腫瘤溶解綜合征

腫瘤溶解綜合征(tumorlysissyndrome,TLS)是對化療敏感或腫瘤負(fù)荷較重的腫瘤經(jīng)治療后，大量腫瘤細(xì)胞破壞,釋放其內(nèi)容物所致的一組代謝異常癥候群。TLS主要是發(fā)生在對化療敏感的腫瘤，如血液類惡性腫瘤、生殖細(xì)胞瘤的診斷和治療的早期階段及治療期間。TLS的發(fā)生率在4%到42%之間，在急性白血病中約3-7%，在淋巴瘤中約4-11%。臨床表現(xiàn)輕重不一，可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、嗜睡、體液過多、尿量減少和無尿、手足抽搐、癲癇發(fā)作等，易被臨床忽視。?臨床表現(xiàn)腫瘤溶解綜合征有兩種情況；一種是發(fā)生在治療開始3天前，主要是因為增殖比較快的腫瘤自發(fā)崩解壞死而引發(fā)的。一種是發(fā)生在治療后的7天內(nèi)，臨床癥狀通常在化療開始后12至72小時內(nèi)出現(xiàn)。主要是在藥物的作用下，大量腫瘤細(xì)胞被殺滅，死亡的腫瘤細(xì)胞裂解成碎片，細(xì)胞核里的核酸大量進(jìn)入血液，再代謝成尿酸，大量的尿酸堵塞腎小管，導(dǎo)致腎的排泄功能受損，引起腎功能衰竭，造成高尿酸血癥。同時，細(xì)胞裂解過程中產(chǎn)生的其它電解質(zhì)和細(xì)胞碎片排泄不出來，導(dǎo)致人體迅速出現(xiàn)高鉀血癥、低鈣血癥、高磷血癥。TLS病人典型表現(xiàn)為三高一低，即高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣血癥。高尿酸血癥通常在治療開始后24-72小時內(nèi)發(fā)生，由于細(xì)胞DNA和RNA的降解速度超過腎臟的清除能力，導(dǎo)致尿酸鹽晶體在腎小管中沉淀，造成急性腎功能損害。TLS病人均有不同程度的高尿酸血癥所致的惡心、嘔吐、嗜睡,血、尿中尿酸增高，尿中有尿酸結(jié)晶，有的可有尿酸結(jié)石,發(fā)生腎絞痛、血尿、尿酸性腎病、腎功能損害，偶可有痛風(fēng)發(fā)作等。高鉀血癥通常在化療后6-72小時內(nèi)發(fā)生，腫瘤細(xì)胞溶解破壞，細(xì)胞內(nèi)鉀釋放入血,血清鉀增高,可引起疲乏、無力、肌肉酸痛、肢體冷濕、心動徐緩、心律失常，甚至心搏驟停。高磷血癥及低鈣血癥通常出現(xiàn)在化療后24-48小時之間，可引起畏光,神經(jīng)肌肉興奮性增高,手足搐搦。血磷與鈣乘積>60，則磷酸鹽沉積于微血管和腎小管內(nèi)造成皮膚搔癢，眼與關(guān)節(jié)炎癥及腎功能損害等。如何處理？1.嚴(yán)密監(jiān)測各項指標(biāo)治療期間嚴(yán)密監(jiān)測指標(biāo)包括：測體重、記錄24小時出入量、尿量、血電解質(zhì)及血尿酸等。因別嘌呤醇可引起過敏性皮疹、藥物熱、胃腸道反應(yīng)如腹痛、腹瀉及消化道出血、白細(xì)胞及血小板減少、肝功能損害等不良反應(yīng),故用藥過程中應(yīng)定期查血常規(guī)及肝功能,有潰瘍病史者慎用,一般劑量應(yīng)低于600mg/日。2.預(yù)防?水化：成人每天液體量要達(dá)到3L，因堿性環(huán)境影響UA前體溶解度，因此不推薦堿化尿液。別嘌醇：標(biāo)準(zhǔn)劑量200-400mg/m2/d，最大800mg，通常給予300mg/d，用于中低危TLS發(fā)生的預(yù)防，預(yù)防過程中如果生化或臨床指標(biāo)惡化可增加劑量，但最好是轉(zhuǎn)為拉布立酶治療。