn)行PCD診斷，對(duì)確診患者給予左旋肉堿治療，探討PCD的診斷與治療。對(duì)象與方法一、對(duì)象1.新生兒：為本科室常規(guī)篩查的在上海市出生的新生兒，共27萬(wàn)例，年齡出生后3天～7天，無(wú)臨床癥狀。2.臨床疑似遺傳代謝病的患兒：來(lái)自本院兒科門(mén)診及全國(guó)其他醫(yī)院的臨床患兒，共1.2萬(wàn)例。主要癥狀為發(fā)育落后、智力低下、易疲勞、運(yùn)功不耐受及反復(fù)嘔吐或腹痛；主要體征為肝腫大、心臟擴(kuò)大及肌無(wú)力；實(shí)驗(yàn)室檢查主要為：肝功能異常、肌酸激酶增高及低血糖等；影像學(xué)檢查表現(xiàn)為：肝大、心肌肥厚。3. 健康兒童25例作為對(duì)照組，8例為新生兒來(lái)自我科新生兒篩查樣品，男女各4例；17例來(lái)自我院兒?？企w檢兒童，男5例，女12例，年齡中位數(shù)1.2歲（5個(gè)月～5歲），通過(guò)血串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)除外肉堿缺乏。所有檢查均獲得新生兒及患兒家長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人的知情同意。二、檢測(cè)方法1.血游離肉堿及?；鈮A檢測(cè)：采用串聯(lián)質(zhì)譜干血濾紙片法檢測(cè)，檢測(cè)方法參考文獻(xiàn)[3]報(bào)道的方法。2.診斷方法：（1）血游離肉堿及多種?；鈮A降低，其中新生兒患兒排除母源性肉堿缺乏；（2）肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的編碼基因檢測(cè)到突變。三、治療與隨訪(fǎng)對(duì)確診病例采用左旋肉堿替代治療，具體劑量依據(jù)病情及治療效果進(jìn)行調(diào)整。急性期靜脈給藥，劑量為200～300 mg/(kg·d)，并同時(shí)對(duì)癥支持治療；穩(wěn)定期口服給藥，劑量為100～200 mg/(kg·d)，一般分3次給藥。治療初期2～3周門(mén)診隨訪(fǎng)1次，血游離肉堿正常且穩(wěn)定后1～3個(gè)月門(mén)診隨訪(fǎng)1次，治療期間定期相關(guān)檢查，及時(shí)調(diào)整治療。隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目：體格檢查、血?；鈮A譜、血糖、血氨、肝功能、肌酸激酶、心肌酶譜、血紅蛋白檢測(cè)等；影像學(xué)檢查包括腹部超聲、超聲心動(dòng)圖；以及評(píng)估生長(zhǎng)、智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況。隨訪(fǎng)時(shí)間3個(gè)月～3年。四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SSPS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，治療前、治療后及對(duì)照組三組間比較采用“多個(gè)樣本比較的秩和檢驗(yàn)”，治療前后的比較采用“配對(duì)設(shè)計(jì)資料的符號(hào)秩和檢驗(yàn)”，治療前后分別與對(duì)照組的比較采用“兩樣本比較的秩和檢驗(yàn)”，，以P＜0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié) 果一、確診患兒特點(diǎn)共確診PCD的患兒17例，其中6例來(lái)自新生兒篩查，男女各3例，診斷時(shí)均無(wú)癥狀；實(shí)驗(yàn)室檢查提示肌酸激酶升高1例，低血糖1例，其尿氣相質(zhì)譜顯示輕度二羧酸尿。11例來(lái)自臨床患兒，女8例，男3例，年齡中位數(shù)為1歲（4個(gè)月～6歲），臨床主要癥狀包括易疲勞、肌力差7例，Reye綜合征樣發(fā)作3例，反復(fù)嘔吐2例，饑餓不耐受2例，長(zhǎng)期腹痛1例,多動(dòng)、學(xué)習(xí)困難1例；體檢發(fā)現(xiàn)肝腫大8例、心臟擴(kuò)大6例；實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高7例，肌酸激酶增高5例，低血糖5例，貧血4例，血氨升高3例，乳酸升高3例，甘油三酯增高1例。