泌尿外科

許小林 綜述 徐月敏 審校上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院泌尿外科 (上海 200233)【摘要】 男性勃起功能障礙病因?qū)W復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制與多種因素相關(guān)，是一種高度個(gè)性化的疾病，在臨床治療上頗為復(fù)雜，需要針對(duì)不同病情采取相應(yīng)的治療措施。本文就近幾年對(duì)男性勃起功能障礙治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述?！娟P(guān)鍵詞】 勃起功能障礙；治療 勃起功能障礙（Erectile Dysfunction，ED）是指陰莖持續(xù)或經(jīng)常不能達(dá)到和/或維持足夠的勃起狀態(tài)以進(jìn)行滿意的性交。其發(fā)病率非常高，1995年全世界約有1.52億男性患有ED，估計(jì)2025年將有3.22億[1]。2000年美國(guó)麻省男子增齡研究(MMAS)顯示：4O～69歲男性ED年發(fā)病率為2.6％，總發(fā)病率為44％。由于不同患者病情特異性大,選擇的治療方法也多種多樣,有第一線的性心理治療、口服藥物和負(fù)壓式輔助裝置等；第二線的經(jīng)尿道內(nèi)給藥以及海綿體內(nèi)藥物注射；第三線假體植入手術(shù)治療等。另外基因治療的研究得到飛速發(fā)展,并取得了可喜的成果。一、藥物治療（一）口服藥物治療1．PDE5抑制劑 勃起過(guò)程是在神經(jīng)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)下陰莖血流動(dòng)力學(xué)改變而引發(fā)的生理現(xiàn)象。其中一氧化氮（NO）是這一過(guò)程中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)激活細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使GTP 轉(zhuǎn)化為cGMP,后者作為第二信使介導(dǎo)一系列的生化反應(yīng),導(dǎo)致平滑肌舒張和陰莖勃起。而PDE5促進(jìn)cGMP水解成為5-GMP從而失活,限制陰莖平滑肌舒張，使陰莖疲軟。PDE5抑制劑的結(jié)構(gòu)與cGMP相似，競(jìng)爭(zhēng)性抑制cGMP與PDE5結(jié)合使PDE5失活，減少cGMP水解，誘發(fā)并增強(qiáng)陰莖勃起這一正常的生理過(guò)程。目前在臨床應(yīng)用的PDE5抑制劑主要有3種，即西地那非、伐地那非和他達(dá)那非。西地那非是第一種注冊(cè)使用的口服PDE5抑制劑，它的出現(xiàn)明顯提高了患者獲得和保持勃起的功能，已有大量的臨床實(shí)驗(yàn)充分證實(shí)了西地那非對(duì)ED治療的有效性和安全性,成為大多數(shù)患者的首選藥物，而且長(zhǎng)期服用有效。對(duì)口服西地那非的患者隨訪36周和52周，有效率分別為92％、89％。為了進(jìn)一步證實(shí)西地那非的療效,近年來(lái)有人對(duì)411例不同原因的ED患者，以及71例同時(shí)患有糖尿病的患者實(shí)驗(yàn)研究，口服西地那非12周后，69％的患者有明顯勃起功能改善，而給予安慰劑有效率僅為18％[2]。西地那非還能改善難治性疾病患者的勃起功能，如冠狀動(dòng)脈疾病、外周血管疾病、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后、高血壓病、脊髓損傷、前列腺根治性術(shù)后、經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)后等[3]。Viswaroop等[4]比較服用西地那非與陰莖海綿體內(nèi)注射罌粟堿的實(shí)驗(yàn)療效，結(jié)果顯示兩者同樣有效,無(wú)明顯差別。伐地那非也是一種強(qiáng)有力的選擇性PDE5抑制劑，早期就有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，10mg和20mg伐地那非治療12周，57％和72％的患者有顯著的勃起功能改善，給予安慰劑13％有勃起功能改善。最近，伐地那非的使用趨向于脊髓損傷導(dǎo)致ED的患者。Giuliano等[5]認(rèn)為伐地那非治療脊髓損傷性ED安全、有效，他們對(duì)418例脊髓損傷6個(gè)月以上的患者，隨機(jī)分為伐地那非治療組和安慰劑組，12周后經(jīng)伐地那非治療的患者76％獲得滿意的勃起，59％能保持勃起狀態(tài)，19％成功射精，安慰劑組分別為41％、22％、10％，兩組間有顯著差別，從而充分證實(shí)了伐地那非能提高勃起及射精功能。