別嘌醇的劑量需根據(jù)腎功調(diào)整，化療開始后至少要服用7天。拉布立酶：主要用于高危TLS的預(yù)防，但不適用于6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏，使用方法為0.2mg/kg/d，并持續(xù)5~7天。3.治療水化：充分水化是預(yù)防和治療TLS最基本的措施。除已有急性腎衰或尿路梗阻表現(xiàn)及心臟負(fù)荷過重的患者，應(yīng)于化療前24?48小時即進(jìn)行靜脈補(bǔ)液，液體原則上不加鉀離子，而且應(yīng)持續(xù)至化療完成后48?72小時。一般每天補(bǔ)液量3L/m2，并維持尿量>100ml/(m2?h)或3ml/(kg?h)(如體重<10kg)；別嘌呤醇聯(lián)合堿化利尿。一般用量為300mg/d～600mg/d。在應(yīng)用別嘌呤醇的同時靜脈堿化利尿,因為擴(kuò)容可降低尿酸濃度,防止尿酸結(jié)晶析出,堿化利尿,提高尿酸在尿中的溶解度。一般輸液量為200ml/h～300ml/h。別嘌呤醇和堿化利尿應(yīng)持續(xù)用至治療結(jié)束后2～3天。糾正電解質(zhì)紊亂高磷血癥：可采用持續(xù)水化、限制磷的攝入、磷酸鹽敖合劑(氫氧化鋁凝膠50-150mg/kgqd)口服。病情嚴(yán)重者可行血液凈化治療。低鈣血癥：無癥狀者可暫不治療，否則加重鈣磷沉積。如血鈣≤1.75mmol/L或低于基礎(chǔ)值25%、有癥狀的患兒可給予10%葡萄糖酸鈣25mg/kg加入等量葡萄糖緩慢靜脈推注，單次最大劑量不超過1g。高鉀血癥：控制高鉀防止致死性心律失常。若血鉀≥6mmol/L或高出基礎(chǔ)值25%時，予以心電監(jiān)護(hù)并適當(dāng)增加水化量。若血鉀≥6.5mmol/L或出現(xiàn)急性心臟毒性時，應(yīng)立即予以10%葡萄糖酸鈣0.2-0.5mL/kg，分次給予；加入等量葡萄糖或4～6g糖+胰島素1U靜脈滴注，若高血鉀仍不能控制，應(yīng)及時行透析治療。透析療法：對內(nèi)科保守治療無效、腎功能或電解質(zhì)紊亂明顯的病人應(yīng)及時應(yīng)用透析療法。

什么是腫瘤溶解綜合征？腫瘤溶解綜合征是一種見于癌癥患者的嚴(yán)重醫(yī)療急癥，由大量癌細(xì)胞溶解并向血流釋放某些物質(zhì)所致。癌細(xì)胞溶解會導(dǎo)致體內(nèi)的鉀、磷酸鹽和尿酸水平極高，而鈣水平極低。雖然血液中本來就有上述所有物質(zhì)，但其濃度過高或過低會損傷腎臟和其他器官。腫瘤溶解綜合征最常見于血液癌癥患者，例如某些類型的淋巴瘤或白血病，但幾乎所有類型的癌癥都可引起腫瘤溶解綜合征。病因是什么？化療等許多癌癥治療都會使用藥物來殺滅體內(nèi)的癌細(xì)胞，如果這類治療同時殺滅了大量癌細(xì)胞，則隨后不久最常出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征。但在血液癌癥患者中，即使未接受治療，也可能自發(fā)出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征。以下患者發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險較高：●癌細(xì)胞生長和增殖非常迅速●體內(nèi)存在大量癌細(xì)胞，例如因腫瘤體積較大或癌癥擴(kuò)散至多個部位●存在腎臟問題有何癥狀？