銀屑病性關節(jié)炎

近年來，銀屑病關節(jié)炎(PsA)領域取得了諸多重要進展，這使得PsA的藥物治療選擇不斷增加。新藥物的作用機制、安全性和有效性數(shù)據(jù)的更新不斷推動著PsA藥物治療管理的革新。目前已獲批用于PsA治療的藥物包括：(1)常規(guī)合成(cs)改善疾病的抗風濕藥物(DMARDs)，如甲氨蝶呤(MTX)、磺胺嘧啶和來氟米特；(2)針對腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)-12/23或IL-23途徑以及IL-17A和IL-17aA/F途徑的生物(b)DMARDs；(3)靶向合成Janus激酶(JAKs)抑制劑或磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑的DMARDs(表1)。注：DMARD，改善疾病的抗風濕藥；bDMARD，生物DMARD；csDMARD，常規(guī)合成抗風濕藥物；IL，白介素；Janus激酶；PDE4，磷酸二酯酶4；TNF，腫瘤壞死因子；tsDMARD，靶向合成DMARD。本次EULAR關于PsA的更新主要涉及非局部用藥管理，特別關注肌肉骨骼(MSK)表現(xiàn)，并考慮PsA累及范圍對治療選擇的影響，包括皮膚、MSK外表現(xiàn)和合并癥。更新后的建議包括7項總體原則(2019年為6個)和11條推薦意見(由于合并，2019年為12個)，在這11項推薦意見中，只有4項與2019年相比沒有變化。圖1顯示了2023年EULAR推薦的PsA管理流程。根據(jù)牛津證據(jù)系統(tǒng)確定每項建議的證據(jù)水平(LoE)和推薦等級(GoR)。2023年5月，工作組成員匿名電子郵件投票，生成專家組評分(LoA)，評分為0-10分(10表示完全同意)，從而計算出LoA的平均值（SD）。A.PsA是一種異質性疾病，部分患者可發(fā)展為重癥，可能需要多學科協(xié)作治療[LoA：10.0(0.1)]。注：與2019年版相比，此項原則未改變。B.PsA患者的治療應以最佳護理為目標，必須基于患者和風濕科醫(yī)師之間的共同決定，需考慮療效、安全性、患者偏好和成本[LoA：9.7(0.6)]。注：與2019年版相比，該項總體原則被修改，將患者偏好作為一個需要考慮的因素，并強調共同決策的重要性，以最大限度地提高治療依從性和療效，同時最大限度地減少活動性疾病所致的并發(fā)癥以及藥物的潛在副作用。C.風濕科醫(yī)師應該主要關注PsA患者肌肉骨骼表現(xiàn)；當存在皮膚累及時，風濕科醫(yī)師和皮膚科醫(yī)生應協(xié)作診斷和管理[LoA：9.7(0.5)]。注：與2019年版相比，該項總體原則被修改。2019年版對皮膚累及的表述為“明顯地皮膚受累”，現(xiàn)修改為“皮膚受累”。D.治療PsA患者的主要目標是通過控制癥狀、預防結構損傷、功能正?；蜕鐣⑴c，最大限度地提高與健康有關的生活質量；消除炎癥是實現(xiàn)這些目標的重要組成部分[LoA：9.9(0.3)]。注：與2019年版相比，此項原則未改變。E.在管理PsA患者時，應考慮到每一種肌肉骨骼表現(xiàn)，做出相應的治療決策[LoA：9.8(0.4)]。注：與2019年版相比，此項原則未改變。F.在管理PsA患者時，應考慮非肌肉骨骼表現(xiàn)(皮膚、眼睛和胃腸道)；還應考慮合并癥，如肥胖、代謝綜合征、心血管疾病或抑郁癥[LoA：9.7(0.7)]。注：與2019年版相比，該項總體原則被修改。鑒于肥胖在PsA中常見，會影響治療效果，與2019年版相比，此項原則在合并癥中舉例“肥胖”。G.治療方法的選擇應考慮到不同各種作用方式的安全性，以優(yōu)化獲益與風險[LoA：9.9(0.4)]。注：與2019年版相比，此項原則為新增?？紤]到不同藥物作用方式的安全性新數(shù)據(jù)，工作組提出這項新原則，以強調每個患者用藥安全、以及選用具體藥物時進行獲益-風險評估的重要性。推薦意見1:PsA的治療目標是通過定期疾病活動度評估及適當?shù)闹委煼桨刚{整，以達到疾病緩解或低疾病活動度[LoE：1b；LoR：A；LoA：9.5(1.0)]。