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疾病: 膠質(zhì)瘤
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膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方法的最新進(jìn)展之前文章:膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是怎么回事?請點(diǎn)擊膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是怎么回事膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方法的最新進(jìn)展膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastomamultiforme,GBM)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見且預(yù)后最差的惡性腫瘤,其高度侵襲性和異質(zhì)性使得治療極具挑戰(zhàn)性。盡管近年來在手術(shù)、放療和化療等方面取得了一些進(jìn)展,但GBM患者的中位生存期仍僅為12-16個(gè)月,且復(fù)發(fā)率極高。本文將結(jié)合最新研究進(jìn)展,為您提供關(guān)于GBM治療現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)及新興療法的詳細(xì)介紹。一、GBM的治療現(xiàn)狀1.手術(shù)切除手術(shù)切除是GBM治療的核心手段,其目標(biāo)是最大限度地切除腫瘤組織,同時(shí)盡可能保留患者的神經(jīng)功能。然而,由于GBM的侵襲性和邊界不清,完全切除腫瘤幾乎是不可能的。術(shù)中熒光引導(dǎo)技術(shù)(如5-氨基乙酰丙酸,5-ALA)的應(yīng)用顯著提高了手術(shù)切除的范圍,并延長了患者的生存期。研究表明,使用5-ALA引導(dǎo)的手術(shù)可使全切除率提高至76.8%,并延長總生存期(OS)3個(gè)月,無進(jìn)展生存期(PFS)1個(gè)月。2.化療替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)是目前GBM化療的首選藥物,通過DNA烷基化作用導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。然而,TMZ的療效受到腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)酶(如MGMT)的影響,許多患者對TMZ產(chǎn)生耐藥性。此外,貝伐珠單抗(Bevacizumab)作為一種抗血管生成藥物,已被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性GBM的治療,但其對總生存期的改善有限。3.放療放療是GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一,通常與TMZ聯(lián)合使用。盡管放療可以延長患者的生存期,但其對血腦屏障(BBB)的破壞可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性,并影響患者的生活質(zhì)量。二、GBM治療的主要挑戰(zhàn)1.腫瘤異質(zhì)性GBM的腫瘤細(xì)胞在基因和表型上高度異質(zhì),這導(dǎo)致了治療耐藥性的產(chǎn)生。研究表明,腫瘤內(nèi)的不同亞群可能對同一治療方案產(chǎn)生不同的反應(yīng),從而增加了治療的復(fù)雜性。2.血腦屏障(BBB)BBB的存在限制了藥物進(jìn)入腦組織,使得許多潛在的治療藥物無法達(dá)到有效濃度??朔﨎BB是GBM治療的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一。3.耐藥機(jī)制GBM的耐藥機(jī)制包括DNA修復(fù)酶(如MGMT)、藥物外排泵(如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)以及腫瘤干細(xì)胞(GSCs)的存在。這些機(jī)制使得腫瘤細(xì)胞能夠逃避傳統(tǒng)治療的作用。三、新興療法1.基因與細(xì)胞治療:精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞基因治療是一種新興的治療策略,通過將特定的基因?qū)肽[瘤細(xì)胞來觸發(fā)其死亡或抑制其生長。腺病毒載體是基因治療中常用的工具之一,它能夠?qū)⒆詺⒒颍ㄈ鐔渭儼捳畈《拘剀占っ?,HSV-TK)導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞。這些基因能使腫瘤細(xì)胞對無毒的前藥(如更昔洛韋)產(chǎn)生反應(yīng),將其轉(zhuǎn)化為有毒物質(zhì),從而殺死腫瘤細(xì)胞。在一項(xiàng)隨機(jī)二期臨床試驗(yàn)中,接受腺病毒載體結(jié)合更昔洛韋治療的復(fù)發(fā)性III級和IV級惡性膠質(zhì)瘤患者顯示出改善的無進(jìn)展生存期和總生存期。細(xì)胞治療則利用干細(xì)胞的特性,將它們作為治療載體。