尿氣相質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果正常。影像學(xué)檢查提示肝大8例、擴(kuò)張型心肌病4例、肥厚型心肌病2例及脂肪肝1例。二、治療后患兒臨床表現(xiàn)變化新生兒篩查診斷的6例患兒，5例接受治療，在隨訪(fǎng)期間持續(xù)無(wú)癥狀；1例未治療的患兒2歲時(shí)表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)不耐受。11例出現(xiàn)臨床癥狀的患兒，有2例未來(lái)得及治療即死亡，分別為4個(gè)月女?huà)牒?個(gè)月男嬰，均死于心力衰竭；其余9例均接受治療，治療后3個(gè)月臨床癥狀得到完全緩解，生長(zhǎng)、智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，對(duì)肉堿治療無(wú)明顯不良反應(yīng)。三、治療后患兒常規(guī)檢查結(jié)果變化治療前出現(xiàn)常規(guī)生化異?；純海黜?xiàng)指標(biāo)在治療后2周～2月內(nèi)恢復(fù)正常，心功能不全者射血分?jǐn)?shù)及心臟收縮力好轉(zhuǎn)，脂肪肝情況改善。四、治療前后患兒血游離肉堿及?；鈮A變化17例PCD患兒治療前血游離肉堿水平[（2.85±1.87）μmol/L]，低于正常兒童下限值，與對(duì)照組[（27.09±4.49)μmol/L，P<0.01 ] 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他不同種類(lèi)的?；鈮A水平除辛酰肉堿及葵酰肉堿外，也低于正常兒童下限值。隨訪(fǎng)的14例患兒治療前后游離肉堿及其他?；鈮A水平變化見(jiàn)表1.1及表1.2。給予左旋肉堿治療后，患兒血游離肉堿水平均升至正常范圍，但仍低于對(duì)照組兒童，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01< font="">）。其他酰基肉堿治療后均升至正常，其中乙酰肉堿、己酰肉堿及肉豆蔻酰肉堿水平治療后與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他酰基肉堿仍低于對(duì)照組兒童，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均<0.05< font="">）。另外，1例患兒在治療過(guò)程中左旋肉堿大幅減量后，2例患兒停藥后，出現(xiàn)游離肉堿及多種?；鈮A迅速降低，再次增加劑量后，血漿肉堿水平恢復(fù)至正常。表1.1原發(fā)性肉堿缺乏癥患兒治療前后游離肉堿及不同種類(lèi)?；鈮A水平變化[M(最低值～最高值),mmol/L]組別 例數(shù) C0 C2 C3 C4 C5 C6 治療前 14 2.05 (0.62～6.39) 2.12 (1.20～6.73 ) 0.13 (0.03～0.62 ) 0.04 (0.01～0.16 ) 0.02 (0.01～0.05 ) 0.03 (0.00～0.05 ) 治療后 14 18.16 (12.25～43.21) 14.81 (8.75～31.54) 1.00 (0.74～1.53) 0.12 (0.03～0.27) 0.05 (0.01～0.09) 0.05 (0.03～0.09) 對(duì)照組 25 27.6 3(18.06～40.33) 13.58 (9.19～29.23) 1.48 (0.55～3.01) 0.22 (0.10～0.39) 0.10 (0.05～0.18) 0.05 (0.03～0.08) H 35.486 30.357 32.868 31.634 37.379 23.637 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 注：C0：游離肉堿；C2：乙酰肉堿；C3：丙酰肉堿；C4：丁酰肉堿；C5：異戊酰肉堿；C6：己酰肉堿表1.2 原發(fā)性肉堿缺乏癥患兒治療前后游離肉堿及不同種類(lèi)?