注：與2019年版相比，此項推薦意見未改變。推薦意見2:非甾體抗炎藥（NSAIDs）可用于緩解肌肉骨骼的體征和癥狀；局部注射糖皮質激素可作為輔助治療[LoE：1b，3b；LoR：A，C；LoA：9.5(0.7)]。注：該建議是對2019年版內容中兩項建議的合并及修改，涉及對癥治療的短期應用。考慮到在PsA中全身性糖皮質激素的處方數(shù)據(jù)很少及潛在的安全性問題，故在要點中未提及全身性糖皮質激素應用。但工作組一致認為，在部分特定患者中，特別是對多關節(jié)性和/或作為橋接治療時，全身糖皮質激素治療可能對其有幫助。另外，必須考慮NSAIDs(可能長期)使用的安全性，工作組強調，絕大多數(shù)患者不應單用NSAIDs(無DMARD)治療來實現(xiàn)PsA的主動達標治療。只有非常輕微的外周疾病，或以末梢或軸向疾病為主的患者，也許能充分受益于NSAIDs單藥治療，并建議單獨使用對癥治療通常應該是短期的，例如限制在4周左右。以中軸病變占主導的患者中，治療4周后疾病持續(xù)被認為是NSAIDs治療失敗。關于非甾體抗炎藥在附著點炎的療效數(shù)據(jù)有限。推薦意見3:對于多關節(jié)炎患者，或者單關節(jié)炎/少關節(jié)炎伴預后不良因素(如結構損傷、急性期反應物升高、指(趾)炎或累及指甲)的患者，應迅速啟動csDMARD，存在皮膚累及的患者首選甲氨蝶呤[LoE：1b，4；LoR：B，C；LoA：9.3(0.8)]。注：工作組認為，孤立性指(趾)炎患者的治療應與寡關節(jié)炎患者相似；這包括關節(jié)糖皮質激素注射和csDMARDs，已顯示出緩解指(趾)炎的功效。首選的DMARD應該是csDMARD(即MTX、來氟米特或柳氮磺吡啶)。缺乏新的數(shù)據(jù)表明b/tsDMARD作為一線的優(yōu)勢，并且有關于MTX的新研究數(shù)據(jù)證實了該藥對PsA的療效。推薦意見4:對于外周性關節(jié)炎且對至少一種csDMARD反應不足的患者，應啟動bDMARD治療[LoE：1a；LoR：A；LoA：9.5(1.3)]。注：該推薦意見適用于外周性關節(jié)炎患者，包括單關節(jié)/少關節(jié)和多關節(jié)疾病患者。然而，當外周累及有限且無不良預后因素時，治療決策得到醫(yī)生和患者的同意的情況下，在開始使用生物制劑或靶向合成DMARD之前，再次應用第二個csDMARD療程是合理的。因為沒有相關優(yōu)勢數(shù)據(jù)，故工作組沒有給出bDMARD優(yōu)先使用順序。推薦意見5:對于患有外周關節(jié)炎且對至少一種bDMARD反應不足的患者，或者當bDMARD不合適時，可以考慮使用JAKi，同時需考慮到其安全性[LoE：1b，4；LoR：B，D；LoA：9.1(1.5)]。注：JAKis通常被建議作為二線靶向治療(或三線DMARDs)。需注意的是，在接受csDMARD后，部分患者使用JAKis可能是一個合理的選擇，故專家組在建議中提到“當bDMARD不合適時”。這種“不合適”可能包括bDMARD的禁忌癥、因一些實際問題導致需要選擇口服給藥(例如，因溫度原因而導致藥物缺乏適當?shù)谋４?、患者的偏好、依從性等。這項建議的GoR低，特別安全性方面，有關PsA的數(shù)據(jù)少，需依賴于RA的研究數(shù)據(jù)。工作組建議在bDMARDs治療失敗后使用JAKi，因為現(xiàn)有的幾種新的bDMARD(IL-23,IL-17抑制劑)顯示對皮膚受累患者有良好療效和相對較好的安全性數(shù)據(jù)。JAKi在PsA中的療效和安全性的長期數(shù)據(jù)尚缺乏。對于JAKis,65歲及以上、目前或過去長期吸煙者、有動脈粥樣硬化性心血管疾病史或其他心血管危險因素或其他惡性腫瘤危險因素、靜脈血栓栓塞的已知危險因素的患者需要謹慎。推薦意見6:對于病情輕度、對至少一種csDMARD反應不足，且bDMARD和JAKi均不適合，可考慮使用PDE4抑制劑[LoE：1b；LoR：B；LoA：8.7(1.1)]。注：該項推薦意見與2019年版相比未改變?！安∏檩p度”定義為無不良預后因素、皮膚受累有限的少關節(jié)或附著點疾病。