重癥肌無力

重癥肌無力（MG）是一種慢性自身免疫性疾病，其主要特征是神經肌肉接頭的傳遞受損，導致患者出現(xiàn)肌肉無力和疲勞，特別是眼肌、面部、咀嚼和四肢肌肉。MG的發(fā)病機制涉及到針對神經肌肉接頭的乙酰膽堿受體（AChR）的自身抗體，這些抗體干擾了神經信號的正常傳遞，從而削弱了肌肉的收縮能力。MG的治療策略包括對癥治療的膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制治療以及免疫調節(jié)治療，旨在改善癥狀、減緩疾病進展，并提高患者的生活質量。硫唑嘌呤（AZA）和麥考酚酸嗎乙酯（MMF）是兩種常用的免疫抑制劑，它們通過不同的機制抑制淋巴細胞的增殖，從而減少自身免疫反應。盡管這兩種藥物在MG治療中被廣泛使用，但關于它們的療效和安全性的比較研究相對較少。此外，治療MG時藥物劑量的選擇、治療持續(xù)時間以及患者對治療的響應都是臨床實踐中需要考慮的重要因素。目前，MG的治療選擇受到多種因素的限制，包括疾病亞型的多樣性、患者個體差異、合并癥的存在以及患者對治療的偏好等。此外，對于MG治療的臨床試驗往往面臨樣本量小、研究設計不統(tǒng)一、隨訪時間不一等問題，這使得對現(xiàn)有治療方法的比較有效性研究變得復雜。美國哈佛、杜克等大學的多中心醫(yī)生科學家在?TheLancetNeurology?雜志發(fā)表題為?Comparativeeffectivenessofazathioprineandmycophenolatemofetilformyastheniagravis(PROMISE-MG):aprospectivecohortstudy的研究論文【1】。研究者們開展一項前瞻性、多中心的隊列研究，對AZA和MMF在MG治療中的相對有效性進行評估，對于指導臨床實踐、優(yōu)化治療方案具有重要意義。通過比較這兩種藥物的療效和安全性，為MG患者提供更加個性化和精準的治療選擇。研究結果表明，治療超過一半的患者通過使用硫唑嘌呤和麥考酚酸嗎乙酯感到生活質量有所改善；兩種藥物在臨床結果上沒有顯著差異。盡管與麥考酚酸嗎乙酯相關的不良事件可能沒有硫唑嘌呤那么嚴重，但麥考酚酸嗎乙酯具有致畸性。研究表明，低于推薦劑量的硫唑嘌呤可能同樣有效，并且可以減少劑量依賴性不良事件。需要更多的比較有效性研究來指導重癥肌無力的治療選擇。主要研究內容和結果1.受試者篩選和基線特征在2018年5月1日至2020年8月31日期間，共有167名患者被納入研究，隨訪結束于2021年1月31日。其中96名（93%）為白人男性，MG發(fā)病的中位年齡為67歲。在初次就診時，疾病的中位持續(xù)時間為5個月。共有82名（49%）患者接受了麥考酚酸嗎乙酯（n=48）或硫唑嘌呤（n=34）治療；11名患者接受了這兩種藥物，并根據(jù)他們首次接受的治療被納入治療組（意向治療人群）。由于在治療開始時MG-ADL、MGC或MG-MMT的得分為0，4名患者被排除在結果分析之外。最終結果分析包括78名患者，其中47名（60%）在麥考酚酸嗎乙酯組（中位隨訪時間25個月），31名（40%）在硫唑嘌呤組（中位隨訪時間20個月）。78名參與者中有14名（18%）患有眼肌型重癥肌無力，64名（82%）患有全身型重癥肌無力。缺失數(shù)據(jù)包括基線MG-MMT（n=2）、AChR抗體（n=2）和種族（n=1）。表1展示了最終包含在廣義線性回歸分析中的協(xié)變量。未調整的標準化基線特征差異在有癌癥和糖尿病病史的患者中最明顯。在傾向得分加權后，治療組匹配良好。在麥考酚酸嗎乙酯組中，36名（77%）患者存在AChR抗體；3名（6%）有MuSK抗體。在硫唑嘌呤組中，21名（68%）患者有AChR抗體；1名（3%）有MuSK抗體。