癥狀包括：●惡心●嘔吐●腹瀉●缺乏食欲●感覺疲倦●尿血●肌肉痛性痙攣或僵硬●心跳不規(guī)律●癲癇發(fā)作●昏倒腫瘤溶解綜合征可引起心力衰竭和腎損傷，若不治療，有時甚至?xí)?dǎo)致死亡。有針對該病的檢查嗎？醫(yī)護(hù)人員懷疑有腫瘤溶解綜合征時會安排血液檢查，檢測鉀、磷酸鹽、尿酸和鈣水平，另外也可能安排其他血液檢查。醫(yī)生根據(jù)檢查結(jié)果就能判斷有無腫瘤溶解綜合征。該病可以預(yù)防嗎？有一些方法可降低發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險。醫(yī)護(hù)人員會告訴癌癥患者發(fā)生該病的風(fēng)險，具體取決于癌癥類型、癌癥特征和治療方案。醫(yī)生可能會根據(jù)風(fēng)險水平給出預(yù)防建議，這些預(yù)防措施通常在啟用化療后不久開始，并持續(xù)至化療周期結(jié)束后，措施包括：●靜脈輸液–這有助于改善腎功能并降低腎損傷風(fēng)險?！袷褂媒档湍蛩崴降乃幬铷C有一些藥物可幫助降低血液中的尿酸量，包括別嘌醇和拉布立海。無法使用上述藥物的患者還可選用非布司他。治療期間，醫(yī)護(hù)人員會定期檢查尿量，這有助于評估腎功能，另外還會監(jiān)測心臟情況，并頻繁行血液檢查以評估鉀、磷酸鹽、尿酸和鈣水平。腫瘤溶解綜合征常?？梢灶A(yù)防，但即使采用上述預(yù)防措施，在癌癥治療后仍有可能發(fā)病，此時立即治療可降低出現(xiàn)嚴(yán)重問題的風(fēng)險。如何治療？腫瘤溶解綜合征需住院治療，措施包括：●靜脈輸液●使用藥物糾正電解質(zhì)水平–鉀、磷酸鹽和鈣均屬于“電解質(zhì)”。機(jī)體正常工作需要一定水平的電解質(zhì)，而這些藥物可幫助電解質(zhì)水平恢復(fù)正常?！袷褂盟幬锝档湍蛩崴健裢肝雳C正常人通過腎臟過濾血液，而透析是指用機(jī)器過濾血液，這也稱“腎臟替代療法”。腎臟損傷的患者或用藥后電解質(zhì)水平仍很高的患者可能需要臨時透析。

腫瘤溶解綜合征(tumorlysissyndrome,TLS)是對化療敏感或腫瘤負(fù)荷重的腫瘤經(jīng)治療后,大量腫瘤細(xì)胞破壞,釋放其內(nèi)容物所致的一組代謝異常癥候群。TLS可發(fā)生于各種腫瘤治療后,臨床表現(xiàn)輕重不一,易被臨床忽視。因此提高對TLS的認(rèn)識,盡早診斷,及時治療,對減少腫瘤患者治療相關(guān)死亡率具有重要意義01臨床表現(xiàn)TLS病人典型表現(xiàn)為三高一低,即高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣血癥。其臨床表現(xiàn)如下：1. 高尿酸血癥:TLS病人均有不同程度的高尿酸血癥所致的惡心、嘔吐、嗜睡,血、尿中尿酸增高,尿中有尿酸結(jié)晶,有的可有尿酸結(jié)石,發(fā)生腎絞痛、血尿、尿酸性腎病、腎功能損害,偶可有痛風(fēng)發(fā)作等。2. 高鉀血癥:腫瘤細(xì)胞溶解破壞,細(xì)胞內(nèi)鉀釋放入血,血清鉀增高,可引起疲乏、無力、肌肉酸痛、肢體冷濕、心動徐緩、心律失常,甚至心搏驟停。3. 高磷血癥及低鈣血癥:引起畏光,神經(jīng)肌肉興奮性增高,手足搐搦。血磷與鈣乘積>60,則磷酸鹽沉積于微血管和腎小管內(nèi)造成皮膚搔癢,眼與關(guān)節(jié)炎癥及腎功能損害等。