對于JAKis,65歲及以上、目前或過去長期吸煙者、有動脈粥樣硬化性心血管疾病史或其他心血管危險因素或其他惡性腫瘤危險因素、靜脈血栓栓塞的已知危險因素的患者需要謹慎。推薦意見7:對于有明確附著點炎且對NSAIDs或局部糖皮質激素注射反應不足的患者，應考慮使用bDMARD治療[LoE：1b；LoR：B；LoA：9.5(0.9)]。注：該項推薦意見與2019年版相比未改變。推薦意見8:對NSAIDs反應不足且有中軸病變的PsA患者，應考慮使用IL-17Ai、TNFi、IL-17A/Fi或JAKi治療[LoE：1b；LoR：B；LoA：9.4(1.3)]。注：相比于2019年版，該項推薦意見進行了修改，將“以中軸病變?yōu)橹鳌毙薷臑椤袄奂爸休S”。與最近更新的ASAS/EULARaxSpA建議一致，工作組認為csDMARDs不適用中軸病變，推薦使用靶向TNF、IL-17A和IL-17A/F的bDMARDs以及靶向JAK的tsDMARDs。此外，JAKis的安全性問題應該被考慮到。此項推薦意見中，IL-17Ai被放在第一位，其他藥物在其后列出，因為目前只有一個專門研究中軸型PsA的試驗(theMAXIMISE)。TNFi具有長期安全性故被列在第二，其次是IL-17A/Fi(近期獲批中軸性脊柱關節(jié)炎)和JAK抑制劑(處于安全性考慮)。鑒于IL-12/23抑制劑在axSpA研究中的陰性結果，工作者不推薦針對IL-23途徑的藥物。對于JAKis,65歲及以上、目前或過去長期吸煙者、有動脈粥樣硬化性心血管疾病史或其他心血管危險因素或其他惡性腫瘤危險因素、靜脈血栓栓塞的已知危險因素的患者需要謹慎。推薦意見9:根據(jù)PsA相關的非肌肉骨骼表現(xiàn)，選擇不同作用方式的藥物；若累及皮膚，應優(yōu)先考慮IL-17A或IL-17A/F或IL-23或IL-12/23抑制劑；若合并葡萄膜炎，優(yōu)先考慮抗TNF單克隆抗體；若合并炎癥性腸病(IBD)，考慮使用抗TNF單克隆抗體或IL-23抑制劑或IL-12/23抑制劑或JAKi[LoE：1b；LoR：B；LoA：9.6(0.7)]。注：相比于2019年版，此項建議為新增，即藥物選擇不僅要考慮PsA的MSK表現(xiàn)，還應考慮MSK外表現(xiàn)。PsA的第一個MSK外表現(xiàn)是皮膚銀屑病，對于這些患者，建議優(yōu)先考慮靶向IL-17A、IL-17A/F或IL-23通路的藥物(此處以細胞因子編號排序，而非藥物選擇的優(yōu)先順序)。證據(jù)顯示，靶向IL-23和IL-17途徑的藥物在治療皮膚銀屑病方面優(yōu)于TNFis和JAKis。目前，唯一直接證明對葡萄膜炎有效的作用方式是通過單克隆抗體(即阿達木單抗和英夫利昔單抗)抑制TNF。因此，對于葡萄膜炎患者，首選抗TNF單克隆抗體。當合并IBD時，工作組未提供藥物選擇優(yōu)先順序。對于JAKis,65歲及以上、目前或過去長期吸煙者、有動脈粥樣硬化性心血管疾病史或其他心血管危險因素或其他惡性腫瘤危險因素、靜脈血栓栓塞的已知危險因素的患者需要謹慎。推薦意見10:在對bDMARD或JAKi反應不足或不耐受的患者中，應考慮改用另一種bDMARD或JAKi，包括在同一類別藥物內進行切換[LoE：1b，4；LoR：C；LoA：9.5(0.7)]。注：與2019年版相比，該推薦意見未改變。對于JAKis,65歲及以上、目前或過去長期吸煙者、有動脈粥樣硬化性心血管疾病史或其他心血管危險因素或其他惡性腫瘤危險因素、靜脈血栓栓塞的已知危險因素的患者需要謹慎。對于JAKis,65歲及以上、目前或過去長期吸煙者、有動脈粥樣硬化性心血管疾病史或其他心血管危險因素或其他惡性腫瘤危險因素、靜脈血栓栓塞的已知危險因素的患者需要謹慎。推薦意見11:對于持續(xù)緩解的患者，可以考慮逐漸減少DMARDs[LoE：2b；LoR：B；LoA：9.4(1.2)]。注：與2019年版相比，該推薦意見未改變。文章來源：醫(yī)脈通風濕免疫科https://mp.weixin.qq.com/s/ZMV6pVH22ZATdN5-R-Ul1A