伐地那非的副作用輕微，脊髓損傷患者耐受性好，但對(duì)其提高射精功能的機(jī)制尚不明了。伐地那非還能明顯提高前列腺切除術(shù)后ED患者性生活質(zhì)量及其伴侶的滿意度[6]。他達(dá)拉非是另外一種新型的PDE5抑制劑，同樣能快速吸收但比西地那非及伐地那非藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且不受飲食影響，給予單劑量可以有效持續(xù)36h，而西地那非持續(xù)時(shí)間為6h。Ronald等[7]進(jìn)行11項(xiàng)研究綜合分析了2102例ED病例，口服10mg他達(dá)那非12周，患者有效率達(dá)到20％～47％，采用20mg劑量有效率為72％～91％，安慰劑組為20％～47％。且副作用輕微，由于副作用而放棄治療的患者安慰劑組為1.3％，10mg劑量組1.6％，20mg劑量組3.2％。Raymond等[8]報(bào)道他達(dá)那非明顯提高ED患者的滿意度，試驗(yàn)分為10mg劑量組及20mg劑量組,并給予安慰劑組對(duì)照,輕度患者兩種劑量他達(dá)那非治療后滿意度分別為55％和72％，安慰劑組為33％；中度患者3組的滿意度分別為60％、65％、19％；重度患者分別為32％、49％、9％。而且他達(dá)那非適用于各種族患者，Abraham等[9]對(duì)1911名來(lái)自3個(gè)不同種族的患者予以20mg他達(dá)那非治療12周，結(jié)果證實(shí)不同種族患者同樣有效，IIEF－5評(píng)分明顯提高。并且耐受性好，僅有2.8％的患者因?yàn)楦弊饔枚艞壷委煛?. 其他藥物 育亨賓是一種吲哚類(lèi)生物堿，在PDE5抑制劑出現(xiàn)以前，它經(jīng)常作為一種常用的口服藥物治療ED，1976年由FDA提出使用。盡管它能提高性沖動(dòng)，但此效果至今未在臨床證實(shí)有效。而且會(huì)引起血壓上升、心率加快，出現(xiàn)易怒、顫抖等癥狀。目前僅有一項(xiàng)小型研究數(shù)據(jù)證實(shí)有效，并不能得出其有效性和安全性的結(jié)論，因此目前不推薦育亨賓作為ED治療的藥物[10]。阿樸嗎啡是一種中樞性激動(dòng)劑，通過(guò)興奮下丘腦中的優(yōu)先區(qū)域和室旁核多巴胺受體釋放大量的Oxytocin至脊髓，從而引起陰莖的血管和平滑肌舒張。舌下型阿樸嗎啡作為一種傳統(tǒng)藥物廣泛應(yīng)用于各種不同類(lèi)型的ED，明顯改善勃起功能并增加性交頻率。其他藥物治療無(wú)效的患者給予阿樸嗎啡，86％的患者能取得滿意的療效，最能起效的劑量為3mg，提高劑量不能相應(yīng)提高效果,數(shù)據(jù)顯示2mg、3mg和4mg的阿樸嗎啡在雙盲治療中，33％、50％和50.2％的患者獲得滿意的勃起[11]。 另外，黑色素受體激動(dòng)劑皮下給藥型PT－141，對(duì)于心理性或器質(zhì)性ED，在沒(méi)有任何刺激的情況下誘發(fā)勃起率可達(dá)85%，而安慰劑組僅為5%；輕、中度ED患者，口服酚妥拉明有效率在40 %～60 %左右；對(duì)合并抑郁癥的患者，鹽酸曲唑酮有良好的效果，其作用機(jī)理是阻礙性中樞神經(jīng)對(duì)5－羥色胺的再攝取以及對(duì)陰莖海綿體的交感神經(jīng)的阻斷作用。3. 激素替代藥物 睪丸激素是人體內(nèi)重要的性激素，在陰莖勃起生理過(guò)程的調(diào)節(jié)中，與PDE5一樣,對(duì)一氧化氮合酶(NOS)的表達(dá)起著重要的作用。保守估計(jì)，當(dāng)前ED患者中大約有12％睪丸激素低于正常，而睪酮替代療法對(duì)此類(lèi)患者有效，能明顯改善性功能及性欲。睪丸激素單獨(dú)治療，能達(dá)到57％的有效率。然而，由于ED病理生理的特異性，單獨(dú)使用有時(shí)不能達(dá)到滿意的效果，聯(lián)合應(yīng)用西地那非能顯著改善勃起功能。對(duì)PDE5抑制劑治療無(wú)效的患者，予以睪丸激素口服治療2周，待睪酮水平恢復(fù)正常，再以100mg西地那非口服，70％的患者能獲得滿意的勃起[12]。值得一提的是，早期前列腺癌已證實(shí)是內(nèi)分泌激素依賴(lài)性的，所以在進(jìn)行這種治療之前，有必要進(jìn)行PSA測(cè)定、前列腺指檢，必要時(shí)行前列腺活檢以排除前列腺癌的可能 [13]。（二）局部藥物治療1. 尿道內(nèi)給藥 這類(lèi)治療方法是將前列腺素E1（PGE1）制成顆粒狀，經(jīng)一種MUSE裝置從尿道外口置入尿道，有效率在5O％～7O％之間。然而有關(guān)市場(chǎng)跟蹤調(diào)查表明其使用情況并不令人滿意，而且首次給藥大約3％的患者出現(xiàn)血壓過(guò)低等表現(xiàn)。