02診斷標(biāo)準(zhǔn)采用Cairo-Bishop標(biāo)準(zhǔn)，滿足腫瘤溶解綜合征實驗室標(biāo)準(zhǔn)+臨床標(biāo)準(zhǔn)大于2+1者03預(yù)防與治療對策1.監(jiān)測指標(biāo)每日測體重,記錄24小時出入量、每小時尿量,血電解質(zhì)及血尿酸至少每日測定2次,尤其是在有腎功能不全期間,還應(yīng)根據(jù)病情適當(dāng)增加檢查次數(shù)。因別嘌呤醇可引起過敏性皮疹、藥物熱、胃腸道反應(yīng)如腹痛、腹瀉及消化道出血、白細(xì)胞及血小板減少、肝功能損害等不良反應(yīng),故用藥過程中應(yīng)定期查血常規(guī)及肝功能,有潰瘍病史者慎用,一般劑量應(yīng)低于600mg/日。2.治療措施（1）水化：充分水化是預(yù)防和治療TLS最基本的措施。除已有急性腎衰或尿路梗阻表現(xiàn)及心臟負(fù)荷過重的患者，應(yīng)于化療前2448小時即進(jìn)行靜脈補(bǔ)液，液體原則上不加鉀離子，而且應(yīng)持續(xù)至化療完成后4872小時。一般每天補(bǔ)液量3L/m2，并維持尿量>100ml/(m2h)或3ml/(kgh)(如體重<10kg)；（2）別嘌呤醇和堿化利尿。別嘌呤醇結(jié)構(gòu)類似次黃嘌呤,有較強(qiáng)的抑制黃嘌呤氧化酶作用,從而阻斷次黃嘌呤向黃嘌呤和黃嘌呤至尿酸的代謝轉(zhuǎn)化,使血中其他氧化嘌呤增高,在人體逐漸氧化生成易溶于水的異黃嘌呤而從尿中排出,一般用量為300mg/d～600mg/d。在應(yīng)用別嘌呤醇的同時靜脈堿化利尿,因為擴(kuò)容可降低尿酸濃度,防止尿酸結(jié)晶析出,并沖洗腎間質(zhì),減少腎單位及遠(yuǎn)端尿酸沉積,堿化利尿,提高尿酸在尿中的溶解度。一般輸液量為200ml/h～300ml/h。別嘌呤醇和堿化利尿應(yīng)持續(xù)用至治療結(jié)束后2～3天（3）糾正電解質(zhì)紊亂高磷血癥：可采用持續(xù)水化、限制磷的攝入、磷酸鹽敖合劑(氫氧化鋁凝膠50-150mg/kgqd)口服。病情嚴(yán)重者可行血液凈化治療。低鈣血癥：補(bǔ)充鈣劑是為了緩解癥狀，而不是補(bǔ)鈣。無癥狀者可暫不治療，否則加重鈣磷沉積。如血鈣≤1.75mmol/L或低于基礎(chǔ)值25%、有癥狀的患兒可給予10%葡萄糖酸鈣25mg/kg加入等量葡萄糖緩慢靜脈推注，單次最大劑量不超過1g。高鉀血癥：控制高鉀防止致死性心律失常。應(yīng)排除標(biāo)本溶血引起的假性高血鉀，抽取第二份標(biāo)本進(jìn)行核實。若血鉀≥6mmol/L或高出基礎(chǔ)值25%時，予以心電監(jiān)護(hù)并適當(dāng)增加水化量。若血鉀≥6.5mmol/L或出現(xiàn)急性心臟毒性時，應(yīng)立即予以10%葡萄糖酸鈣0.2-0.5mL/kg，分次給予；加入等量葡萄糖或4～6g糖+胰島素1U靜脈滴注，若高血鉀仍不能控制，應(yīng)及時行透析治療。（4）透析療法：對內(nèi)科保守治療無效、腎功能或電解質(zhì)紊亂明顯的病人應(yīng)及時應(yīng)用透析療法。04總結(jié)發(fā)生TLS患者因其腫瘤細(xì)胞對治療反應(yīng)好,故腫瘤消退快。只要密切監(jiān)測腫瘤溶解所致代謝紊亂的發(fā)生,對腫瘤負(fù)荷重的患者,應(yīng)逐漸減輕腫瘤負(fù)荷,并預(yù)防性使用別嘌呤醇及堿化尿液,特別是化療早期密切監(jiān)測患者有關(guān)指標(biāo),盡早發(fā)現(xiàn)TLS征象,及時治療,采取針對性的早期預(yù)防和治療措施，就可以最大程度挽救患者的生命。參考文獻(xiàn)和虹,李成文,儲榆林.腫瘤溶解綜合征——易被忽視的臨床癥候群[J].國外醫(yī)學(xué)(腫瘤學(xué)分冊),1999,(03):38-40