說起“銀屑病”，大家可能感到陌生，它有一個更為大眾熟知的俗稱——“牛皮癬”，這是一種常見的易于復發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，特征性損害為紅色丘疹或斑塊上覆有多層銀白色鱗屑。隨著病程延長，這種皮膚病可能引起關節(jié)損害，可以表現(xiàn)為關節(jié)和周圍軟組織疼痛、腫脹、壓痛、僵硬和運動障礙，部分患者可有骶髂關節(jié)炎和/或脊柱炎。這就是銀屑病關節(jié)炎(psoriaticarthritis，PsA)。???銀屑病關節(jié)炎(psoriaticarthritis，PsA)是一種與銀屑病相關的慢性炎性骨骼肌肉疾病，1964年美國風濕病學會將PsA定義為獨立的風濕性疾病，分屬于脊柱關節(jié)炎。PsA可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為30~50歲，無性別差異。???我國銀屑病的患病率約為0.47%，其中10%～20%的患者會發(fā)生銀屑病關節(jié)炎，且隨著銀屑病病程的延長，銀屑病關節(jié)炎發(fā)生率會增高。臨床表現(xiàn)???PsA是一種高度異質性的疾病，臨床表現(xiàn)廣泛，包括肌肉骨骼表現(xiàn)、關節(jié)外表現(xiàn)及伴發(fā)疾病的表現(xiàn)等，多為緩慢發(fā)病。1、肌肉骨骼受累???PsA的關節(jié)炎可分為5種臨床類型，在疾病的進程中各型關節(jié)炎間可相互轉化，亦可合并出現(xiàn)。（1）遠端指間關節(jié)炎型：???約占5%~10%，病變主要累及遠端指間關節(jié)，常伴指（趾）炎和銀屑病指甲病變，為典型的PsA。（2）單關節(jié)炎或非對稱性寡關節(jié)炎型：???約占70%，以手、足的遠端或近端指（趾）間關節(jié)為主，膝、踝、髖、腕關節(jié)亦可受累，受累關節(jié)數(shù)≤4個，分布多不對稱。因伴發(fā)遠端和近端指（趾）間關節(jié)滑膜炎和腱鞘炎，受損指（趾）可呈現(xiàn)典型的臘腸指（趾），常伴有指（趾）甲病變，此型患者約1/3~1/2可演變?yōu)槎嚓P節(jié)炎型。（3）對稱性多關節(jié)炎型：???約占15%，病變以近端指（趾）間關節(jié)為主，可累及DIP關節(jié)及大關節(jié)如腕、肘、膝和踝關節(jié)等，關節(jié)受累數(shù)超過4個。（4）破壞性（損毀性）關節(jié)炎型：???約占5%，是PsA的嚴重類型，好發(fā)年齡為20~30歲，累及指（趾）間關節(jié)、掌指關節(jié)及跖骨，可有骨溶解和增生改變，出現(xiàn)指節(jié)的“望遠鏡征”或“筆帽征”，關節(jié)可出現(xiàn)強直和畸形，常伴有發(fā)熱和骶髂關節(jié)炎，皮膚病變嚴重?！肮P帽征”：末節(jié)指骨基底骨性增自生及指骨遠端吸收，近端指骨變尖和遠端指骨基底骨性增生（5）脊柱關節(jié)炎型：???亦稱為中軸病變，其發(fā)生率約為40%。男性患者為女性患者的3~5倍。主要臨床特征與強直性脊柱炎相似，以脊柱和骶髂關節(jié)病變?yōu)橹?，但PsA的病變多為非對稱性，骶髂關節(jié)炎與新骨形成相對少見，可有椎旁骨化和形態(tài)各異的骨橋。患者可伴有嚴重的甲剝離和炎癥性腸?。↖BD）。???PsA的關節(jié)周圍炎包括：（1）附著點炎：???即肌腱和韌帶在骨骼附著點的炎癥。約38%的PsA患者以附著點炎為首發(fā)癥狀。???最常見的受累部位是跟腱和足底筋膜的附著點?；颊呖沙霈F(xiàn)附著點疼痛，常伴有壓痛，有時可見腫脹，亦可無自覺癥狀，僅在超聲檢查中發(fā)現(xiàn)。（2）指（趾）炎：約50%的PsA患者發(fā)生指（趾）炎。表現(xiàn)為一個或多個手指或足趾的完全腫脹，亦稱為臘腸指（趾），足趾比手指更常受累。（3）腱鞘炎：???少數(shù)PsA患者可出現(xiàn)手部屈肌腱、尺側腕伸肌或其他部位的腱鞘炎。2、關節(jié)外表現(xiàn)包括皮疹、炎癥性腸病（IBD）及眼部受累等。①皮膚表現(xiàn)：???可分為尋常型、膿皰型、關節(jié)病型及紅皮病型4種皮損類型。