但相對(duì)于陰莖海綿體注射來(lái)說(shuō)它是一種非侵入性治療，可以作為不適合或者對(duì)PDE5抑制劑治療無(wú)效的一種選擇。同時(shí)聯(lián)合陰莖負(fù)壓式裝置或者口服PDE5抑制劑治療，比單獨(dú)使用效果更好[10]。但劑量、安全性有待于進(jìn)一步研究。2. 陰莖海綿體注射 作為第一種ED的治療方式，曾經(jīng)被認(rèn)為是一個(gè)劃時(shí)代的發(fā)現(xiàn)。即使在今天，它以其安全、高效、滿意度高的優(yōu)點(diǎn)仍是一種不可缺少的選擇。罌粟堿和前列腺素1（PGE1）是主要治療藥物，其中70％的患者使用PGE1。前列腺根治術(shù)后，對(duì)西地那非治療無(wú)效的ED患者，采取陰莖海綿體血管活性藥物注射，有效率達(dá)85％。對(duì)神經(jīng)源性ED其療效優(yōu)于西地那非，西地那非治療無(wú)效后使用陰莖海綿體注射有效率可達(dá)到88％。同時(shí)也是糖尿病ED患者的普遍選擇，安全性高，至今沒(méi)有引起陰莖持續(xù)勃起的報(bào)道[14]。此方法的缺點(diǎn)是有侵入性，因此，放棄的幾率仍然很高。Perimenis等[14]隨訪38例糖尿病ED患者發(fā)現(xiàn)，最初均由于嚴(yán)重ED采用陰莖海綿體注射療法，然而堅(jiān)持使用的患者逐年減少，平均10年減少50％。大部分患者起初對(duì)低劑量PGE1治療有效，逐漸需要更大劑量才能起效，或逐漸需要混合藥物。因此，取得滿意療效的關(guān)鍵點(diǎn)在于調(diào)整劑量和注射的方法。 二、負(fù)壓式陰莖勃起輔助器 這種方法使陰莖被動(dòng)充血，然后壓縮環(huán)置于陰莖根部以阻止血液回流，從而維持勃起狀態(tài)，1985年最初使用，獲得了高達(dá)88．8％的療效。對(duì)于口服藥物治療無(wú)效的患者來(lái)說(shuō)，它是一個(gè)安全、有效的選擇。根據(jù)兩年隨訪結(jié)果，其滿意率達(dá)27％～74％。由于不是自然充血過(guò)程，規(guī)定的維持時(shí)間不能超過(guò)30分鐘，所以長(zhǎng)期使用這種裝置的患者不多,大部分患者3個(gè)月后就不再使用。一項(xiàng)旨在比較負(fù)壓式陰莖勃起輔助器和西地那非治療的調(diào)查顯示, 66.6％的患者選擇西地那非，33.3％選擇前者，但是將負(fù)壓式陰莖勃起輔助器與西地那非、尿道內(nèi)給藥或海綿體注射等方法聯(lián)合應(yīng)用則能大大提高療效[15]。三、手術(shù)治療1.陰莖假體 在ED治療方法中,假體植入的滿意率最高。Mulhall報(bào)道[16]，陰莖假體植入后，患者及其性伴侶滿意率、生活質(zhì)量改善達(dá)70%～87％，術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用西地那非效果更好。陰莖假體可分為兩種基本類(lèi)型：可膨脹型和不可膨脹型，由于可膨脹型陰莖假體裝置更符合生理性勃起，得到多數(shù)患者的青睞。然而假體植入具有兩個(gè)嚴(yán)重的并發(fā)癥，就是感染和機(jī)器故障。感染是最主要的、具有破壞性的并發(fā)癥，常見(jiàn)于術(shù)后6個(gè)月，多見(jiàn)于表皮革蘭氏陽(yáng)性菌感染[17]。針對(duì)這一并發(fā)癥，當(dāng)前的可膨脹假體在不斷改良，帶有抗生素外衣的裝置和帶有親水性外衣裝置明顯減少感染率。研究證實(shí)使用帶抗生素外衣的裝置，6個(gè)月內(nèi)感染率從1.61％減少至0.68％，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。類(lèi)似研究證實(shí)，親水性裝置在手術(shù)前浸泡于抗生素液體后使用，進(jìn)行一年隨訪，感染率1.06％，未使用者感染率為2.07％[19]?？膳蛎浶图袤w機(jī)器故障問(wèn)題似乎比感染少見(jiàn)，而且近年來(lái)設(shè)計(jì)的類(lèi)型大大提高了裝置的可靠性，大部分機(jī)器故障發(fā)生于假體植入的4年后，重新安裝和假體的移除等情況減少機(jī)器故障發(fā)生率，據(jù)估計(jì)，當(dāng)前應(yīng)用的三件套裝置5年內(nèi)有效率為90％～95％。 2.陰莖動(dòng)脈重建手術(shù) 骨盆骨折或者會(huì)陰部外傷后ED往往存在動(dòng)脈血管狹窄或者供血不足，需要通過(guò)動(dòng)脈血管的重建增加陰莖血流灌入量，恢復(fù)正常勃起。Sarramon等采用腹壁下動(dòng)脈－陰莖背動(dòng)脈吻合,或陰莖背深靜脈動(dòng)脈化，術(shù)后27％～94％的患者能在不依賴(lài)藥物的情況下勃起，15％～47％獲得足以完成性交的勃起,國(guó)際勃起功能問(wèn)卷(IIEF)評(píng)估也肯定了動(dòng)脈重建能改善陰莖勃起功能。