重癥肌無力

臨床發(fā)現(xiàn)約10%～15%的MG患者存在胸腺瘤；約70%的MG患者存在胸腺增生等改變；約30%的胸腺瘤患者合并MG；因此，胸腺切除是治療MG的有效手段之一。引自：重癥肌無力外科治療中國(guó)臨床專家共識(shí)[J].中國(guó)胸心血管外科臨床雜志,2022,29(05):529-541.注：重癥肌無力（myastheniagravis，MG）

眼肌型重癥肌無力患者如果沒有全身癥狀，可以采用球周注射或眼外肌直接注射地塞米松治療，每周1次，療程4~6周。治療后癥狀緩解85.7%，可以維持6個(gè)月以上。另一個(gè)方法是眼周注射曲安奈德(每周20mg，以后每月注射一次)，治療4周后患者上瞼下垂和眼肌麻痹的緩解率分別為86.3%和75%，而傳統(tǒng)口服治療的達(dá)標(biāo)率分別為50%和30%。治療期間，患者無嚴(yán)重并發(fā)癥。局部治療的最大優(yōu)點(diǎn)是規(guī)避了口服大劑量糖皮質(zhì)激素帶來的全身副作用，對(duì)高血壓和糖尿病患者更為有利，特別是有骨質(zhì)疏松的老年患者。所用藥物價(jià)格低廉，幾乎沒有副作用。應(yīng)當(dāng)是該類型患者的首選治療方法。有需要者可以聯(lián)系我們北大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王朝霞、張巍、鄭藝明大夫進(jìn)行類型區(qū)分，排除線粒體病以及眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良。而后找眼科的楊柳主任，進(jìn)行門診治療。他們?cè)诔Ｒ?guī)開展該工作。

近期有多種新藥在重癥肌無力等自身免疫病領(lǐng)域上市，在給患者做治療決策時(shí)，打開兵器庫(kù)，在眾多武器面前，怎樣給患者做選擇和推薦呢？以重癥肌無力為例，在減藥時(shí)，患者會(huì)問先減哪個(gè)藥，我的回答是，您想用哪個(gè)藥當(dāng)作免疫治療的主力呢？因?yàn)橹匕Y肌無力是一個(gè)無法根治的自身免疫病，有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但是醫(yī)患配合好，規(guī)律用藥的患者，大約80%以上不影響正常生活。急性和重癥期盡快控制癥狀，穩(wěn)定期逐漸減量預(yù)防復(fù)發(fā)。經(jīng)濟(jì)條件允許、醫(yī)保報(bào)銷后負(fù)擔(dān)不重，或難以忍受激素副作用的患者，以新型靶向藥物做維持期用藥的主力完全可以嘗試，若以作用于下游靶點(diǎn)的藥物如FcRn拮抗劑和C5補(bǔ)體抑制劑作主力，還應(yīng)搭配作用于上游靶點(diǎn)的藥物如激素和免疫抑制劑，不建議單用下游靶點(diǎn)藥物；若以作用于上游靶點(diǎn)如CD20或其他B細(xì)胞通路的藥物作主力，取得療效后可逐漸減量甚至停用常規(guī)免疫治療藥物，定期監(jiān)測(cè)臨床癥狀及血液化驗(yàn)以制定用藥周期。經(jīng)濟(jì)條件一般或醫(yī)保覆蓋有限的患者，除激素作為基礎(chǔ)治療外，他克莫司、甲氨喋呤、嗎替麥考酚酯和環(huán)磷酰胺我們也常用，目的是花較少的錢、相對(duì)小的副作用風(fēng)險(xiǎn)下，也能給患者控制癥狀。常見的情況是預(yù)期免疫抑制劑起效、癥狀明顯改善后，先逐漸減量激素至5-10mg，然后開始減免疫抑制劑，3-6個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間調(diào)整一次劑量，定期查肝腎功血常規(guī)。在我心中其實(shí)有一個(gè)每年花費(fèi)的上限（兩萬），希望能在這個(gè)上限之下用最少的錢給患者控制好癥狀，患者是每年都要花這些錢啊！綜合療效、花費(fèi)、副作用、起效維持時(shí)間、用藥便捷性、患者訴求給患者做近期、三月后、半年后甚至更長(zhǎng)期的用藥規(guī)劃。有時(shí)把醫(yī)生比作廚師，海參會(huì)燒，小米粥也會(huì)煮，豐儉由人，都不會(huì)使食客餓著肚子。對(duì)于未來，我還是充滿希望和信心：或許5-10年后，新型治療方案會(huì)“治愈”重癥肌無力等自身免疫疾病，那時(shí)或許不存在選藥這些問題了。