在78名患者中，有55名（70%）在接受硫唑嘌呤或麥考酚酸嗎乙酯之前接受了強的松治療（麥考酚酸嗎乙酯組34名[72%]和硫唑嘌呤組21名[68%]）。未加權累積強的松劑量在硫唑嘌呤治療和麥考酚酸嗎乙酯治療的患者之間沒有顯著差異。2.療效在這項研究中，麥考酚酸嗎乙酯組的MG-QOL15r平均變化為-10.4，而硫唑嘌呤組為-6.8，兩組間平均差異為-3.3，但統(tǒng)計學上沒有顯著性差異（p=0.15）。在麥考酚酸嗎乙酯治療的患者中，有38名（81%）達到了MG-QOL15r的臨床意義變化（CMR），而硫唑嘌呤治療的患者中有18名（57%）達到CMR，兩組間的風險差異為24.0%，但這一差異在統(tǒng)計學上也未達到顯著性（p=0.052，見表3）。臨床綜合結果在麥考酚酸嗎乙酯治療的47名患者中有22名（47.7%）達到，而在硫唑嘌呤治療的31名患者中有9名（28.1%）達到，風險差異為19.6%，但同樣沒有統(tǒng)計學顯著性（p=0.12）。至少70%的患者在接受兩種治療后在MGC、MG-ADL和MG-MMT中達到了CMR，且兩組間的比例沒有差異。在78名患者中，有10名（13%）因重癥肌無力需要住院治療，其中硫唑嘌呤組有5名（16%），麥考酚酸嗎乙酯組有5名（11%），經傾向得分加權后的比例分別為硫唑嘌呤組17.6%和麥考酚酸嗎乙酯組8.7%，風險差異為-8.9%，但這一差異在統(tǒng)計學上也未達到顯著性（p=0.34）3.事后分析在事后分析中，麥考酚酸嗎乙酯組患者實現(xiàn)MG-QOL15r臨床意義變化（CMR）的臨床意義變化（CMR）的中位時間比硫唑嘌呤組短，分別為3.4個月和6.4個月。在麥考酚酸嗎乙酯組中，至少75%的患者分別在13-18個月內達到次要結果的CMR，而硫唑嘌呤組則需要14-23個月。值得注意的是，硫唑嘌呤治療的患者中沒有75%在研究隨訪期間達到MG-QOL15r的CMR。達到MGCCMR的中位劑量，麥考酚酸嗎乙酯為每天2g，硫唑嘌呤為每天1.2mg/kg。在47名接受麥考酚酸嗎乙酯治療的患者中，有68%接受了足夠劑量和持續(xù)時間的治療，而在接受硫唑嘌呤治療的31名患者中，只有23%接受了足夠劑量和持續(xù)時間的治療。大多數(shù)麥考酚酸嗎乙酯治療的患者（68%）在開始治療后的前8個月內達到了足夠劑量，而硫唑嘌呤治療的患者則需要中位數(shù)為16個月的時間才能達到足夠劑量。在MG-QOL15r得分的變化上，麥考酚酸嗎乙酯治療患者的中位數(shù)下降了5分，而硫唑嘌呤治療患者的中位數(shù)下降了9.5分（對于接受了充足劑量和持續(xù)時間的患者），以及1.0分（對于接受了較低劑量或較短持續(xù)時間的患者）。在達到復合主要結果方面，麥考酚酸嗎乙酯組有38%的患者達到，硫唑嘌呤組則有29%。在次要結果上，兩種藥物沒有特定劑量顯示出更優(yōu)的優(yōu)勢。這些發(fā)現(xiàn)提示麥考酚酸嗎乙酯可能在療效上具有一定優(yōu)勢，但也需要考慮到劑量、持續(xù)時間以及個體差異對治療反應的影響。5.安全性分析在對82名接受麥考酚酸嗎乙酯或硫唑嘌呤治療的患者進行的不良事件分析中，與硫唑嘌呤相關的不良事件在34名患者中的11名（32%）中觀察到，其中最常見的是肝毒性，其次是類似流感的遲發(fā)性超敏反應、血液學不良事件和胰腺炎。其中5個（46%）不良事件為CTCAE1級，4個為2級，2個為3級。與麥考酚酸嗎乙酯相關的不良事件在48名患者中的9名（19%）中報告，最常見的是胃腸疾病。其中6個（67%）不良事件為CTCAE1級，2個為2級，1個為3級。在硫唑嘌呤和麥考酚酸嗎乙酯之間，不良事件發(fā)生的頻率（風險差異13%）或1級及以上級別的不良事件的嚴重程度（風險差異22%）沒有差異。在排除三名有遲發(fā)性超敏反應的患者后，與硫唑嘌呤相關的8個不良事件中有5個（63%）發(fā)生在每天2mg/kg或更高劑量時。