干細(xì)胞能夠遷移到腫瘤部位并釋放治療性分子,如腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL),從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外,干細(xì)胞還可以被設(shè)計(jì)為攜帶酶類,激活腫瘤微環(huán)境中的前藥,增強(qiáng)治療效果。2.TumorTreatingFields(TTFields)療法:非侵入性治療新選擇TTFields療法是一種非侵入性、局部區(qū)域的抗癌治療方式,通過便攜式設(shè)備向腫瘤輸送交替電場。這種療法已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn),用于新診斷和復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。TTFields通過多種機(jī)制發(fā)揮作用,包括干擾癌細(xì)胞有絲分裂、抑制DNA復(fù)制和損傷反應(yīng)、干擾細(xì)胞運(yùn)動性以及增強(qiáng)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。在新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中,TTFields療法與替莫唑胺化療聯(lián)合使用,顯著提高了患者的生存期。一項(xiàng)關(guān)鍵的全球隨機(jī)三期臨床研究(EF-14)顯示,與單獨(dú)使用替莫唑胺相比,TTFields聯(lián)合替莫唑胺治療組的中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別延長了2.7個(gè)月和4.9個(gè)月。此外,TTFields療法在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中也顯示出與化療相當(dāng)?shù)纳嫫?,但具有更好的安全性和生活質(zhì)量。3.免疫治療:激發(fā)自身免疫系統(tǒng)對抗腫瘤免疫治療在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中備受關(guān)注。疫苗治療是一種通過激活患者自身免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細(xì)胞的方法。例如,SurvaxM疫苗針對在惡性膠質(zhì)瘤中高表達(dá)的存活素抗原,能夠增強(qiáng)或觸發(fā)免疫反應(yīng)。在一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)中,接受SurvaxM治療的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者顯示出更長的無進(jìn)展生存期和總生存期。CAR-T細(xì)胞療法則通過改造患者自身的T細(xì)胞來攻擊特定的腫瘤抗原。盡管目前處于早期階段,但這種療法在新診斷和復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中顯示出潛力。例如,一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)評估了EGFRvIIICAR-T細(xì)胞與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的安全性和耐受性,盡管CAR-T細(xì)胞在腫瘤中的持久性有限,但該組合療法總體上是可耐受的。4.聚焦超聲:突破血腦屏障的限制血腦屏障是治療腦腫瘤的一大挑戰(zhàn),因?yàn)樗拗屏嗽S多藥物的輸送。聚焦超聲(FUS)技術(shù)提供了一種潛在的解決方案。通過結(jié)合微泡和超聲波,F(xiàn)US能夠暫時(shí)打開血腦屏障,使藥物更有效地滲透到腦腫瘤中。在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中,F(xiàn)US設(shè)備被植入復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的顱骨中,以增強(qiáng)卡鉑化療藥物的輸送。結(jié)果顯示,該方法安全且耐受性良好,并且在化療前進(jìn)行超聲處理的患者中觀察到更慢的腫瘤生長速率。5.臨床試驗(yàn):不斷探索新療法目前,有多個(gè)針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,旨在評估新的治療方法和組合療法的效果。例如,一項(xiàng)名為TRIDENT的三期臨床試驗(yàn)正在評估TTFields療法與化療和放療聯(lián)合使用在新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中的療效和安全性。此外,還有研究正在探索TTFields療法與其他治療方法(如免疫治療)的聯(lián)合應(yīng)用,以及在兒童腦腫瘤患者中的應(yīng)用潛力。四、未來方向1.個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療根據(jù)患者的腫瘤分子特征制定個(gè)性化治療方案,是未來GBM治療的重要方向。通過基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析,可以識別潛在的治療靶點(diǎn),并優(yōu)化治療策略。2.