關(guān)鍵詞：肌無力危象；抗體清除；艾加莫德；致病性抗體重癥肌無力（myastheniagravis，MG）是一種由自身抗體介導(dǎo)的神經(jīng)-肌肉接頭信號(hào)傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)為全身骨骼肌波動(dòng)性無力、易疲勞，活動(dòng)后加重，休息后好轉(zhuǎn)。艾加莫德是全球首款獲批上市的FcRn拮抗劑，與FcRn的親和力超過正常IgG抗體的Fc部分，與內(nèi)源性IgG競(jìng)爭(zhēng)FcRn結(jié)合位點(diǎn)，阻止IgG再循環(huán)并促進(jìn)其進(jìn)入溶酶體降解。2023年6月30日艾加莫德獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療AChR-Ab+gMG。本期特邀深圳市人民醫(yī)院的古媚、胡波醫(yī)師分享，郭毅主任點(diǎn)評(píng)一例多重抗體陽性的MGFAIV型老年女性MG患者使用艾加莫德治療經(jīng)驗(yàn)，供廣大同仁探討。全文速讀患者存在AChR-Ab、MuSK-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab陽性；伴肺部感染?；颊咝谐Ｒ?guī)藥物治療病情反復(fù)，行IVIg治療未顯效，快速進(jìn)展到危象狀態(tài)?；颊咝械?次艾加莫德治療即顯示臨床改善，ADL下降5分，并在后續(xù)的治療中持續(xù)下降。在第3次用藥后進(jìn)行抗體檢測(cè)，AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab水平均下降。專家簡(jiǎn)介古媚，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科廣東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)神經(jīng)肌肉病與神經(jīng)電生理專業(yè)委員會(huì)委員深圳市醫(yī)師協(xié)會(huì)中樞神經(jīng)感染與免疫學(xué)組成員深圳市醫(yī)學(xué)會(huì)專業(yè)委員神經(jīng)免疫與神經(jīng)肌病專業(yè)學(xué)組委員。胡波，醫(yī)學(xué)博士深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)第十屆委員會(huì)神經(jīng)急危重癥學(xué)組成員深圳市醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)第一屆理事會(huì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與免疫學(xué)成員。郭毅，二級(jí)主任醫(yī)師、德國(guó)醫(yī)學(xué)博士暨南大學(xué)，南方科技大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任深圳灣實(shí)驗(yàn)室神經(jīng)疾病研究所資深研究員中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)委員中國(guó)卒中學(xué)會(huì)神經(jīng)調(diào)控分會(huì)主委中國(guó)認(rèn)知學(xué)會(huì)神經(jīng)調(diào)控分會(huì)副主委中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)調(diào)控學(xué)組副組長(zhǎng)中國(guó)睡眠研究會(huì)神經(jīng)調(diào)控分會(huì)常委廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)副主任委員廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)腦血管病學(xué)分會(huì)副主任委員深圳市醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)深圳市醫(yī)學(xué)會(huì)心身醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員。