好發(fā)于頭皮及四肢伸側，尤其肘、膝部位，呈散在或泛發(fā)分布。皮損表現(xiàn)為丘疹或斑塊，圓形或不規(guī)則形，通常呈對稱性，表面有豐富的銀白色鱗屑，去除鱗屑后為發(fā)亮的薄膜，除去薄膜可見點狀出血（Auspitz征）。②指（趾）甲改變：???PsA患者指（趾）甲病變的發(fā)生率為80%~90%，主要表現(xiàn)為甲凹陷、甲剝離、甲床過度角化和裂片形出血。③其他表現(xiàn)：???虹膜炎或葡萄膜炎，常見于脊柱受累的患者；???炎性腸?。↖BD）；???此外，PsA可能伴發(fā)肢體遠端水腫或淋巴水腫。④全身癥狀：???少數(shù)患者有發(fā)熱、體重減輕和貧血等。3、合并癥表現(xiàn)PsA可合并多系統(tǒng)疾病，常見的包括心血管疾病、糖尿病、肥胖、代謝綜合征、骨質疏松癥、非酒精性脂肪肝和抑郁癥等，部分患者可能合并血液系統(tǒng)惡性疾病。早期診斷和及時干預在有效延緩PsA關節(jié)損害的進展、減輕疼痛和提高患者生活質量方面發(fā)揮著重要作用。但是目前PsA的診斷延誤現(xiàn)象非常普遍。一、銀屑病關節(jié)炎沒有可用于輔助診斷的生物標志物，甚至在病情活動期，近一半患者的紅細胞沉降率、C反應蛋白等炎癥指標也不升高。二、從皮膚銀屑病的起病到出現(xiàn)關節(jié)癥狀的平均病程為5～10年。因為銀屑病患者主要就診于皮膚科，如果皮膚科醫(yī)師沒有主動篩查銀屑病患者是否有關節(jié)炎表現(xiàn)，銀屑病關節(jié)炎就不能被及時發(fā)現(xiàn)，因而延誤治療。同時有研究表明，13%~20%的患者關節(jié)炎癥狀可先于皮損發(fā)生，這更加大了確診的難度。希望我們都能認識PsA，盡早發(fā)現(xiàn)、診斷、干預，降低不可逆的結構損害的發(fā)生。參考文獻[1]FitzGeraldO,OgdieA,ChandranV,etal.Psoriaticarthritis[J].NatRevDisPrimers,2021,7(1):59.[2]丁曉嵐,王婷琳,沈佚葳,等.中國六省市銀屑病流行病學調查[J].中國皮膚性病學雜志,2010,24(7):598-601.[3]蘇茵,王彩虹,高晉芳,張風肖,林金盈,張莉蕓,趙巖.銀屑病關節(jié)炎診療規(guī)范[J].中華內科雜志,2022,61(08):883-892.[4]戴生明，畢新嶺．銀屑病關節(jié)炎[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2018：1-321.以上圖片均來自網(wǎng)絡注：具體中藥治療請遵醫(yī)囑。本文僅用于醫(yī)學科普，若有侵權請聯(lián)系刪除，轉載請注明出處。

銀屑病關節(jié)炎（PsA）或關節(jié)病型銀屑病，是一種外周關節(jié)和中軸關節(jié)均可受累的慢性免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，包括附著點炎、指趾炎、指甲營養(yǎng)不良、葡萄膜炎和骨炎，并常出現(xiàn)肥胖、代謝綜合征和心血管疾病等合并癥。PsA的發(fā)病機制包括遺傳學，環(huán)境因素和免疫介導的炎癥反應，非常復雜，關節(jié)疾病與其他組織病變之間的關系仍知之甚少。本文從基因-環(huán)境相互作用、血管生成、固有免疫、適應性免疫、滑膜成纖維細胞等在PsA發(fā)病機制中的作用研究進展進行綜述 1 遺傳和環(huán)境因素 PsA相關基因復雜，特定的HLA易感基因可能決定了PsA的不同亞型，據(jù)報道HLA-B*27∶05∶02單倍型與附著點炎、指趾炎和對稱性骶髂關節(jié)炎呈正相關；HLA-B*08∶01∶01-HLA-C*07∶01∶01單倍型與關節(jié)融合、畸形、不對稱骶髂關節(jié)炎和指趾炎相關；而HLA-Cw6基因位點主要與銀屑病皮膚病變相關；HLA-B27與PsA中軸受累相關。與PsA相關的非HLA基因，包括IL23R、TNFAIP3和IL13，研究發(fā)現(xiàn)這種易感位點與銀屑病關系更密切。