克服耐藥性深入研究GBM的耐藥機(jī)制,開發(fā)新的治療靶點(diǎn)和藥物組合,是提高治療效果的關(guān)鍵。3.改善藥物遞送開發(fā)能夠有效穿透BBB的新型藥物遞送系統(tǒng),如納米載體和磁性納米顆粒,是未來研究的重點(diǎn)。4.免疫療法的優(yōu)化結(jié)合多種免疫療法(如檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T細(xì)胞)以增強(qiáng)療效,并減少治療相關(guān)的副作用。五、結(jié)論GBM的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn),單一療法難以取得突破。未來的研究需要整合多種治療手段,包括免疫療法、納米技術(shù)和聯(lián)合治療,以提高患者的生存率和生活質(zhì)量。神經(jīng)外科醫(yī)生在這一過程中扮演著重要角色,通過與多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的合作,可以為患者提供更全面和個(gè)性化的治療方案。
精準(zhǔn)切除星形細(xì)胞瘤,四年隨訪未復(fù)發(fā)一位49歲患者,因右上肢抽搐就診,經(jīng)CT和MRI檢查發(fā)現(xiàn)左顳頂枕部存在巨大占位性病變,見下【圖1-3】。經(jīng)評估后決定行手術(shù)切除。一、手術(shù)過程:術(shù)中發(fā)現(xiàn),腫瘤部分區(qū)域邊界清晰,但大部分與正常腦組織界限不清,且血供豐富。為在最大限度保護(hù)功能的前提下盡可能完整切除腫瘤,手術(shù)沿腫瘤邊界,適當(dāng)擴(kuò)大切除范圍,并通過吸引器判斷組織特性,精準(zhǔn)控制切除深度(外科醫(yī)師的觸覺判斷在此過程中至關(guān)重要)。二、術(shù)后治療與隨訪:術(shù)后病理確診為星形細(xì)胞瘤II級,隨后接受放療,未行化療。術(shù)后前三個(gè)月定期復(fù)查,隨后改為每半年復(fù)查,四年來病情穩(wěn)定,未見腫瘤復(fù)發(fā)。最近的影像學(xué)復(fù)查結(jié)果依然良好,見下【圖-4】。三、關(guān)于膠質(zhì)瘤的治療思考:經(jīng)過數(shù)十年的臨床研究,膠質(zhì)瘤的治療仍以盡可能徹底的手術(shù)切除為核心。完整切除是決定預(yù)后的關(guān)鍵因素。然而,外科醫(yī)師對腫瘤與正常腦組織的界限判斷、對手術(shù)器械的精準(zhǔn)操控以及操作時(shí)的觸覺感知,都會直接影響切除的完整性和患者的長期生存預(yù)后。本病例正是通過精準(zhǔn)切除,結(jié)合術(shù)后放療,實(shí)現(xiàn)了四年無復(fù)發(fā)的良好結(jié)果,印證了精準(zhǔn)外科在膠質(zhì)瘤治療中的核心價(jià)值。祝?;颊呓】甸L存,遠(yuǎn)離復(fù)發(fā)!
兒童低級別膠質(zhì)瘤的治療現(xiàn)狀及新進(jìn)展兒童低級別膠質(zhì)瘤(pediatriclow-gradeglioma,pLGG)是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的腫瘤之一,具有較高的長期生存率。盡管傳統(tǒng)治療方式(如手術(shù)、放療和化療)在多數(shù)情況下能有效控制病情,但仍可能導(dǎo)致長期副作用。近年來,基因組學(xué)研究揭示了pLGG的分子機(jī)制,尤其是MAPK信號通路異常激活,為靶向治療提供了新的方向。此外,放射治療技術(shù)的進(jìn)步(如質(zhì)子束放療),正在優(yōu)化放療方案,降低放療相關(guān)的長期毒性。本文綜述兒童pLGG的組織學(xué)分類、傳統(tǒng)治療方式、分子特征及最新靶向治療進(jìn)展,并展望未來研究方向,以期為臨床治療提供參考。1.兒童低級別膠質(zhì)瘤概述1.1發(fā)生率及組織學(xué)分類兒童低級別膠質(zhì)瘤(pLGG)約占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30-40%,具有較高的生存率,但由于其異質(zhì)性,治療方案需根據(jù)具體病理類型制定。根據(jù)組織學(xué)特征,pLGG可分為神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤和混合性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤兩大類。1.2神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤主要來源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞等,常見亞型如下:毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(PA):最常見的pLGG類型,KIAA1549-BRAF融合(70-80%)是其主要分子特征,此外可能伴隨FGFR1突變、BRAFV600E突變、CRAF融合等。室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(SEGA):幾乎所有病例均與TSC1/2基因突變(85-95%)相關(guān)。彌漫性星形細(xì)胞瘤(DA):基因改變多樣,BRAFV600E突變(20-40%)最常見,此外還包括MYBL1改變、KIAA1549-BRAF融合、H3.3K27M突變、IDH1R132H突變等。