基本情況患者，女，73歲，2022年3月無誘因出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、眼瞼下垂，飲水嗆咳，呼吸費(fèi)力、四肢乏力；查重頻電刺激陽性，診斷為重癥肌無力、肌無力危象、II型呼吸功能衰竭，給予潑尼松60mgqd逐漸減量，溴吡斯的明+他克莫司1mg等治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院后患者因腹痛、不能耐受藥物副作用予藥物逐漸減量，至2023年8月患者行溴比斯地明30mgqd、潑尼松10mgqd、他克莫司1.5mgbid治療。2023年9月，患者因四肢乏力加重、吞咽困難，納差，痰多，考慮重癥肌無力病情反復(fù)于9月7日收入我科住院。既往史高血壓病多年，2型糖尿病多年、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎左下肢肌間靜脈血栓形成、自身免疫性甲狀腺疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺?gòu)浡[大、胸內(nèi)甲狀腺腫、結(jié)締組織病待排1年余，輕度貧血血小板增多癥多年，其余無特殊。曾因摩托車撞倒眼睛導(dǎo)致右側(cè)眼瞼自發(fā)下垂。查體:下肺可聞及濕啰音。雙側(cè)抬頭肌力5-級(jí)；雙上肢肌力4級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，四肢腱反射存在，病理征未引出。輔查檢查：血象：白細(xì)胞9.359/L，血紅蛋白90（115-150）g/L，血小板6219/L。超敏C反應(yīng)蛋白：94.75（正常＜5）mg/L，降鈣素原＜0.05（正常）ng/ml。血?dú)猓篜H7.415,氧分壓81.4（正常83-108）mmHg，二氧化碳分壓48.2（正常35-45）mmHg，標(biāo)準(zhǔn)堿剩余6.4（正常-3-3）mmol/L，實(shí)際堿剩余6.1（正常-3-3）mmol/L。甲狀腺抗體：抗甲狀腺過氧化物酶抗體138（正常＜34）IU/ml；余生化無明顯異常。神經(jīng)免疫相關(guān)抗體：抗乙酰膽堿受體抗體（AchR-Ab），10.84（正常＜0.45）nmol/L，陽性；抗骨骼肌受體酪氨酸肌酶抗體（MuSK-Ab）＞12（正常＜0.4）U/ml，陽性；抗連接素抗體（Titin-Ab）80.5（正常＜15）U/ml，陽性；抗蘭尼堿受體鈣釋放通道抗體（RyR-Ab）陽性。腫瘤標(biāo)記物：人附睪蛋白4，253.00（正常＜40）pmol/L；卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)45.2（＜29.9）；細(xì)胞角蛋白19片段，5.67ng/ml（＜3.3）。胸部CT：兩肺散在慢性炎癥，未見胸腺瘤。重頻電刺激RNS：右尺神經(jīng)低-高頻刺激波幅遞減。右副、面神經(jīng)低頻刺激波幅遞減。診斷及鑒別診斷定位：患者眼瞼下垂、呼吸費(fèi)力、吞咽困難、四肢乏力，查體示全身骨骼肌無力，腱反射存，無力存在癥狀波動(dòng)、易疲勞性，重頻電刺激陽性，溴比斯地明有效，定位在神經(jīng)肌肉接頭。定性：患者為老年女性，慢性病程，AchR-Ab、MuSK-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab陽性，潑尼松有效，定性為免疫性疾病。診斷：入院診斷為重癥肌無力（IIIb）危象前狀態(tài)（MG-ADL評(píng)分17分）、低氧血癥、肺部感染、自身免疫性甲狀腺疾病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、輕度貧血、血小板增多癥、高血壓病多年，2型糖尿病、左下肢肌間靜脈血栓形成、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺?gòu)浡[大、胸內(nèi)甲狀腺腫、結(jié)締組織病待排、血小板增多癥多年。鑒別診斷：Lambert-Eaton肌無力綜合征（LEMS）：屬于神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，多繼發(fā)于小細(xì)胞肺癌。典型三聯(lián)征為近端肢體無力、自主神經(jīng)癥狀和腱反射減退，極少出現(xiàn)眼外肌受累，腱反射在運(yùn)動(dòng)后可短暫恢復(fù)。RNS為低頻刺激CMAP波幅遞減大于10％；高頻刺激或者大力收縮后10sCMAP波幅遞增大于60％或100％。患者肺部CT未見肺部占位性病變，無自主神經(jīng)功能損害表現(xiàn)，可初步排除此病。