；鈮A水平變化[M(最低值～最高值),mmol/L] 組別 例數(shù) C8 C10 C12 C14 C16 C18 治療前 14 0.02 (0.01～0.12) 0.02 (0.01～0.14) 0.02 (0.00～0.09) 0.02 (0.01～0.08) 0.09 (0.03～0.51) 0.04 (0.02～0.19) 治療后 14 0.03 (0.02～0.07) 0.05 (0.02～0.29) 0.03 (0.01～0.06) 0.07 (0.03～0.21) 0.52 (0.30～0.94) 0.29 (0.11～0.58) 對(duì)照組 25 0.08 (0.03～0.13) 0.10 (0.04～0.19 ) 0.06 (0.02～0.09) 0.09 (0.04～0.22) 0.74 (0.29～1.50) 0.43 (0.13～0.78) H 28.357 25.258 21.656 24.386 31.242 31.846 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 注： C8：辛酰肉堿；C10：葵酰肉堿；C12：月桂酰肉堿；C14：肉豆蔻酰肉堿；C16：棕櫚酰肉堿；C18：十八碳酰肉堿 討 論肉堿的主要功能是協(xié)助脂肪酸進(jìn)入線(xiàn)粒體進(jìn)行β氧化代謝，為機(jī)體提供能量 [4，5]。體內(nèi)肉堿主要來(lái)自肉類(lèi)食物，少部分由肝臟及腎臟合成。肉堿需要由細(xì)胞膜上的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液和細(xì)胞內(nèi)利用。其編碼基因SLC22A5突變導(dǎo)致肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降[6]，食物中的肉堿不能由胃腸道吸收入血液，導(dǎo)致血漿及細(xì)胞內(nèi)肉堿及?；鈮A水平降低。肉堿缺乏導(dǎo)致脂肪酸氧化代謝障礙，能量及酮體生成減少，糖異生減少，對(duì)機(jī)體造成損傷。不同國(guó)家或地區(qū)的PCD的患病率從1:40 000到1:120000不等，人群中雜合子的發(fā)生率為0.5%～1%[7]。本篩查中心新生兒篩查出6例患兒，患病率為1:45 000。該病的臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)在肝臟、心臟、及肌肉異常。不同患者表現(xiàn)類(lèi)型不同。以肝臟受累為主者，主要表現(xiàn)為：肝腫大、脂肪肝、肝功能異常等；以心臟受累為主者，常表現(xiàn)為：心律失常、心腔擴(kuò)大、心室壁肥厚、心功能降低等；以肌肉受累為主者，主要表現(xiàn)為：肌無(wú)力、肌張力減退、肌痛、運(yùn)動(dòng)不耐受、肌肉型肌酸激酶升高、肌纖維內(nèi)脂質(zhì)沉積等。另外，反復(fù)腹痛、嘔吐、胃食管反流等消化道癥狀，貧血以及反復(fù)感染等表現(xiàn)也有報(bào)道。心肌病和骨骼肌病發(fā)病較為隱匿，以年長(zhǎng)患兒多見(jiàn)[2]。部分患兒診斷時(shí)僅以擴(kuò)張型心肌病為唯一表現(xiàn)[8]，本研究中6例表現(xiàn)為心肌病，其中4例為擴(kuò)張型心肌病。肝損患兒可表現(xiàn)為抽搐、進(jìn)行性意識(shí)障礙，常被誤診為Reye綜合征發(fā)作，本研究中8例患兒肝腫大，其中3例有Reye綜合征表現(xiàn)。PCD是潛在的致死性疾病，猝死患兒死因多為急性能量代謝障礙危象或急性心衰。本研究中2例患兒急性起病猝死。PCD一般不引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷，但當(dāng)機(jī)體能量供應(yīng)嚴(yán)重不足而未得到及時(shí)糾正時(shí)，可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損傷，影響患兒智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育。PCD的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、全血或血漿游離肉堿水平降低及基因突變分析。串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)僅用一滴血即可檢測(cè)全血中的游離肉堿及不同種類(lèi)的酰基肉堿水平，可用于檢測(cè)PCD及其他多種脂肪酸b氧化代謝病[9]。