Drogo等報(bào)道[10]42名患者接受腹壁下動(dòng)脈與陰莖背動(dòng)脈吻合，8名接受腹壁下動(dòng)脈與陰莖背靜脈吻合，術(shù)后滿意率達(dá)36％～91％。3.陰莖靜脈手術(shù) 因各種原因引起靜脈漏，而動(dòng)脈血流正常，需要手術(shù)結(jié)扎、切除或者栓塞靜脈等，使陰莖海綿體內(nèi)壓上升從而恢復(fù)正常勃起。術(shù)后1年以上的隨訪發(fā)現(xiàn)超過(guò)50％的患者勃起功能明顯改善，然而復(fù)發(fā)率較高。Hsien-sheng Wen等[20]認(rèn)為對(duì)靜脈血管性ED患者采用靜脈手術(shù)合并西地那非治療是一種鼓舞人心的治療方法。他們把128名患者分成兩組，65名患者接受靜脈結(jié)扎、剝離手術(shù)，再口服12.5－100mg西地那非治療，手術(shù)前后IIEF－5評(píng)分為9.2 ± 5.0和15.1 ± 5.0，再口服西地那非后評(píng)分為20.1 ± 5.4；對(duì)照組63名患者單純口服100mg西地那非，治療前后評(píng)分為9.4 ± 3.9、10.7 ± 3.5，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。四、基因治療這種治療方法作為醫(yī)學(xué)發(fā)展新生時(shí)代的代表得到密切關(guān)注。陰莖具有突于體外、易于接近等結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)和鉀離子通道的存在，成為適合基因轉(zhuǎn)移治療的天然理想器官。因此這方面的研究層出不窮，有多種方法將NOS基因?qū)氲疥幥o海綿體平滑肌，增強(qiáng)勃起功能，西地那非同時(shí)增強(qiáng)NOS基因糾正勃起功能的療效；超氧化歧化酶（SOD）轉(zhuǎn)入老齡大鼠陰莖海綿體內(nèi)明顯減少了O2-的形成，恢復(fù)其勃起功能；將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）基因以腺病毒為載體轉(zhuǎn)入成年大鼠陰莖海綿體，對(duì)已經(jīng)發(fā)生靜脈性ED的大鼠具有逆轉(zhuǎn)作用；將降鈣素基因相關(guān)肽的DNA片斷作為目的基因轉(zhuǎn)入陰莖海綿體中改善勃起功能等等，然而這些實(shí)驗(yàn)?zāi)壳巴Ａ粼趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。利用含有一種不會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)的質(zhì)粒的hMaxi-K基因轉(zhuǎn)移治療老年和糖尿病ED的動(dòng)物模型，其有效性及安全性幾年前就得到證實(shí)。Melman等[21]對(duì)9名患者進(jìn)行hMaxi-K基因轉(zhuǎn)移后，最近報(bào)道沒(méi)有相關(guān)的負(fù)反應(yīng)事件發(fā)生，或者電解質(zhì)、激素等實(shí)驗(yàn)室檢查的改變，從而證實(shí)離子通道hMaxi-K基因轉(zhuǎn)移對(duì)ED患者安全?；蜣D(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)需要進(jìn)行15年隨訪，進(jìn)程緩慢 [22],但相信基因治療將最終應(yīng)用于臨床。根據(jù)患者病情以及對(duì)治療的期望不同，治療的選擇都有其特殊性，由于這種個(gè)體差異性，臨床中需要根據(jù)不同的病因及其病情特征采取不同的治療方法。各種治療方法都有其相對(duì)應(yīng)的高效性及安全性，不可能適合于所有的患者，所以理想的ED治療方法仍然受到嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。目前很多的學(xué)者認(rèn)為ED的治療采取聯(lián)合治療會(huì)產(chǎn)生更好的效果，但需要進(jìn)一步研究證實(shí)聯(lián)合治療的有效性及可行性，并提供一個(gè)合理的治療方案[23]。參考文獻(xiàn)：1 Konstantinos Hatzimouratidis,Dimitrios G. 