肉毒桿菌中毒：由肉毒桿菌毒素累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜，表現(xiàn)為眼外肌麻痹、吞咽、構(gòu)音、咀嚼無力，肢體弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌。瞳孔擴(kuò)大和對(duì)光反射遲鈍、突出的自主神經(jīng)癥狀有助于與MG鑒別。電生理檢查結(jié)果與LEMS相似：低頻RNS可見波幅遞減，高頻RNS波幅增高或無反應(yīng)。該患者病史長(zhǎng)，瞳孔對(duì)光反射存、可排除。復(fù)發(fā)性吉蘭-巴雷綜合征：其特點(diǎn)是急性炎性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病癥狀反復(fù)發(fā)作、緩解，發(fā)作之間功能完全或接近完全恢復(fù)。該患者發(fā)病前無前驅(qū)感染病史，查體腱反射存，RNS陽性不支持。治療經(jīng)過1丙種球蛋白未顯效，病情進(jìn)展到危象狀態(tài)患者入院后予溴比斯地明加量至30mgq6h、聯(lián)合阿托品3mgq6h，訴呼吸稍費(fèi)力，伴有痰多，難以咳出，有吞咽困難、四肢乏力；監(jiān)測(cè)血?dú)舛趸挤謮海?5.5mmHg，考慮病情未控制。針對(duì)本例難治性MG患者在增加溴吡斯的明劑量基礎(chǔ)上如何調(diào)整治療方案？根據(jù)《指南》提出的快速治療策略（Earlyfast-actingtreatment，EFT）推薦血漿置換（(plasmaexchange,PE)）、靜注人免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG，pH4）、靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍（intravenousmethyl-prednisolone，IVMP）或這些方法的組合。因IVMP早期可能一過性加重病情，甚至是誘發(fā)肌無力危象，指南建議先使用IVIG和PE待癥狀穩(wěn)定后添加激素治療。針對(duì)AchR-Ab型全身型重癥肌無力（(generalizedmyastheniagravis,GMG）與IVIG相比，PE能縮短ICU住院時(shí)間，但在肌無力危象脫機(jī)后1月整體優(yōu)勢(shì)不突出；抗體下降范圍不顯著。針對(duì)Musk-Ab型：PE的改善情況均優(yōu)于IVIG。但PE去除AchR抗體、MuSK抗體的同時(shí)會(huì)損失掉部分血漿成分，如血漿蛋白和保護(hù)性抗體；故伴有感染的患者慎用PE，宜在感染控制后使用。綜上，我們最初制定了IVIG（20g5d）治療方案，在丙球沖擊治療第2天患者病情進(jìn)一步加重，復(fù)查血?dú)馐荆核釅A度7.408，氧分壓79.71mmHg(↓)，二氧化碳分壓51.7mmHg(↑)，血氧飽和度91.91%(↓)，標(biāo)準(zhǔn)堿剩余8.4tmmol/L(↑)，實(shí)際堿剩余8.1mmol/L(↑)；提示病情進(jìn)展為肌無力危象。2艾加莫德有望解清除四種致病抗體控制病情本例患者常規(guī)藥物下病情反復(fù)，IVIg治療未顯效，快速進(jìn)展至危象狀態(tài)，不宜使用PE、IVMP治療的情況下，我們把目光轉(zhuǎn)向MG最新的靶向治療。目前針對(duì)MG的靶向治療，有靶向補(bǔ)體C5、靶向FcRn、靶向B細(xì)胞3種療法。其中靶向補(bǔ)體C5的代表性藥物伊庫(kù)珠單抗，對(duì)AchR-MG有效，理論上對(duì)Musk-MG無效。靶向B細(xì)胞的代表性藥物利妥昔單抗對(duì)部分AchR-MG、MuSK-MG有效；但會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染的概率。在利妥昔單抗治療日本難治性腎病綜合征患者的研究中發(fā)現(xiàn)24.0%的患者經(jīng)歷了被認(rèn)為與利妥昔單抗治療相關(guān)的感染。靶向FcRn的代表性藥物艾加莫德（圖1）是人源化IgG1Fc片段，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合FcRn防止FcRn–IgG復(fù)合物的形成，干擾IgG的循環(huán)并促進(jìn)致病性自身抗體IgG的降解；同時(shí)不影響參與宿主先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的其他免疫球蛋白類別（例如IgM、A、D、E）；其安全性良好（艾加莫德組感染率為46%，安慰組37%，而且大多數(shù)感染的嚴(yán)重程度為輕至中度）。