Lund等[10]用串聯(lián)質(zhì)譜回顧性研究10名已確診的PCD患兒，發(fā)現(xiàn)以游離肉堿為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)診斷準(zhǔn)確率為100%，證實(shí)串聯(lián)質(zhì)譜適用于PCD的診斷。本研究中患兒游離肉堿均值只有2.9mmol/L,遠(yuǎn)低于正常下限值10.0mmol/L。但也有報(bào)道該病的新生兒篩查可能出現(xiàn)漏診，Lee等[11]通過(guò)臨床分析推測(cè)新生兒篩查的漏診率高達(dá)50%?？赡芘c游離肉堿能通過(guò)胎盤(pán)從母體轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒有關(guān)，導(dǎo)致篩查時(shí)出現(xiàn)假陰性。另外，若母親是PCD患者或因其他原因?qū)е伦陨砣鈮A缺乏，則胎兒在宮內(nèi)的肉堿供應(yīng)不足及母乳中肉堿缺乏，嬰兒生后出現(xiàn)母源性肉堿缺乏，造成假陽(yáng)性。有許多PCD成年女性患者是通過(guò)篩查其孩子時(shí)被發(fā)現(xiàn)的[11-13]。本科室也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3例母源性肉堿缺乏。不同種類(lèi)?；鈮A是不同種類(lèi)的?；o酶A與游離肉堿結(jié)合而成。血游離肉堿降低到一定程度，血?；鈮A也會(huì)降低，故檢測(cè)游離肉堿水平的同時(shí)檢測(cè)不同種類(lèi)的酰基肉堿更有助于肉堿缺乏癥的診斷，并可根據(jù)治療前后?；鈮A的變化，進(jìn)一步判斷左旋肉堿治療的效果，有助于調(diào)整左旋肉堿的劑量。另外，診斷PCD需除外繼發(fā)性肉堿缺乏，常見(jiàn)原因：（1）早產(chǎn)兒，由于腎小管功能未完全成熟導(dǎo)致肉堿丟失；（2）有機(jī)酸血癥及脂肪酸氧化代謝病，由于這類(lèi)疾病發(fā)作時(shí)喂養(yǎng)困難，肉堿攝入減少，體內(nèi)有機(jī)酸增加導(dǎo)致肉堿消耗增加；（3）腎臟透析患者，肉堿丟失增加；（4）肉堿攝入不足，如營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期素食或短腸綜合征患者等。故PCD的診斷依賴(lài)于SLC22A5基因突變分析，以便排除繼發(fā)性肉堿缺乏癥[14]。本研究17例患兒均經(jīng)過(guò)基因突變證實(shí)。PCD的治療主要藥物為左旋肉堿。已有研究及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)證實(shí)，患者對(duì)其治療效果較好，可完全恢復(fù)健康[15,16]。對(duì)于無(wú)癥狀的PCD患者，也需要補(bǔ)充左旋肉堿，可有效預(yù)防發(fā)病或猝死。左旋肉堿的治療劑量需根據(jù)病情、血游離肉堿和?；鈮A水平的變化進(jìn)行調(diào)整。急性期靜脈給藥，劑量為100～400 mg/(kg·d)，穩(wěn)定期口服給藥，劑量為100～300 mg/(kg·d)，一般分次給藥，以維持體內(nèi)血漿肉堿水平的穩(wěn)定[16]。當(dāng)患者在感染、手術(shù)、禁食等能量需求增大時(shí)，應(yīng)酌情增加左旋肉堿的口服劑量，必要時(shí)可考慮靜脈給藥。左旋肉堿治療副作用少，大劑量可能引起腹瀉、惡心等胃腸道不適，減少劑量可緩解。本研究14例患兒應(yīng)用左旋肉堿后，臨床癥狀及血生化異常均在2周～2月得到改善，1～3個(gè)月血游離肉堿升至正常范圍，無(wú)急性發(fā)病和猝死病例，患兒智力、運(yùn)動(dòng)及生長(zhǎng)發(fā)育與正常同齡兒童相當(dāng)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，表明左旋肉堿療對(duì)PCD有較好的療效。除左旋肉堿治療外，我們還給予部分患兒乙酰肉堿治療，50～100 mg/(kg·d),口服給藥，證實(shí)有助于患兒病情的恢復(fù)。目前認(rèn)為，PCD患者需規(guī)律且終身服用左旋肉堿，以免病情發(fā)作[11]，也有擅自停藥患者反復(fù)低血糖、甚至猝死的報(bào)道[17]。