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疾?。? 腎母細胞瘤
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兒童腫瘤的放射治療(腎母/神母/橫紋肌肉瘤)兒童腫瘤的放射治療(腎母/神母/橫紋肌肉瘤)基于2014-2018年腫瘤登記辦公室的數(shù)據(jù)，所涵蓋的209種兒童腫瘤發(fā)病率均低于2.5/100,000-這是國家癌癥中心提出的基于中國人群數(shù)據(jù)對罕見腫瘤的定義。其中血液腫瘤是最常見的兒科腫瘤，約占43.6%，其次是神經(jīng)系統(tǒng)(13.3%)、內(nèi)分泌系統(tǒng)(8.9%)和消化系統(tǒng)(5.6%)。進一步細化到癌癥類型，前體B/T淋巴細胞白血病是目前最主要的腫瘤，而在實體惡性腫瘤中，中樞神經(jīng)的星形細胞腫瘤最為常見。與美國相比，中國在生殖系統(tǒng)腫瘤、骨腫瘤和上皮腫瘤(包括甲狀腺癌和鼻咽癌)的發(fā)病率較高。值得注意的是，骨腫瘤患者的死亡率最高，其次是神經(jīng)母細胞瘤。女孩的總體5年相對存活率略高于男孩(60.4%對55.7%)。1例(男/4歲)神經(jīng)母細胞瘤兩次自體干細胞移植間穿插放療-TOMO超分割放療（TOMOHFRT）1例（男/6歲）縱膈神經(jīng)母細胞瘤（骨M）兩次自體干細胞移植間放療-TOMO超分割放療-來自-惠州1例（男/3歲）腎母細胞瘤（胚芽型為主型，COGⅢ期）輔助化療+深部熱療+術后輔助TOMO放療左側精索胚胎型橫紋肌肉瘤/(RMS)1例（II期低危，男，7歲11月）-TOMO放療-來自-河南熱療與放射生物學/熱療與放療在腫瘤治療中，世界衛(wèi)生組織建議50%-60%的腫瘤患者需接受放療。在美國所有的腫瘤治療當中，有70%的病人選擇了放療，且這當中的70%是根治性或者參與根治性的。而在這70%的根治性或者參與根治性治療當中，又有70%的患者是被根治的，即放射治療治愈或者參與治愈了35%的腫瘤。美國腫瘤的治愈率大概在60%-70%，也就是說:有一半或者是超過一半的腫瘤的治愈是依靠或者有放療參與的。另外，美國聯(lián)邦醫(yī)療局的數(shù)據(jù)顯示，在所有腫瘤治療的開銷當中，用于放射治療的費用小于5%，即用小于5%的社會資源，治愈或參與治愈了35%的腫瘤病人。簡而言之，放射治療是治療腫瘤效價比最高的一種治療方法。簡介每年有超過13，000例的兒童惡性腫瘤病例（美國）。最常見的是白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤和淋巴瘤。放療在兒童實體瘤治療中起著舉足輕重的作用，在兒童白血病治療中也有一定的應用價值。本文將重點介紹基于光子治療的外照射（EBRT）。質(zhì)子治療（PT）是兒童惡性腫瘤治療的選擇之一，目前已有一些機構正對此展開研究。一般原則定位、固定和模擬掃描放療會影響正常組織的生長發(fā)育。由于兒童在放療時年齡較小，因此了解正常組織的放療反應顯得尤為重要，應選擇適當?shù)姆暖熂夹g，盡量減少遠期毒性。具體劑量處方取決于腫瘤類型和治療方式，如術前放療、根治性放療或術后放療。有機構會選擇大多數(shù)5歲以下的兒童需要每日麻醉（包括清醒鎮(zhèn)靜、深度鎮(zhèn)靜和全身麻醉）。我科擁有世界高端放療設備TOMO，每次治療前會圖像引導IGRT，盡量引導患兒配合，不配合患兒可滴鼻哄睡，盡量配合患兒的睡眠時間上機治療。通過分散注意力，如用控制室的麥克風和患兒交流或是在治療室播放一些視頻，有助于那些能夠配合的兒童在非麻醉情況下進行模擬定位和放療。治療前參觀模擬定位室和治療室可能有助于患者和家人獲得更好的體驗。靶區(qū)和感興趣器官的定義前的兒童腫瘤合作組（COG）協(xié)議指南有助于靶區(qū)勾畫。依腫瘤位置確定感興趣結構：大腦：晶狀體、眼睛、視神經(jīng)、視交叉、垂體、下丘腦、腦干、耳蝸、顳葉、脊髓、篩板（用于全腦EBRT）。