有效性方面，艾加莫德臨床試驗(yàn)中顯示對(duì)AchR-MG、Musk-MG有效，但針對(duì)本例存在Titin-Ab、RyR1-Ab多抗體陽性，艾加莫德能降低Titin-Ab、RyR1-Ab抗體水平嗎？因?yàn)镽yR1-Ab抗體屬于IgG1、IgG3；Titin抗體屬于IgG1、IgG4，艾加莫德能促進(jìn)IgG的降解，故理論上來說是可以降低Titin-Ab、RyR1-Ab（圖1）。圖1艾加莫德作用機(jī)制：艾加莫德是人源化IgG1Fc片段，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合FcRn防止FcRn–IgG復(fù)合物的形成，干擾IgG的循環(huán)并促進(jìn)致病性自身抗體IgG的降解；同時(shí)不影響參與宿主先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的其他免疫球蛋白類別（例如IgM、A、D、E）。3.艾加莫德快速顯效，病情迅速好轉(zhuǎn)患者病情進(jìn)展，予停丙種球蛋白，改艾加莫德500mgivgttqw4w同時(shí)升級(jí)抗生素為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2givgttq12h（9月17日因肝酶高，改為哌拉西林舒巴坦4.5gq8h），9月12日血?dú)夥治鍪径趸挤謮?7.5mmHg，予氣管插管、連接呼吸機(jī)（AC模式））輔助呼吸，加激素（甲強(qiáng)龍500mg5divgtt，地塞米松10mg5divgtt，甲潑尼龍5mgpoqd）,9月14日患者二氧化碳分壓下降至36.5mmHg，予調(diào)整呼吸機(jī)為SIMV模式，9月18日患者二氧化碳分壓為36.1mmHg，予調(diào)整呼吸機(jī)模式為CPAP模式，9月19日實(shí)行拔氣管插管、脫離呼吸機(jī)自主呼吸，9月21日患者血?dú)馐径趸挤謮?5.8mmHg，轉(zhuǎn)出NICU至普通病房，繼續(xù)給予哌拉西林舒巴坦抗感染等藥物治療。10月7日患者出院時(shí)無呼吸困難、無胸悶氣促等不適。查體：右眼瞼下垂，肌力V-級(jí)，余查體無明顯異常。輔助檢查：血?dú)猓貉醴謮?22.0mmHg,二氧化碳分壓：38mmHg；血象：血紅蛋白濃度100g/L。子宮、附件彩超示絕經(jīng)后子宮。出院后逐漸停用他克莫司、甲潑尼龍，現(xiàn)規(guī)律服用溴吡斯的明30mgTid聯(lián)合阿托品3mgTid治療；11月25日再次啟動(dòng)艾加莫德治療；隨訪至今病情平穩(wěn)、ADL評(píng)分維持在1分；生活可自理。治療總結(jié)患者AchR-Ab、MuSK-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab多重抗體陽性，在臨床并不多見。其中，抗AChR抗體、抗MuSK抗體可直接影響神經(jīng)肌肉信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生肌無力癥狀；Titin-Ab抗體和RyR-Ab抗體屬于橫紋肌抗體，可能不會(huì)進(jìn)入肌細(xì)胞，并非MG的特異性抗體，也存在于其他自身免疫性疾病及非MG的胸腺瘤患者。AChR和MuSK雙抗體陽性MG從青年到老年各個(gè)年齡段均有發(fā)病，受累肌肉分布廣泛，病情較重，肌無力危象多見。值得強(qiáng)調(diào)的是AChR和MuSK抗體在MG患者中的表達(dá)具有動(dòng)態(tài)變化的特點(diǎn)。起初為AChR單抗體陽性的MG患者在胸腺切除術(shù)后，無明顯誘因出現(xiàn)肌無力癥狀加重時(shí)檢測(cè)到雙抗體陽性。MuSK和AChR抗體雙陽性MG的臨床表現(xiàn)和藥物治療反應(yīng)，也可能出現(xiàn)與MuSK抗體陽性MG的表現(xiàn)更貼近，在雙陽性MG患者中，有研究發(fā)現(xiàn)MuSK抗體滴度高于AChR抗體滴度，MUSK抗體陽性患者其臨床嚴(yán)重程度與抗體滴度正相關(guān)。Titin-Ab抗體和RyR-Ab抗體滴度升高的MG患者臨床表現(xiàn)以全身型MG為主，多見于老年人，且多伴有胸腺腫瘤，預(yù)后不好。