本組隨訪(fǎng)治療的14例患兒中，有1例在藥物大幅減量后，2例停藥后，出現(xiàn)游離肉堿及種酰基肉堿迅速降低，增加劑量后，血漿肉堿水平重恢復(fù)至正常，證實(shí)長(zhǎng)期補(bǔ)充左旋肉堿對(duì)于維持血漿肉堿穩(wěn)定的重要性。除應(yīng)用左旋肉堿對(duì)因治療外，急性發(fā)作期需要對(duì)癥治療，尤其急性能量代謝危象時(shí)，應(yīng)立即靜脈給予足量葡萄糖，并積極糾正酸中毒，可避免致殘、致死，改善患兒預(yù)后。另外，在左旋肉堿的長(zhǎng)期治療中，應(yīng)注意避免饑餓、長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)等，可有效提高療效，預(yù)防急性發(fā)作及猝死。一般無(wú)特殊飲食要求，但有學(xué)者通過(guò)PCD的動(dòng)物模型研究指出，低脂飲食，尤其是限制長(zhǎng)鏈脂肪酸攝入，有助于改善心肌肥厚[18]。綜上所述，串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)適用于PCD的新生兒篩查和臨床疑似病例的診斷，對(duì)于檢測(cè)陽(yáng)性患兒需要基因檢測(cè)進(jìn)行確診。左旋肉堿是治療PCD的首選藥物，效果肯定，但需終身服用。2012年05月08日12897
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王小軍主任醫(yī)師 山西省兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌科 患者： 現(xiàn)無(wú)發(fā)現(xiàn)發(fā)病情況. 無(wú) 想知道蠶豆病有沒(méi)有的根治,需要做那些治療較好.山西省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科王小軍：1.蠶豆病是遺傳性疾病。原則上確定是蠶豆病患者禁食蠶豆。2.禁止使用的日用品 樟腦，臭丸，冬青油，顏料，曼秀雷敦薄荷膏，無(wú)比膏，平安膏，跌打酒有牛黃，藍(lán)汞水，紫藥水（龍膽紫），莊生之Cooling bath沖涼液（有金銀花成份），白花油，萬(wàn)金油或紅花油等（均含有水楊酸），有些殺蟲(chóng)劑的噴霧則肯定可以使血液溶解！3.禁用藥物 乙酰苯胺，美藍(lán)，硝咪唑，呋喃旦叮，呋喃唑酮，呋喃西林，苯肼，伯氨喹啉，撲瘧母星，戊胺喹,磺胺，乙酰磺胺，磺胺吡啶，噻唑酮，甲苯胺藍(lán)，SMZ,TNT等.4. 建議定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)和尿潛血，0~3歲次/半年，≥4歲次/年.5. 一旦患病，最好上醫(yī)院看病，并向醫(yī)生說(shuō)明患有蠶豆病.6. 鍛煉好身體，增強(qiáng)免疫力.平時(shí)多喝水，多曬溫和的陽(yáng)光，呼吸新鮮的空氣，有條件的話(huà)帶他去愛(ài)嬰坊等地方游泳也不錯(cuò).7.蠶豆病本身是一種遺傳病，沒(méi)有癥狀的情況下無(wú)需治療。但是感染以及某些藥物的使用容易誘發(fā)發(fā)病，必須建議你注意飲食及起居即可。2012年04月13日12322
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遺傳代謝病相關(guān)科普號(hào)
韓蓓醫(yī)生的科普號(hào)
韓蓓 副主任醫(yī)師
南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院
內(nèi)分泌遺傳代謝科
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史群醫(yī)生的科普號(hào)
史群 主任醫(yī)師
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
風(fēng)濕免疫科
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劉春陽(yáng)醫(yī)生的科普號(hào)
劉春陽(yáng) 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院
兒童保健中心
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