而在接受麥考酚酸嗎乙酯治療的患者中，9個不良事件中有6個（67%）發(fā)生在每天2g或更高劑量時。臨床意義：本研究為MG患者提供了關于兩種常用免疫抑制劑——麥考酚酸嗎乙酯和硫唑嘌呤的比較有效性數(shù)據(jù)，有助于指導臨床治療決策。研究結果顯示，超過半數(shù)使用這兩種藥物的患者感到生活質量有所改善，盡管在臨床結果上兩者沒有顯著差異，但麥考酚酸嗎乙酯在某些指標上顯示出更短的響應時間和更大的改善幅度。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，較低劑量的硫唑嘌呤可能同樣有效，這為減少劑量依賴性不良事件提供了依據(jù)。

重癥肌無力（MyastheniaGravis,MG）是一種慢性自身免疫性疾病，主要影響神經肌肉接頭處的傳遞功能，導致肌肉無力和疲勞。MG的病理特征主要包括神經肌肉接頭處乙酰膽堿受體（AChR）和肌肉特異性激酶（MuSK）的抗體攻擊。MuSK陽性重癥肌無力（MuSK-MG）是一種較為罕見的MG亞型，其特點是病人的體內主要存在IgG4類MuSK抗體；其與AChR抗體陽性MG在發(fā)表機制上的區(qū)別，也導致了有區(qū)別的臨床治療手段。希臘和美國學者共同在FrontImmunol發(fā)表了題為“ImmunotherapiesinMuSK-positiveMyastheniaGravis;anIgG4antibody-mediateddisease”的文章，對新型免疫療法突飛猛進的背景下，針對MuSK-MG的治療特點。我們結合這篇綜述，以及針對MuSK-MG的最新研究進展做了簡述，以供各位同仁借鑒。1，MuSK-MG的病理機制A，MuSK抗體的作用機制：MuSK抗體主要通過干擾MuSK與其共受體LRP4的相互作用來發(fā)揮致病作用，導致乙酰膽堿受體的聚集和信號傳導受阻。IgG4類抗體不能激活補體系統(tǒng)，但其高親和力和單價功能特性使其在干擾MuSK蛋白相互作用方面具有高度致病性。B，B細胞在MuSK-MG中的作用：研究發(fā)現(xiàn)，B細胞特別是記憶B細胞和漿母細胞在MuSK-MG的病理機制中起重要作用。由于這個病理機制特點，Rituximab（一種抗CD20單克隆抗體）治療顯示出顯著的臨床效果，主要通過消耗短命漿母細胞來減少致病性抗體。2，MuSK-MG的臨床特征A，臨床表現(xiàn)：MuSK-MG患者通常表現(xiàn)為局部肌肉無力，特別是面部、咽喉部和頸部肌肉。患者可能出現(xiàn)下頜肌無力、吞咽困難、言語障礙、復視和眼瞼下垂。B，疾病診斷：通過血清抗體檢測（主要是MuSK抗體）和電生理學檢查（如重復神經刺激和單纖維肌電圖）進行診斷。MuSK-MG患者的重復神經刺激試驗在面部和近端肌肉中的敏感性較高。3，治療策略A，始發(fā)/復發(fā)期治療：類固醇是MuSK-MG的標準治療方法，但約15%的患者對高劑量類固醇反應不佳，表現(xiàn)為難治性疾病。膽堿酯酶抑制劑對MuSK-MG患者的效果較差，且常引起副作用。膽堿酯酶抑制劑，對MuSK抗體陽性重癥肌無力無效B，慢性期治療：非甾體類免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、環(huán)孢素和霉酚酸酯）在MuSK-MG中的效果較差。Rituximab顯示出顯著的臨床效果，可顯著減少MuSK抗體滴度，主要通過消耗CD20陽性的B細胞和漿母細胞。C，新型治療：新型治療方法包括靶向B細胞的單克隆抗體、針對B細胞成熟過程中的關鍵分子的藥物以及針對新生Fc受體（FcRn）的藥物。MuSK-MG主要由IgG4抗體介導，IgG4抗體不激活補體，因此補體在MuSK-MG中的作用較小；補體抑制劑在MuSK-MG中的效果有限。