MG患者血清Titin抗體和RyR抗體檢測(cè)值與肌無力嚴(yán)重程度評(píng)分正相關(guān)，病情程度越嚴(yán)重的患者，其Titin抗體和RyR抗體吸光度值越高，對(duì)于判斷MG危象患者的臨床轉(zhuǎn)歸有一定的參考價(jià)值。本患者多重抗體陽性，多抗體滴度高，病情重，快速進(jìn)展為肌無力危象，與既往的研究相符。四種抗體囊括了IgG1-4不同亞型。其中，MuSK-Ab及部分Titin-Ab為IgG4抗體，這可能是IVIg療效不佳的原因。IgG4抗體無補(bǔ)體激活作用，部分學(xué)者將MuSK-MG被歸為難治型MG以及發(fā)生危象的危險(xiǎn)因素。患者行常規(guī)藥物下病情反復(fù)，經(jīng)IVIg治療未顯效，迅速發(fā)展至危象狀態(tài)。而FcRn拮抗劑等生物制劑的涌現(xiàn)，為多種抗體陽性重癥肌無力的治療帶來新的希望。艾加莫德是全球首個(gè)獲批的FcRn拮抗劑，基于III期ADAPT研究，在美國(guó)、歐盟、英國(guó)、日本和中國(guó)均獲批用于全身型重癥肌無力的治療。值得注意的是，在日本艾加莫德獲批的適應(yīng)為全身型重癥肌無力，并不區(qū)分抗體類型。艾加莫德通過與致病性IgG競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合FcRn受體，阻斷FcRn-IgG復(fù)合物的形成，定向清除致病性IgG抗體，對(duì)IgG1-4亞型均有降低作用；對(duì)IgA、IgE等其他免疫球蛋白和白蛋白無影響。今年EAN大會(huì)上來自意大利IRCCS卡洛·貝斯塔·神經(jīng)病學(xué)基金會(huì)米蘭研究所的CarloAntozzi教授發(fā)表了一項(xiàng)報(bào)告，報(bào)告了19例gMG患者自2021年11月至2023年2月間使用艾加莫德隨訪13個(gè)月的真實(shí)世界經(jīng)驗(yàn)。19例患者中有4例為MuSK-Ab+MG患者。經(jīng)過多個(gè)周期的用藥，在每個(gè)治療周期結(jié)束時(shí)均觀察到MG-ADL、QMG、MGC三個(gè)評(píng)分達(dá)到有臨床意義的改善。患者經(jīng)過第1次艾加莫德治療即獲得了臨床改善，ADL下降5分，并在后續(xù)的治療中持續(xù)下降。在第3次用藥后進(jìn)行了抗體檢測(cè)，AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab水平均下降。需要注意，該患者治療前合并了肺部感染，住院期間期間出現(xiàn)貧血、低蛋白血癥、肝功能異常，給予對(duì)癥支持治療后均好轉(zhuǎn)；在艾加莫德的治療過程中，沒有觀察到增加、加重感染的事件，安全性良好，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。此外，艾加莫德的使用，縮短了呼吸機(jī)使用時(shí)間，縮短ICU住院時(shí)間。點(diǎn)評(píng)：本患者特殊之處在于，老年起病，AchR、MuSK、Titin、RyR1多抗體陽性，不伴胸腺瘤，行潑尼松10mgqd+他克莫司1.5mgbid+溴吡斯的明30mg治療病情反復(fù)；IVIg治療未顯效，快速進(jìn)展至危象狀態(tài)，伴有肺部感染，病情重，基礎(chǔ)疾病多，不適宜使用PE、IVMP，我們啟動(dòng)了靶向治療艾加莫德后病情得到控制，觀察到多抗體水平有所下降，期間出現(xiàn)貧血、低蛋白血癥、肝功能異常，給予對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)。針對(duì)老年起病的全身型重癥肌無力的患者，建議行全面的重癥肌無力相關(guān)抗體檢測(cè)；抗體滴度可能與嚴(yán)重程度評(píng)分正相關(guān)，多抗體陽性可能提示病情重、進(jìn)展為肌無力危象、預(yù)后不良，合并胸腺瘤等腫瘤的可能；如膽堿酯酶抑制劑、他克莫司效果欠佳時(shí)可以考慮使用艾加莫德治療。

如果你的肌肉活檢上提示肌纖維膜上有c5b9補(bǔ)體沉積，你看看下文，找大夫進(jìn)行補(bǔ)體清除治療，具體治療當(dāng)?shù)卮蠓虼_定。一些肌肉病的發(fā)病和補(bǔ)體的沉積有關(guān)，采取補(bǔ)體清除治療，我們發(fā)現(xiàn)患者在幾天內(nèi)可以快速起效，特別是重癥肌無力、包涵體肌炎也有良好效果。目前主要用于難治性患者?？梢允褂玫难a(bǔ)體清除藥物有依庫(kù)珠單抗以及其他單抗，患者可以找俞萌大夫商量治療事宜，一般一周一次，臨時(shí)住院幾個(gè)小時(shí)，比較方便，我們已經(jīng)開展該治療，有一定的經(jīng)驗(yàn)。也有情理之中的發(fā)現(xiàn)。其他疾病治療要看肌肉組織內(nèi)補(bǔ)體的沉積情況，如果很明顯，就可以試一試。我們目前發(fā)現(xiàn)不僅有肌炎，也有肌營(yíng)養(yǎng)不良患者的肌肉存在補(bǔ)體沉積，這為治療這些疾病帶來新的希望。