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選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療早泄的研究進(jìn)展上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院泌尿外科（上海，200233）許小林 綜述 徐月敏 審校[摘要]：早泄是成年男性中常見(jiàn)的性功能障礙疾病，發(fā)病機(jī)制不甚明了，病理過(guò)程復(fù)雜，治療方式多種多樣，其中選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑在其治療中研究最為廣泛，其作用機(jī)制是選擇性阻斷5-HT再攝取，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT濃度，從而延長(zhǎng)射精潛伏期。[關(guān)鍵詞]：早泄；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；治療早泄（Premature Ejaculation，PE）是成年男性中常見(jiàn)的性功能障礙疾病，也是報(bào)道最為廣泛的疾病之一。早泄發(fā)病率高，20％～30％男性在生活中某個(gè)階段出現(xiàn)過(guò)PE [1]。一項(xiàng)包括美國(guó)的多國(guó)家大型調(diào)查顯示PE發(fā)生率為16％～23％[2]。早泄發(fā)生的病理生理過(guò)程復(fù)雜，治療上多采用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，本文就選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的作用機(jī)制及其各種藥物的研究進(jìn)展作一綜述。1 定義早泄目前還沒(méi)有一個(gè)被全球普遍接受的定義，以前以50％的次數(shù)不能讓女性達(dá)到性高潮來(lái)判斷，或者以從插入到射精的時(shí)間（Intravaginal ejaculation latency time，IELT)和抽動(dòng)次數(shù)來(lái)定義，但都不盡如人意。美國(guó)精神病協(xié)會(huì)頒布的《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版（DSM-IV）》，以及美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)（AUA）的早泄診斷標(biāo)準(zhǔn)是 [3.4]：（1）持續(xù)或反復(fù)地在很小的性刺激下，在插入前、插入時(shí)或插入后不久就射精，比本人的愿望提前。醫(yī)生判斷時(shí)應(yīng)考慮影響性興奮持續(xù)時(shí)間的多種因素，如年齡、新的性伴侶、新的環(huán)境和近期的性交頻率；（2）這種情況明顯引起本人的痛苦和人際關(guān)系（伴侶之間）緊張；（3）這種情況不是由某種精神活性物質(zhì)（如阿片等）戒斷引起；（4）男女雙方中的一方對(duì)射精潛伏期時(shí)間不滿意或企圖延長(zhǎng)射精潛伏時(shí)間。由于男性射精潛伏期受禁欲時(shí)間長(zhǎng)短等多方面影響，女性性高潮的發(fā)生頻度也受到身體狀態(tài)、情感變化、周?chē)h(huán)境等多種因素的影響，因此這一定義尚有待于進(jìn)一步完善。2 5-HT在射精過(guò)程中的作用腰骶部神經(jīng)中樞作為周?chē)窠?jīng)末梢與高層中樞的中轉(zhuǎn)站，集成生殖器感覺(jué)傳入和自發(fā)傳出，傳遞與射精相關(guān)的感覺(jué)信息到丘腦初級(jí)軀體感覺(jué)皮層，并調(diào)節(jié)下行的傳導(dǎo)信號(hào)[5]。在此過(guò)程中受到一些神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，例如多巴胺、催產(chǎn)素、5－羥色胺（5-HT）。其中5-HT在射精過(guò)程中扮演重要角色，也是研究最為廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)[6]。5-HT存在于所有哺乳動(dòng)物的大腦，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能被幾個(gè)因素控制。生理?xiàng)l件下釋放5-HT后，激活5-HT1A受體，啟動(dòng)負(fù)反饋過(guò)程，減少5-HT從突觸前神經(jīng)元釋放到突觸間隙并重新調(diào)節(jié)系統(tǒng)平衡；在神經(jīng)末梢有5-HT1B自身受體控制的局部負(fù)反饋，5-HT釋放后激活突觸前5-HT1B，后者抑制5-HT釋放，從而減少突觸內(nèi)的5-HT水平；另外一種自動(dòng)機(jī)制就是通過(guò)5-HT轉(zhuǎn)載體將5-HT從突觸間隙快速運(yùn)出。目前研究發(fā)現(xiàn)有15種5-HT受體亞型，被分為7個(gè)主要類(lèi)型，5-HT1-7。