嵌合抗體受體T細胞（CAAR-T）療法是一種新興的精準醫(yī)學方法，能夠特異性地靶向產生致病性抗體的B細胞。NatBiotechnol：MuSK-CAART療法大幅降低抗MuSKIgG，而未影響B(tài)細胞或總IgG水平4，未來展望未來的研究應繼續(xù)探索MuSK-MG的具體病理機制，特別是B細胞和T細胞在疾病進展中的作用。新型免疫治療方法的開發(fā)和臨床試驗將有助于提高治療效果和患者預后。小結：MuSK陽性重癥肌無力是一種由IgG4類抗體介導的自身免疫性疾病，主要影響神經肌肉接頭的功能；由此，其治療上的特點包括：膽堿酯酶抑制劑治療MuSK-MG無效；補體抑制劑治療MuSK-MG無效；利妥昔單抗等針對B細胞的治療藥物效果更為顯著；嵌合抗體受體T細胞（CAAR-T）療法能夠特異性靶向產生致病性抗體的B細胞，對于治療MuSK-MG有良好的前景。深入研究其病理機制和開發(fā)新型免疫治療方法，可以顯著改善患者的預后。期待更多類似高質量研究，給患者帶來更優(yōu)的臨床診療策略。

2024年6月15是“重癥肌無力關愛日”今年的主題是“力挺生命,愛護未來”作為一種罕見病，該病具有可逆性，需早診斷早治療才能讓更多患者達到臨床緩解，回歸正常生活。今天，讓我們一起來了解重癥肌無力，探索這個疾病的治療方案。重癥肌無力到底是什么?。恐匕Y肌無力（英文名MyastheniaGravis，簡稱MG）是一種神經-肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體（AchR）減少而導致信號傳遞障礙的罕見慢性自身免疫性疾病，也就是神經到肌肉之間的“信號傳遞艙”出現(xiàn)故障了。重癥肌無力的確切病因尚未明確，可能與遺傳、環(huán)境因素、胸腺增生或胸腺瘤以及病毒感染等多種因素相關。部分或全身肌肉無力、易疲勞、活動后癥狀加重、治療或者休息后癥狀減輕是其主要表現(xiàn)，患者的肌無力癥狀通常于晨起或休息后減輕，傍晚或勞累后加重，這種現(xiàn)象被稱為“晨輕暮重”。重癥肌無力的藥物治療膽堿酯酶抑制劑一線治療藥物，用于改善臨床癥狀，但癥狀減輕不等于病情改善，尤其是剛剛開始使用時出現(xiàn)癥狀減輕不意味病情真的改善了，常用藥物有溴吡斯的明片。用藥注意：可能引起惡心、流涎、腹痛腹瀉、心動過緩及出汗增多等，應從小劑量漸增，依據(jù)癥狀控制情況調整劑量。妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的。糖皮質激素也就是我們常說的激素，是治療重癥肌無力的一線藥物，常用藥物為醋酸潑尼松、甲潑尼龍，它通過抑制免疫反應來改善癥狀，有助于減緩病情進展。用藥注意：使用糖皮質激素期間必須嚴密觀察病情變化，需注意可引起癥狀一過性加重或誘發(fā)肌無力危象。長期服用糖皮質激素可引起、體重增加、向心性肥胖、血壓升高、血糖升高、內分泌功能紊亂、骨質疏松、股骨頭壞死、消化道癥狀等，應引起高度重視。長期用藥的患者過快減量或擅自停用激素，可能會出現(xiàn)“反跳現(xiàn)象”，導致病情復發(fā)或加重。因此在用藥期間，除了劑量不能擅自減停以外，還需定期監(jiān)測血壓、血糖、體重變化，服用必要的不良反應預防性藥物，如補鈣、補鉀、胃粘膜保護劑等。非激素類免疫抑制劑抗體陽性的重癥肌無力患者往往需要接受長程免疫抑制藥物治療，如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、他克莫司等。口服免疫抑制劑作為糖皮質激素耐受、抵抗或禁忌時重要的補充或替代，在重癥肌無力的免疫抑制治療中起到了關鍵的作用。然而由于口服免疫抑制劑可能導致的藥物不良反應及藥物監(jiān)測注意事項的明顯差異，服用不同免疫抑制劑時復診所需注意事項存在顯著的差異。