最大的全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)IL-23R是與PsA最強烈相關的基因，它與PsA動物模型中的附著點炎有關。 環(huán)境因素包括創(chuàng)傷、感染、吸煙、壓力和肥胖，誘發(fā)了遺傳易感的PsA發(fā)病。創(chuàng)傷是銀屑病皮膚病變的已知誘發(fā)因素，一項縱向研究顯示，24.6%的患者發(fā)生PsA之前有局部創(chuàng)傷，骨折與關節(jié)創(chuàng)傷與PsA相關，多因素分析危險比分別為1.46和1.50。PsA患者中ASO的增加表明感染在基因-環(huán)境相互作用中起作用。進一步的證據(jù)包括在外周血和滑膜液中鑒定出16S核糖體RNA（鏈球菌屬的分子標志）。撒哈拉以南非洲HIV流行人群中PsA的發(fā)病率增加表明感染和T細胞均在PsA發(fā)病中發(fā)揮作用，目前尚不清楚銀屑病是否由病毒感染直接引起，或由CD4+T細胞的耗竭和CD8陽性T細胞的增多引發(fā)。吸煙增加健康對照組發(fā)生PsA的風險，但不會增加發(fā)生銀屑病的風險。 2 血管生成 PsA最顯著的特點是滑膜中有肉眼可見的細長、曲折、擴張的血管，而在類風濕關節(jié)炎中觀察到的是直的、規(guī)則分支的血管。在PsA滑膜中，大量不成熟的血管保持可塑性，引發(fā)內皮細胞活化和芽生；而使內皮細胞凋亡減少。并且PsA滑膜中可以檢測到各種血管生成生長因子，包括血管內皮生長因子（VEGF）及其受體、血管生成素1和2及其受體TIE2、細胞因子（TNF-α，轉化生長因子-β和IL-17A）和神經細胞黏附分子。VEGF和血管生成素2協(xié)同誘導Notch-Dll4相互作用參與血管芽生的信號通路，且在皮損部位中的表達比正常皮膚中更高。 3 天然免疫細胞 3.1 樹突細胞 在PsA的滑液中，髓樣樹突細胞與漿細胞樣樹突狀細胞的比例顯著增加，未成熟表型占優(yōu)勢。PsA中未成熟的樹突狀細胞不表達Toll樣受體4，但Toll樣受體2的表達上調，該表型誘導Th1細胞應答，致使細胞因子TNF-α、IFN-γ和IL-12的產生增加。并且特異性表達CLEC9A（C型凝集素結構域家族9成員A抗原）的CD141+樹突細胞在CD8+T細胞附近聚集，在TNF抑制劑治療后CLEC9A減少，提示TNF抑制劑治療PsA可能的新機制，進一步證明CD8+T細胞在PsA的發(fā)病機制中的作用。 PsA體內樹突細胞表達免疫應答分子ATG16L1、NADPH氧化酶2和LL37，它們可以被轉運到核內體中以激活Toll樣受體，從而產生促炎細胞因子。此外，樹突細胞衍生的細胞因子IL-23和IL-12分別調控T細胞亞群向Th17和Th1分化，這些T細胞亞群在PsA的病理改變中發(fā)揮重要作用。 3.2 巨噬細胞 M1型巨噬細胞激活分泌大量促炎因子，促進炎癥反應，并且在宿主防御感染中起重要作用；而M2型巨噬細胞激活與抗炎反應和組織重塑相關。組織學分析顯示巨噬細胞是PsA滑膜中主要的細胞類型。PsA中巨噬細胞除了分泌大量的促炎因子外，還分泌大量基質金屬蛋白酶和一氧化氮合酶，將抗原呈遞給T細胞和B細胞，促進骨吸收，提示PsA中主要是M1型巨噬細胞。 3.3 固有淋巴細胞 與RA相比PsA的滑液中富含3型固有淋巴細胞，CCR6和NK-p44的表達增加，并有效產生IL-17A；與健康對照組相比，PsA患者外周血IL-17和IL-22分泌顯著增加，而分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13的2型固有淋巴細胞減少；二者的比例與關節(jié)炎癥和骨損傷顯著相關。在動物研究中，IL-9治療促進依賴2型固有淋巴細胞的調節(jié)性T細胞的活化，導致炎癥消退、軟骨破壞和骨質流失減少。 3.4 黏膜相關恒定T細胞和自然殺傷細胞 黏膜相關恒定T細胞（MAIT）和自然殺傷細胞是參與自身免疫疾病發(fā)病過程的重要固有細胞。關節(jié)炎動物模型的研究表明MAIT細胞的過繼轉移會誘導炎癥并加劇疾病嚴重程度，PsA的滑液中可分泌IL-17A的CD8陽性MAIT細胞明顯增加，因此在炎癥部位MAIT細胞是IL-17A的替代來源。