對化療敏感的腫瘤在初始治療時，大量腫瘤細(xì)胞溶解壞死，引起高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、低鎂血癥及尿酸結(jié)晶堵塞腎小管，嚴(yán)重時導(dǎo)致急性腎功能衰竭。淋巴系腫瘤對化療敏感，在腫瘤高負(fù)荷時更容易合并腫瘤細(xì)胞溶解綜合征。需積極預(yù)防和處理。（1）腫瘤溶解綜合征預(yù)防：①別嘌呤醇:50-100 mg/m2/次，2-3次/日，直到確認(rèn)腫瘤負(fù)荷明顯下降；②水化: 2000-3000 ml/m2持續(xù)靜脈均勻滴注，慎用含鉀液；③不主張常規(guī)堿化血液及尿液，以避免堿性條件下腎小管鈣鹽沉積,在高尿酸、高鉀時適當(dāng)應(yīng)用；④不主張常規(guī)靜脈補(bǔ)充鈣劑，僅在低鈣并有臨床癥狀時補(bǔ)鈣，以避免增加腎小管鈣鹽沉積；⑤對高腫瘤負(fù)荷者有條件者應(yīng)考慮應(yīng)用尿酸氧化酶:0.15mg/kg次+生理鹽水50ml，靜點30分鐘。但需注意:檢查G-6PD，如果有酶缺陷，不能用尿酸氧化酶;不能同時使用別嘌呤醇、磷酸肌酸保心藥物(防止磷酸鹽結(jié)晶);尿酸氧化酶并不能減少嚴(yán)重腫瘤細(xì)胞溶解綜合征的發(fā)生,不能代替連續(xù)血液凈化。 （2）腫瘤溶解綜合征治療：除了預(yù)防性措施外，當(dāng)發(fā)生溶解綜合征時，應(yīng)根據(jù)臨床實際情況處理：①繼續(xù)預(yù)防性治療；②高鉀血癥: a.靜脈注射葡萄糖酸鈣,僅能對抗高鉀引起的心臟毒性，而且作用時間短暫僅數(shù)分鐘。對于有明顯心臟毒性的患兒應(yīng)靜脈緩慢推注10%的葡萄糖酸鈣1 ml/kg/次，加等量5%或10%葡萄糖稀釋，推注時間大于20分鐘；b.靜脈注射碳酸氫鈉:對于酸中毒患兒效果較好，但療效持續(xù)1小時左右，只能作為應(yīng)急使用，且不宜用于血容量過多的患兒。劑量為1~2 mmol/kg，5%的碳酸氫鈉用5%葡萄糖稀釋2倍，20~30分鐘輸入。c.靜脈給予葡萄糖和胰島素:10%葡萄糖5-10ml/kg,每4-5g糖可加入1U胰島素，靜脈點滴30分鐘，幾小時內(nèi)可使血鉀降低1-2mmol/L。療效持續(xù)數(shù)小時。d.離子交換樹脂:可降低鉀離子的吸收，1g/kg(最大量50 g)，常用的是聚磺苯乙烯或聚苯乙烯磺酸鈉與生理鹽水1 ml/g混合后保留灌腸?；?qū)⑵?5%的山梨醇混合口服。該方法幾小時內(nèi)可降血鉀0.5-2 mmol/L。e.透析:通過上述方法治療血鉀仍進(jìn)行性升高或預(yù)期不能通過上述辦法糾正的高血鉀應(yīng)考慮透析治療。③低鈣、高磷血癥:因鈣鹽可增加腎小管鈣鹽沉積，臨床無癥狀時不應(yīng)常規(guī)使用靜脈鈣劑。可以口服碳酸鈣可以阻止磷酸鹽吸收，降低血磷提高游離鈣。一旦發(fā)生低鈣性手足抽搐應(yīng)10%葡萄糖酸鈣1-2 ml/kg/次，加等量5%葡萄糖注射液靜脈推注。④腎功能不全:輕度腎功能不全可通過水化、利尿等處理、隨著腫瘤負(fù)荷減輕、腎臟浸潤緩解而逐步好轉(zhuǎn)。不應(yīng)因腎功能不全而限制輸液量，嚴(yán)重腎功能不全伴少尿、無尿、水腫時應(yīng)考慮及時做透析治療。