用藥注意：服用硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯期間需定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能等指標，服用他克莫司期間需定期檢測他克莫司血藥濃度以及腎功能、血糖、血脂、肝功能、血常規(guī)等指標，評估藥物不良反應。此外，建議檢測淋巴細胞亞群、CD20、免疫球蛋白等免疫指標以及重癥肌無力相關抗體，通過定期檢測相關指標有助于指導免疫抑制劑的劑量調整。靜脈注射免疫球蛋白即人丙種球蛋白，其中含有多種抗體，可以中和自身抗體、調節(jié)免疫功能。靜注免疫球蛋白可在AchR的位點上取代AchR抗體而保護AchR免遭抗體攻擊害，大劑量免疫球蛋白的靜脈輸入還可抑制AchR抗體的合成，改善神經-肌肉接頭功能。然而，免疫球蛋白屬于血液制品，價格昂貴，可能存在輸注后過敏、發(fā)熱等情況。此外，肌肉特異性酪氨酸激酶（MUSK）等抗體介導的重癥肌無力患者往往對靜脈注射免疫球蛋白治療效果不佳，因而使用前需對患者進行充分評估。免疫靶向藥物重癥肌無力的免疫靶向藥物特點：能夠快速、顯著、持續(xù)改善臨床癥狀；具有良好的耐受性及安全性；可減少糖皮質激素的用量。包括靶向FcRn的艾加莫德，補體抑制劑依庫珠單抗等，靶向B細胞的利妥昔單抗、貝利木單抗等，還包括IL-6受體拮抗劑（薩特立珠單抗、托珠單抗等），靶向BAFF/APRIL（泰它西普），蛋白酶體抑制劑（司庫奇尤單抗、硼替佐米等）以及靶向漿細胞藥物等。重癥肌無力的非藥物治療血漿置換當患者的癥狀出現(xiàn)明顯波動或發(fā)展至重癥肌無力危象時，血漿置換療法可以快速清除體內的致病抗體及免疫復合物等致病性大分子物質，幫助快速緩解癥狀而度過危險期，是急性期治療的一線推薦方法，適用于不同抗體類型的重癥肌無力患者。具體包括單純血漿置換療法（PE）、雙重濾過血漿置換（DFPP）、免疫吸附療法（IA又稱為血漿吸附療法）。仁濟醫(yī)院神經內科配備多功能血液凈化儀及獨立的免疫治療室，科室開展的雙重濾過血漿置換（DFPP）治療技術應用于重癥肌無力、視神經脊髓炎譜系病等神經免疫性疾病，已累計完成1200余人次臨床治療。胸腺手術有胸腺瘤或者胸腺增生的病人，可通過外科評估后手術切除胸腺組織，緩解癥狀，同時有助于激素等免疫抑制劑的減量。重癥肌無力患者需注意事項注意休息，勞逸結合，注意情緒調節(jié)，避免感染。禁用或慎用的藥物：氨基糖苷類抗生素（如慶大霉素、鏈霉素）、嗎啡、安定、苯巴比妥、普萘洛爾等藥物。重癥肌無力藥物調整：激素及非激素類的免疫制劑需在醫(yī)師指導下緩慢減藥，勿自行停藥，過快減量存在疾病復發(fā)風險。服用免疫抑制劑期間，需定期檢測藥物不良反應。重癥肌無力是被神經科醫(yī)生稱為能“躺著進來、走著出去的”疾病之一，具有良好的可治性，總體預后好，癥狀可恢復，不易留下殘疾。即使肌無力危象出現(xiàn)呼吸衰竭需呼吸機輔助通氣，經過積極搶救大部分可恢復自主呼吸和順利脫機拔管。文字：萬文斌編輯、審校：高麗圖片源自網(wǎng)絡本期科普官萬文斌上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經內科主治醫(yī)師，醫(yī)學博士■主要從事重癥肌無力、視神經脊髓炎譜系疾病等神經免疫疾病及血漿置換治療技術的臨床應用，腦血管病及頭暈頭痛等神經系統(tǒng)疾病診治。承擔國家自然科學基金項目1項，國家重點研發(fā)計劃“干細胞及轉化研究”重點專項項目總聯(lián)系人，中國老年醫(yī)學學會神經醫(yī)學分會青委，以第一或通訊作者發(fā)表SCI論文10余篇。肌無力和重癥肌無力專病門診時間：每周四下午，仁濟醫(yī)院（東院區(qū)）