自然殺傷細胞具有保護和致病雙重作用，受活化性受體和抑制性受體的調節(jié)；PsA滑膜中自然殺傷細胞活化標志物CD69和NK-p44的表達增加，與外周血細胞相比IFN-γ和TNF-α的產生增加。 3.5 肥大細胞 表達IL-17A的肥大細胞存在于PsA的滑液和滑膜中，肥大細胞釋放的組胺和類胰蛋白酶可促進滑膜血管生成和中性粒細胞聚集，提示肥大細胞可能在炎癥級聯(lián)反應中發(fā)揮積極作用。 4 適應性免疫細胞：T細胞和B細胞 在PsA滑膜中發(fā)現(xiàn)T細胞和B細胞的淋巴樣聚集體，這些聚集體與疾病活動性增加有關。B細胞在PsA的發(fā)病過程中發(fā)揮的作用尚不清楚，可能參與抗原呈遞、T細胞的共刺激或可溶性介質的合成，有待驗證。 T細胞在PsA發(fā)病機制中的作用是產生細胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、TNF-α、IL-17A和粒-巨噬細胞集落刺激因子。臨床應用T細胞靶向治療可以減少滑膜中CD4+和CD8+T細胞數(shù)，提示T細胞在PsA發(fā)病中的重要作用。此外PsA與MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ分子強烈關聯(lián)，進一步提示T細胞在發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。在PsA滑膜組織中含有豐富的CD4+和CD8+T細胞，并且T細胞遷移所需的趨化因子受體CCR4及其配體MDC（CCL22）也明顯增加，但是滑液和滑膜組織中CD4+與CD8+T細胞比例下降，表達MHCⅠ的CD8+T細胞占優(yōu)勢，表明CD8+T細胞在PsA的發(fā)病中發(fā)揮更重要作用。 PsA最初被認為是Th1介導的疾病，但是目前認為分泌IL-17和IL-23的Th17細胞發(fā)揮了關鍵作用。PsA患者外周血及滑液中Th17細胞增加，并且在滑液中高于外周血中，而且顯示出高度分化和多功能的表型；IL-17誘導滑膜組織炎癥和血管生成，與其他細胞因子協(xié)同上調基質金屬蛋白酶，并有效增強破骨細胞的活性。IL-17A抗體的臨床療效也證明了Th17細胞在PsA中起關鍵作用。IL-17F的結構與IL-17A相似，在銀屑病滑膜中表達也增加，但其功能尚未確認，但IL-17A和IL-17F的雙重抑制劑已顯示出對輕度銀屑病的臨床療效。 僅產生IL-22的CD4+T細胞亞群稱為Th22細胞。PsA患者滑膜液中的IL-22顯著高于外周血，TNF抑制劑治療后其濃度降低。IL-22可通過PI3K-mTOR途徑激活成纖維細胞樣滑膜細胞，誘導破骨細胞生成、使間充質干細胞向成骨分化。在PsA小鼠模型中，Th17介導的炎癥引起皮膚病變和滑膜炎癥。IL-17和IL-22使得骨吸收效應相平衡，表明除IL-17外IL-22在PsA的發(fā)病中起關鍵作用。Th9細胞是主要產生IL-9的T細胞亞群，Th9細胞在PsA患者外周血和滑液中擴增，其數(shù)量與疾病活動相關，并且在TNF抑制劑治療后減少。 IL-9及其受體主要在PsA患者成纖維細胞樣滑膜細胞、滑膜血管和Th9細胞中表達；二者在PsA中的主要功能是促進致病性T細胞的增殖和存活；并且IL-9可以誘導Th17細胞分化并通過激活STAT3，加強調節(jié)性T細胞的抑制作用。 5 滑膜成纖維細胞 滑膜的臟層由巨噬細胞和成纖維細胞樣滑膜細胞組成，它們是PsA疾病進展的基礎并且導致關節(jié)破壞。成纖維細胞樣滑膜細胞的功能是促進增殖、增加侵襲性、抗凋亡、產生促炎細胞因子和基質降解酶。 成纖維細胞樣滑膜細胞的異常致病表型是通過自分泌成纖維細胞生長因子的信號傳導或通過關節(jié)內產生的其他細胞因子（如TNF-α、IL-1、IL-17A、IL-22和IL-36α）的激活而發(fā)生，其中關鍵信號通路NF-κB、JAK-STAT和PI3K-mTOR、MHCⅡ分子在病變滑膜的成纖維細胞樣滑膜細胞上發(fā)現(xiàn)，但未在正常成纖維細胞樣滑膜細胞上發(fā)現(xiàn)，表明這些細胞具有抗原呈遞能力可激活適應性免疫反應。此外，PsA中的成纖維細胞樣滑膜細胞有助于增加破骨細胞中RANKL、TNF-α和IL-7的表達。已經證明在PsA動物模型中，表達CD248、CD55和podoplanin的成纖維細胞亞群的消耗可使疾病減輕。 PsA是一種復雜的疾病，與關節(jié)炎和皮膚病相關的遺傳因素更加明確，并且彼此截然不同。可以肯定的是基因-環(huán)境相互作參與了疾病的發(fā)生，風險因素包括創(chuàng)傷和感染。在PsA的發(fā)病機制中存在免疫介導的炎癥證據(jù)充分，其中許多變化涉及不同的基因位點。雖然發(fā)病原因仍然難以捉摸，但對其發(fā)病機制中涉及的遺傳、細胞和分子因素的認識已經有所提高