祝各位群友新年好！新年快樂幸福，盡可能保持積極健康的心態(tài)，早日戰(zhàn)勝病魔，早日回歸正常的社會(huì)生活和工作中。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，人類最終會(huì)戰(zhàn)勝肌無力這個(gè)病魔的。請(qǐng)相信我，這一定會(huì)成為事實(shí)。醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，在過去的30多年時(shí)間里重癥肌無力的治療已經(jīng)有了質(zhì)的飛躍。已從單純的膽堿酯酶抑制劑治療重癥肌無力的時(shí)代過度到靶向免疫治療MG的時(shí)代，相信將來新的技術(shù)和方法將被應(yīng)用于MG的治療，如能否打一針類似于‘流感疫苗’樣的針就能避免患上MG或研發(fā)永久性的疫苗持續(xù)性的產(chǎn)生針對(duì)病因的（抗原）抗體，讓抗體永遠(yuǎn)在患者體內(nèi)發(fā)揮作用，從而徹底根除MG？是否可行？現(xiàn)在沒有現(xiàn)成的答案，但是人類會(huì)向這個(gè)方向努力的。讓我們醫(yī)患共同幸福快樂的生活在藍(lán)天白云下。試想一下，如果沒有MG這種疾病重重的壓在你們的頭頂，你們將會(huì)輕輕松松的生活下去而不是在重壓下艱難的度日。讓我們共同期待美好美麗的日子早日降臨。請(qǐng)放心，我們的研發(fā)和診治MG的團(tuán)隊(duì)在常婷主任的帶領(lǐng)下日夜奮戰(zhàn)，加班加點(diǎn)，經(jīng)常工作到凌晨、深夜是常事，她們付出了無比艱辛的努力，無私的奉獻(xiàn)了她（他）們的智慧。我相信，我們的“血汗”和“不眠之夜”必將有對(duì)應(yīng)的回報(bào)（請(qǐng)相信我），最終造福于MG患者的治療。最后，再次祝全體群友新年快樂，生活愉快，萬事如意！李柱一（李神經(jīng)）24年2月9日

總結(jié)整理了現(xiàn)在國(guó)際和國(guó)內(nèi)上常用的幾種重癥肌無力分型知識(shí)，包括:1）Osserman分型?2）MGFA分型3）中醫(yī)證候分型(源于國(guó)醫(yī)大師鄧鐵濤團(tuán)隊(duì))??可能很多人只了解眼肌型和全身型。今天分享的這些分型的思路是我們臨床醫(yī)生制定不同治療方案的基礎(chǔ)。了解這些可以幫助病友們從中西兩種診療思路上知道醫(yī)生是怎么看待重癥肌無力的，并且了解自身疾病的嚴(yán)重程度和變化。

重癥肌無力是一種由神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能障礙所引起的自身免疫性疾病。重癥肌無力的主要病理表象是患者胸腺出現(xiàn)了問題，一部分表現(xiàn)為胸腺增生，一部分為胸腺瘤，還有一小部分胸腺是萎縮的。近些年，重癥肌無力治療藥物從溴吡斯的明到腎上腺皮質(zhì)類固醇激素（如強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍等），再到免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、他克莫司），甚至號(hào)稱重癥肌無力靶向治療藥物FcRn拮抗劑艾加莫德，仿佛重癥肌無力這種自身免疫性疾病患者都能得到非常好的治療。但事實(shí)上，還有很多患者的重癥肌無力癥狀得不到很好控制，甚至由于藥物的亂用，使一些患者病情加重。近3-4年內(nèi)，我們接診了一些胸腺瘤患者，由于手術(shù)中僅僅切除胸腺瘤而未能切除完整胸腺，術(shù)后數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)了重癥肌無力。又由于神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生在治療重癥肌無力時(shí)未能考慮到胸腺瘤合并重癥肌無力的特殊性，盲目應(yīng)用一些新藥而引起胸腺瘤的迅速增長(zhǎng)，在這篇文中我主要列舉3例盲目應(yīng)用他克莫司而引起的胸腺瘤迅速加重的情況。