除5-HT3受體以外，所有的5-HT受體都是與G-蛋白配對(duì)作為第二信使，每種亞型存在不同的神經(jīng)解剖位置發(fā)揮不同的功能[7]。至少有三種5-HT受體亞型在射精過(guò)程中扮演重要角色：5-HT1A、5-HT1B、5-HT2C受體。5-HT1B和5-HT2C受體激活使得射精延緩，而激活5-HT1A受體則形成射精。它們大量存在于調(diào)節(jié)射精的重要控制中樞的細(xì)胞核，同時(shí)在輸精管、精囊等處也有發(fā)現(xiàn)[8]。3 5－羥色胺再攝取抑制劑的作用機(jī)制選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors，SSRIs）的作用機(jī)制是選擇性阻斷5-HT再攝取，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT濃度，從而延長(zhǎng)射精潛伏期。SSRIs首先拮抗5-HT運(yùn)載體的作用，導(dǎo)致突觸內(nèi)5-HT濃度增高，隨后激活5-HT1A、5-HT1B自身受體，使突觸內(nèi)5-HT水平下降。持續(xù)幾天或幾星期刺激后，5-HT1A和5-HT1B自身受體逐漸脫敏，對(duì)5-HT釋放的抑制作用逐漸消減。結(jié)果大量5-HT釋放，產(chǎn)生更大的效果[9]。4 長(zhǎng)期給藥型SSRIs及其副作用20年前，第一個(gè)SSRIs藥物鹽酸氟西汀作為抗抑郁藥出現(xiàn)，在用作治療精神障礙的同時(shí)發(fā)現(xiàn)能延緩射精時(shí)間。給藥1～2周后起效，相同于治療抑郁癥的效果[10]。SSRIs長(zhǎng)期給藥的副作用能夠耐受，一般患者不大可能服用過(guò)量的這種藥物自殺。對(duì)于情緒脆弱的人群來(lái)說(shuō)，這不能不說(shuō)是一個(gè)非常大的優(yōu)點(diǎn)[11]。同時(shí)Waldinger等[12]認(rèn)為在SSRIs長(zhǎng)期給藥在提高射精潛伏期方面的效果比根據(jù)需要而提前給藥的治療效果更好，因?yàn)榕R時(shí)給藥突觸內(nèi)5-HT含量以及突觸后5-HT受體水平要低于給藥1～2星期后的水平。此后其他SSRIs長(zhǎng)期給藥型藥物陸續(xù)問(wèn)世，比如氟甲沙明、舍曲林、帕羅西丁、西酞普蘭等。這些藥物在治療PE方面都有同等的效果，Waldinger等[14]總結(jié)了包括3034名男性患者的79項(xiàng)研究后證實(shí)這一點(diǎn)，而且發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期給藥劑型中帕羅西丁比其它SSRIs藥物更為有效。舍曲林效價(jià)最高，抑制5-HT再攝取作用比氟西汀強(qiáng)5倍，選擇性大8倍，對(duì)SSRIs副作用敏感的患者選擇舍曲林更好。SSRIs藥物副反應(yīng)事件的發(fā)生率根據(jù)每個(gè)劑型的不同而略有不同，大劑量服藥后勃起功能障礙（ED）發(fā)生率增高，并可能會(huì)出現(xiàn)性欲下降。試驗(yàn)中激活5-HT2C受體證實(shí)了SSRIs的幾個(gè)副反應(yīng)，包括射精延緩[13]，最為常見(jiàn)的副作用還包括有惡心、腹瀉、食欲減退、失眠、頭暈、口干等。這些副作用在用藥早期比較明顯，長(zhǎng)期給藥以后逐漸變得可以耐受。然而在眾多的副反應(yīng)中，這類(lèi)藥物最大的缺點(diǎn)就是Adson等[15]觀察到SSRIs長(zhǎng)期給藥一旦撤藥會(huì)出現(xiàn)PE癥狀反彈。5 短效SSRIs在實(shí)際治療中，患者不會(huì)愿意為治療PE而選擇長(zhǎng)期服用精神類(lèi)藥物，藥物副作用在用作治療抑郁癥時(shí)患者可能會(huì)耐受，但是用來(lái)治療PE患者就不一定能耐受。絕大部分PE患者都期望得到一種能根據(jù)需要而臨時(shí)提前服用的藥物。最初有關(guān)學(xué)者將傳統(tǒng)藥物帕羅西丁根據(jù)需要提前給藥，平均在性交前5.4小時(shí)服用，IELT從21s提高到36s，效果不是很明顯。針對(duì)這種情況，最近出現(xiàn)一種新型SSRIs短效劑型[20]，目前處在研究的第3階段，比傳統(tǒng)的SSRIs藥物代謝速度快，這種短效SSRIs藥物包括達(dá)泊西汀。這種藥物不會(huì)在血漿中累積，不會(huì)達(dá)到抗抑郁的效果?？诜_(dá)泊西汀30mg或者60mg后機(jī)體能快速吸收，根據(jù)劑量的不同60～80min后達(dá)到血漿峰濃度，并有42％的絕對(duì)生物利用度。