自身免疫性疾病影響了世界上5%~8%的人口，給患者造成了巨大的痛苦。迄今，人類已經發(fā)現(xiàn)了超過80種自身免疫性疾病，有全身性的，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，可影響皮膚、關節(jié)、腎臟和中樞神經系統(tǒng)等，也有器官特異性的，如1型糖尿病，主要影響胰腺。今天帶大家快速了解一些常見的自身免疫性疾病。 全身累及—系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病率：0.01-0.09%。 常見癥狀：特異性皮損；疲乏無力、發(fā)熱和體重下降等炎癥性癥狀；全身多臟器癥狀與累及臟器相關。 機制：自身抗體介導的免疫損傷等。 關節(jié)-類風濕關節(jié)炎發(fā)病率：0.5-1%。 常見癥狀：關節(jié)腫脹、早晨關節(jié)僵硬和壓痛。 機制：滑膜增生導致軟骨和骨的侵入和損傷，多種免疫細胞及介導的炎癥參與。 3. 銀屑病關節(jié)炎發(fā)病率：0.06-0.25%。 常見癥狀：關節(jié)腫脹、早晨關節(jié)僵硬和壓痛。 機制：滑膜增生導致軟骨和骨的侵入和損傷。多種天然免疫細胞（DC、巨噬細胞、肥大細胞、中性粒、ILC、NK等）及Th1/2/9/17等參與炎癥損傷。 4. 中軸型脊椎關節(jié)炎發(fā)病率：0.3%。 常見癥狀：慢性背痛和僵硬。 機制：侵蝕、骨生長和椎骨融合。Th1/17及相關細胞因子參與炎癥損傷。 肌肉—5. 重癥肌無力發(fā)病率：0.02%。 常見癥狀：肌肉無力，上眼瞼下垂，雙眼視力下降等， 機制：乙酰膽堿受體（AChR）抗體介導、細胞免疫依賴、補體參與，累及神經肌肉接頭突觸后膜，引起神經肌肉接頭傳遞障礙，出現(xiàn)骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病。極少部分MG患者由抗-MuSK（muscle specific kinase ）抗體、抗LRP4（low-density lipoproteinreceptor-related protein 4）抗體介導。 6. 多發(fā)性肌炎發(fā)病率：0.007%。 常見癥狀：頸部、肩膀、上臂、臀部、大腿周圍的肌肉無力， 機制：CD8+T細胞侵入肌纖維。 皮膚7. 銀屑?。ㄋ追Q“牛皮癬”）發(fā)病率：2%~3%。 常見癥狀：皮膚發(fā)紅、增厚和鱗片等。 機制：真皮和表皮中的角質形成細胞增殖異常。Th1/17/22等細胞及其分泌細胞因子參與炎癥損傷。 8. 天皰瘡發(fā)病率：0.01%。 常見癥狀：皮膚水泡和侵蝕。 機制：層狀鱗狀上皮中細胞nian黏附性缺失。 9. 白癲風發(fā)病率：0.5-1%。 常見癥狀：乳白色的皮膚斑塊 。 機制：黑色素細胞被破壞。 神經系統(tǒng)10. 多發(fā)性硬化癥發(fā)病率：0.1%。 常見癥狀：視力喪失、麻木、刺痛、輕癱和痙攣。 機制：髓磷脂的破壞。 11. 嗜睡癥發(fā)病率：0.03%。 常見癥狀：白天過度嗜睡，睡眠發(fā)作，突然失去肌肉控制。 機制：orexin產生神經元的破壞 12. 視神經脊髓炎發(fā)病率：0.004%。 常見癥狀：類似于多發(fā)性硬化癥，更加嚴重。 機制：抗水磷脂蛋白-4的自身抗體和髓磷脂的破壞。 內分泌系統(tǒng)13. 1型糖尿病 發(fā)病率：0.4%。 常見癥狀：口渴，喝水增加，尿頻，體重減輕。 機制：產生胰島素的β細胞被破壞。 更多精彩！請候下半篇！