2019年我接診了一位28歲的女性患者，她因一個(gè)2cm的右前縱隔胸腺瘤在北京某腫瘤醫(yī)院行胸腔鏡手術(shù)單純切除胸腺瘤。術(shù)后1個(gè)月左右出現(xiàn)了右上瞼下垂，逐漸雙下肢活動(dòng)乏力。手術(shù)醫(yī)生建議至綜合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診。在北京一家三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王主任就診，開始口服溴吡斯的明和他克莫司。盡管在最初的2周內(nèi)重癥肌無力癥狀得到緩解，但之后再次出現(xiàn)了雙下肢活動(dòng)乏力和吞咽費(fèi)力的感覺。復(fù)查胸部CT再次發(fā)現(xiàn)了右前縱隔近2cm腫物。到我門診就診時(shí)精神非常緊張。我建議其停用他克莫司，重新按正規(guī)方案治療。2018年初，該患者重癥肌無力達(dá)到完全緩解。今年2023年7月復(fù)查胸部增強(qiáng)CT未見胸腺瘤的復(fù)發(fā)。在2023年3月，一魏姓女患者B1型胸腺瘤合并全身性重癥肌無力，在山東某大型三甲醫(yī)院就診后開始口服他克莫司。因當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無法手術(shù)切除胸腺瘤，且重癥肌無力癥狀進(jìn)展，隨來我院住院準(zhǔn)備手術(shù)。根據(jù)其攜帶的當(dāng)?shù)?月中旬的胸部增強(qiáng)CT（右前縱隔腫瘤最大徑處約9cm，侵犯左無名靜脈，毗鄰右上肺門，但距右上肺葉第一支肺動(dòng)脈有一些距離）準(zhǔn)備經(jīng)胸骨正中入路手術(shù)。住院后在我院復(fù)查胸部增強(qiáng)CT發(fā)現(xiàn)胸腺瘤大小已近11cm，且已包裹右上肺葉第一支肺動(dòng)脈，右肺門下方可見一1.5cm的結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，手術(shù)難度明顯增加，遂延遲手術(shù)。充分準(zhǔn)備后，手術(shù)切除腫瘤和部分右肺上葉。術(shù)后輔以前縱隔放療。經(jīng)調(diào)整用藥，重癥肌無力癥狀逐漸減輕，現(xiàn)僅每天三次口服溴吡斯的明,每次60mg。2023年10月，我們遇到的另一女患者，B3胸腺瘤合并重度全身性重癥肌無力，細(xì)問其病史才知道，其2019年6月在北京某腫瘤醫(yī)院行右前縱隔胸腺瘤胸腔鏡手術(shù)，未能完整切除，放療+化療6個(gè)周期。之后2021年開始應(yīng)用EGF受體類免疫治療藥物。2023年4月出現(xiàn)重癥肌無力，癥狀持續(xù)加重。在北京一家三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診，開始口服溴吡斯的明和他克莫司。盡管在最初的1月內(nèi)重癥肌無力癥狀有所減輕，但從2023年7月重癥肌無力癥狀持續(xù)加重。2023年9月復(fù)查的胸部增強(qiáng)CT發(fā)現(xiàn)胸腺瘤沿主動(dòng)脈弓向左肺門處生長(zhǎng)，并包繞左肺動(dòng)脈（見下圖1）。胸腺瘤是一種來源于胸腺上皮細(xì)胞最常見的前上縱隔腫瘤。其發(fā)病率低，生長(zhǎng)相對(duì)比較緩慢，組織成分繁多且無統(tǒng)一的組織學(xué)分類，可具有不同的生物學(xué)特性。胸腺瘤最顯著的生物學(xué)特性是，它常伴有多種自身免疫性疾病，最常見的是重癥肌無力，發(fā)生在30%左右的胸腺瘤患者中。他克莫司治療重癥肌無力屬于二線用藥，主要用于激素不敏感或?qū)ζ渌痪€藥物治療效果不好的患者，一般起效較快，2周左右可以維持穩(wěn)定的血藥濃度，但它屬于免疫抑制劑，有嚴(yán)重副反應(yīng)。就像警示語中所說，由于免疫抑制，發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加；對(duì)細(xì)菌、病毒、真菌和原蟲感染包括機(jī)會(huì)感染在內(nèi)的易感性增加．在這里我要提醒大家的是，對(duì)于合并胸腺瘤的重癥肌無力應(yīng)用他克莫司時(shí)更要慎重。我認(rèn)為對(duì)于胸腺瘤完整切除，手術(shù)后局部輔以放療后，為了很好控制重癥肌無力,應(yīng)用他克莫司是可以的。