達(dá)到血漿峰濃度后快速下降，30mg與60mg劑量代謝相似，半衰期大約90min，服藥24h后血漿濃度大約為峰值的4％，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)24h后血漿濃度更低。這種藥物在性交前1～3h給藥，效果良好，平均提高IELT時(shí)間3倍[17]。短效SSRIs治療PE的作用機(jī)制尚不明了，但是這種藥物可能會(huì)替代根據(jù)需要提前給藥治療PE的其它傳統(tǒng)藥物[16]。Giuliano等[18]進(jìn)行麻醉鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)短效藥物達(dá)泊西汀的效果比帕羅西汀好。小鼠麻醉后，對(duì)其靜脈注射達(dá)泊西汀或帕羅西汀，每種藥物采用三種劑量，分別為1、3、10mg/kg。將刺激電極置于陰莖兩側(cè)背神經(jīng)處，記錄電極置于陰部神經(jīng)處以監(jiān)測(cè)陰部神經(jīng)反射，然后分別在注射前、注射后60min刺激雙側(cè)陰莖背神經(jīng)，觀察到各種劑量的達(dá)泊西汀明顯延長(zhǎng)陰部神經(jīng)反射潛伏時(shí)間，而帕羅西汀只有1mg/kg劑量有效。因此說(shuō)明SSRIs類(lèi)藥物能夠有效的調(diào)節(jié)麻醉鼠的射精反射，其中達(dá)泊西汀比帕羅西汀的效果更好。達(dá)泊西汀已經(jīng)成為治療PE的特殊藥物，根據(jù)多中心、安慰劑對(duì)照的第3期實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，30mg或者60mg達(dá)泊西汀都能提高陰道內(nèi)射精時(shí)間，提高控制射精能力及性交滿足度，性交前1～3h給藥效果較好。因?yàn)椴糠諴E患者同時(shí)伴有ED，治療時(shí)SSRIs類(lèi)藥物與5-磷酸二酯酶抑制劑（西地那非、他地那非）同時(shí)給藥能夠相容，他地那非20mg和西地那非100mg不會(huì)影響達(dá)泊西汀60mg的藥物代謝，后者同樣也不會(huì)改變前者的藥物代謝，兩類(lèi)藥物相容性好[22]。最近Andersson [21]的第3期實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)達(dá)泊西汀的效果，研究對(duì)象包括中到重度PE患者，性交前1～3h分別服用達(dá)泊西汀30mg、60mg、安慰劑，結(jié)果達(dá)泊西汀30mg和60mg能明顯提高IELT 3～4倍，而且達(dá)泊西汀第一次服藥就能明顯提高IELT，服用60mg劑量IELT時(shí)間能從55秒提高到145秒。達(dá)泊西汀不象其它的SSRIs藥物，能快速到達(dá)起效部位，并有效發(fā)揮作用，然后能從人體內(nèi)快速消除，而且在第一次服藥時(shí)就能起效，所有這些特點(diǎn)都提示達(dá)泊西汀是按需提前服用治療PE的首選藥物。6 短效SSRIs與SSRIs長(zhǎng)期給藥療效比較綜合相關(guān)文獻(xiàn)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為長(zhǎng)期給藥型藥物比短效SSRIs藥物效果更好。短效SSRIs給藥后，5-HT轉(zhuǎn)載體被SSRIs藥物阻斷，突觸間隙和細(xì)胞外5-HT高濃度，高濃度的5-HT同時(shí)激活5-HT1A、5-HT1B受體，數(shù)分鐘內(nèi)減少5-HT的釋放。高濃度5-HT會(huì)激活更多5-HT1A、5-HT1B受體，這樣能部分或者全部抵消SSRIs類(lèi)藥物導(dǎo)致的突觸內(nèi)升高的5-HT。因此短效SSRIs藥物不能或者只能很少的提高突觸內(nèi)5-HT水平，而長(zhǎng)期給藥能在數(shù)星期后能使5-HT1A、5-HT1B受體脫敏，最終減少它們對(duì)5-HT釋放的抑制作用，其凈效應(yīng)就能大大提高5-HT的神經(jīng)傳遞作用，所以比短效SSRIs藥物效果好。Safarinejad等[19] 就認(rèn)為帕羅西汀長(zhǎng)期給藥是治療PE最有效治療方式，6個(gè)星期后IELT從最初平均30s增加到450s。研究中將達(dá)泊西汀、帕羅西汀和安慰劑分別治療患者12周后，IELT分別從治療前38、31、34s增加到治療后179、370、55s，前兩者明顯提高IELT，帕羅西汀效果則更好。7 總結(jié)與展望綜上所述，根據(jù)需要而臨時(shí)服用的短效選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑如達(dá)泊西汀，更符合患者的需求，并且已經(jīng)成為多數(shù)患者的首選藥物。然而多數(shù)學(xué)者認(rèn)為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑長(zhǎng)期給藥型藥物如帕羅西汀，其療效更好。