多形性黃色星形細(xì)胞瘤(PXA):與BRAFV600E突變(80-90%)密切相關(guān)。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(O):主要分子特征包括FGFR1突變(10-20%)、BRAFV600E突變(5-10%)、1p/19q共缺失(3-5%)。1.3混合性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤這類腫瘤具有神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的混合特征,常見亞型包括:神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤(GG):BRAFV600E突變(40-50%)常見,同時(shí)可能伴隨KIAA1549-BRAF融合(10-15%)。胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤(DNT):最常見分子事件為FGFR1TKD重復(fù)(20-30%)和FGFR1突變(20-30%),部分病例可見BRAFV600E突變(5-10%)。乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤(PGNT):與SLC44A1-PRKCA融合(80-90%)相關(guān)。血管中心性膠質(zhì)瘤(AG):約80-90%病例可見MYB基因異常。pLGG總體生長緩慢,10年生存率可達(dá)85-96%,但部分患者可能因腫瘤部位或治療相關(guān)副作用影響生活質(zhì)量。因此,優(yōu)化治療策略仍是關(guān)鍵。2.兒童pLGG的傳統(tǒng)治療方式2.1手術(shù)手術(shù)切除是pLGG的首選治療方式,完全切除的患者通常無需額外治療。但對于位于視神經(jīng)通路、丘腦或腦干等功能重要區(qū)域的腫瘤,因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高,可能需要結(jié)合其他治療方式。2.2化療化療曾是無法完全切除或難以手術(shù)的pLGG患者的主要治療手段,尤其是在年齡較小、需要延遲放療的患者中廣泛應(yīng)用。然而,化療的毒副作用較大,可能導(dǎo)致骨髓抑制、肝腎損傷、神經(jīng)毒性及長期認(rèn)知損害,限制了其長期應(yīng)用價(jià)值。近年來,隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展,靶向治療逐步成為化療的替代方案,尤其適用于MAPK通路異常的pLGG患者。相比傳統(tǒng)化療,MEK抑制劑和BRAF抑制劑等靶向藥物展現(xiàn)出更好的療效和耐受性,并減少了對正常組織的損害。2.3放射治療盡管放療在pLGG中有效,但傳統(tǒng)光子放療可能導(dǎo)致認(rèn)知功能損害、內(nèi)分泌功能障礙等長期副作用。因此,放療通常僅限于其他治療無效的患者。近年來,質(zhì)子束放療因其更高的精確度和更少的正常組織損傷,成為pLGG放療的新選擇。3.靶向治療的最新進(jìn)展隨著對pLGG分子機(jī)制的深入研究,針對MAPK通路的靶向治療成為新的研究熱點(diǎn)。主要靶向藥物包括:3.1MEK抑制劑司美替尼(Selumetinib):在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,2年P(guān)FS達(dá)70%。曲美替尼(Trametinib)、Binimetinib:研究表明可有效控制腫瘤生長,耐受性較好。3.2BRAF抑制劑適用于BRAFV600E突變的患者:達(dá)拉非尼(Dabrafenib)、維莫非尼(Vemurafenib):可顯著減少腫瘤體積,但單獨(dú)使用可能導(dǎo)致耐藥性,建議與MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。3.3其他靶向療法γ-H2AX高表達(dá)(尼拉帕利)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)外科正在開展的臨床試驗(yàn)顯示出優(yōu)異的治療效果。NTRK抑制劑(Larotrectinib):適用于NTRK融合型pLGG患者。mTOR抑制劑(依維莫司Everolimus):對TSC1/2突變相關(guān)腫瘤有效。盡管靶向治療在部分患者中顯示出良好療效,但長期安全性和耐藥機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。4.未來展望精準(zhǔn)醫(yī)學(xué):基于分子檢測的個(gè)性化治療將成為未來趨勢。聯(lián)合治療策略:BRAF抑制劑+MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用有望提高療效并減少耐藥性。放療優(yōu)化:質(zhì)子束放療等新技術(shù)將進(jìn)一步優(yōu)化pLGG的放療方案。5.結(jié)論兒童低級別膠質(zhì)瘤的治療正進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。手術(shù)仍然是首選治療方式,而化療、放療及靶向治療的優(yōu)化應(yīng)用正在不斷改善患者的長期預(yù)后。未來,隨著新型治療策略的不斷優(yōu)化,pLGG患者的生存率和生活質(zhì)量有望進(jìn)一步提高。低級別膠質(zhì)瘤靶向治療案例分享案例一案例二