兩種藥物之間存在各自的優(yōu)缺點(diǎn)，因此需要更進(jìn)一步研究一種效果好而且服用方便，只需性生活前臨時(shí)服用的短效藥物。近來(lái)有關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)除了在大腦以及脊髓中樞存在5-HT受體，5-HT1A、5-HT1B、5-HT2C這三種受體同時(shí)也在輸精管，精囊等處都有發(fā)現(xiàn)[8]，這樣就指明一個(gè)研究方向，對(duì)于PE的治療，除了從中樞神經(jīng)方面阻止5-HT再攝取，能否還能從局部進(jìn)行是制的繼續(xù)進(jìn)行研究。參考文獻(xiàn)1 Althof SE. 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. 國(guó)外醫(yī)學(xué)新進(jìn)展 .根治性膀胱全切加乙狀結(jié)腸原位新膀胱術(shù)治療膀胱移行細(xì)胞癌[Yadav S S, Sadadukhi T C, Sharma K K, et al. BJU Int,2007,99(2):403-406]許小林 徐月敏 譯上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院泌尿外科（上海，200233）根治性膀胱切除加原位膀胱替代是治療浸潤(rùn)性膀胱移行細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)方式。理想的原位膀胱是術(shù)后患者接近正常排尿，有正常的控尿機(jī)制和排尿感覺(jué)，有足夠的容積，內(nèi)部壓力不能太高，以防止尿失禁和對(duì)上尿路形成反壓力。1989年1月～2004年12月，170名31～67歲男性膀胱移行細(xì)胞癌患者接受了根治性膀胱全切加乙狀結(jié)腸原位新膀胱術(shù)。術(shù)中截取長(zhǎng)20～625px乙狀結(jié)腸，帶有長(zhǎng)段腸系膜，血供良好。術(shù)中恢復(fù)腸段的連續(xù)性，將截取的乙狀結(jié)腸完全去管形，采用Reddy方式縫成球形新膀胱。術(shù)后隨訪1月～12年，早期死亡4名患者（2.4％），其中重癥肺炎1例，心肌梗死1例，敗血癥2例。術(shù)后3例傷口裂開(kāi)，1例腸梗阻，2例腸瘺。在長(zhǎng)期隨訪中，70例失訪，41例死亡，其中只有3例死亡原因與新膀胱有關(guān)。9例隨訪時(shí)間超過(guò)10年，38例隨訪超過(guò)5年，尿道與新膀胱吻合口狹窄1例，行尿道內(nèi)切開(kāi)。5例（3％）既沒(méi)有定期導(dǎo)尿，也沒(méi)有使用堿化劑，最終導(dǎo)致嚴(yán)重電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，其中2例死亡。術(shù)后19個(gè)月1例移行細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移至新膀胱與尿道吻合處，1例因腸梗阻而手術(shù)探查，4例因腸內(nèi)輸尿管吻合口狹窄而重新吻合。5例并發(fā)腎盂腎炎而腎功能減退，其中1例發(fā)展為腎衰并且最終死亡。2例（1.1％）并發(fā)腎結(jié)石，腔內(nèi)手術(shù)處理。第一個(gè)5年以后，78名患者尿動(dòng)力學(xué)檢查結(jié)果表明靜止時(shí)膀胱內(nèi)壓1.19kPa，排尿時(shí)膀胱內(nèi)壓2.81kPa，最大尿流率12.3ml/s，平均尿流率8.5ml/s，殘余尿40ml，膀胱容積382ml。第1年內(nèi)，158名患者中，153名能晝夜控制排尿，5名患者（3％）曾出現(xiàn)夜間尿失禁，夜間使用尿布不超過(guò)1個(gè)月。原位新膀胱是膀胱根治性全切術(shù)后尿流改道優(yōu)先考慮的方式，Reddy提倡使用乙狀結(jié)腸作為膀胱替代物，因?yàn)樗粌H靠近于鄰近的尿道，而且能很好的抗輸尿管反流，切除后也不至于會(huì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)吸收障礙。將乙狀結(jié)腸完全去管形，可以將腸道粘膜與尿道粘膜很好的吻合。理論上認(rèn)為，沒(méi)有去管形的腸段可能會(huì)因?yàn)槟c道的收縮導(dǎo)致尿失禁。理想的新膀胱應(yīng)該在靜止時(shí)管腔內(nèi)壓小，順應(yīng)性好，排尿節(jié)制正常，還必須保證新膀胱內(nèi)殘余尿少，防止感染以及防止膀胱輸尿管反流。為了找到這種理想的膀胱替代物，整個(gè)腸道組織都曾被使用過(guò)。乙狀結(jié)腸新膀胱盡管有很多缺陷，但仍然被認(rèn)為是最好的選擇。