脊椎：脊髓、甲狀腺、男性或女性性器官。腹部：腎臟、脊髓、肝臟、男性或女性性器官、小腸。胸部：肺、心臟、脊髓、食管、肝臟、腎臟。腎母細胞瘤放射治療適應證美國國家腎母細胞瘤研究組已經(jīng)有一套多學科的治療方法，包括先期手術分期，然后在必要時進行化療和放療。一般來說，EBRT不適用于I期和II期腫瘤，除非是組織學類型不良患者。不管組織學類型如何，III、IV期都需要行EBRT。定位、固定和模擬掃描位置：患者取仰臥位，雙臂上舉過頭，或者兩手叉腰位，尤其是當肺部放療時更應采取兩手叉腰位。定位：利用手術記錄和術前影像資料來勾畫瘤床和／或殘留病灶。固定：真空墊有助于體位的重復性。（我科采用兒童專用人字真空墊和體膜/S頭頸膜聯(lián)合，患兒固定體位重復性更好。）模擬掃描：應使用4D或透視模擬確定靶區(qū)和危及器官的運動幅度，特別要關注雙肺。劑量／分割特殊注意事項放療最好在術后第9天開始，但不應晚于第14天。分次劑量為1.8Gy，但大體積［即全肺或全腹部（WAI）］接受EBRT時分次劑量可降至1.5Gy。對于≥16歲的患者，骨轉移、淋巴結轉移和腦轉移灶的處方劑量為30.6Gy；側腹或全腹的處方劑量為19.8Gy。任何期別的腎透明細胞肉瘤都應按III期射野指征接受10.8Gy的劑量（盡管I期是有爭議的）。任何期別的腎橫紋肌樣瘤患者應都應按III期射野指征接受19.8Gy的劑量。＜1歲的患兒可以降低劑量。對于V期的患者，通常會進行術前化療。每個腫瘤都應獨立分期。切緣陽性或淋巴結陽性的患兒推薦行10.8Gy的側腹照射。全腹照射應按III期射野指征接受10.5Gy的劑量。大體積病灶需增加照射劑量10.8Gy。有關小射野保腎放療的注意事項，參見COG協(xié)議。直徑＞3cm的大體殘留病變，再加量10.8Gy。對彌漫間變型病變，需要照射19.8～20Gy。通過胸部CT診斷出的或組織學分型良好且化療后到達CR的肺部轉移灶，是否放療尚存爭議。全肺照射（WLI）后持續(xù)存在2周的肺部局部病灶，應手術切除或再加量放療7.5Gy／5fx。靶區(qū)和治療計劃如果全肺照射和側腹或全腹照射必不可少，各個射野可以同時進行，也可以序貫進行。如果同時照射，每次劑量需降至1.5Gy。如果序貫照射，一般先進行全肺照射。有些情況下，全肺和側腹／全腹可以包括在同一個照射野內(nèi)。如果兩個射野進行治療，注意相鄰野的銜接問題（每隔幾次向上或向下移動0.5cm），以防止肝臟或腎臟超量。進行全肺和全腹照射時，必須評估膈肌的運動（如應用4DCT掃描），內(nèi)靶區(qū)必須包含在PTV之內(nèi)。全肺照射（AP／PA）：不論轉移灶的位置與數(shù)量如何，雙肺均需照射。整個胸膜表面需外擴1cm。在一些特殊情況下，可以采用IMRT進行保護心臟的全肺照射。膈肌陷窩、膈肌運動／肺外展都必須仔細加以考慮。以4DCT的最小密度投影確定肺的體積。側腹照射（AP／PA）：GTV：術前CT掃描確定的腫瘤及受累腎臟。GTV外擴1～2cm生成CTV。如果內(nèi)緣侵及某一椎體，則CTV需包括整個椎體并外擴1cm。WAI（AP／PA）：上界在膈肌上1cm；下界在閉孔下緣（遮擋股骨頭），外界在側腹壁外1cm。大體殘留病變可用3DCRT或IMRT加量。全腦：兩側野對穿照射，對于已接受全腦照射21.6Gy，且有3個或3個以上病灶的患兒，可以采用IMRT或單次SRS追加劑量10.8Gy。肝臟：對于肝內(nèi)彌漫性病變，以整個肝臟為靶區(qū)。否則，以影像學所見病變＋2cm外擴邊緣為靶區(qū)。需要注意的是：如果是孤立性病灶，且切緣陰性，不推薦放療。淋巴結：治療前影像學確定的轉移性淋巴結為GTV。CTV＝GTV＋2cm外擴邊緣。骨轉移：CT或MRI確定的骨轉移灶為GTV。CTV＝GTV＋2～3cm外擴邊緣。神經(jīng)母細胞瘤放射治療適應證高?；純海洪g位碘芐胍（MIBG）檢查發(fā)現(xiàn)的原發(fā)病灶和殘存的轉移病灶。中?；純海簭桶l(fā)／大體殘留的病灶。低?；純海捍稳谐蛉谐g后，不推薦放療。對于4S期患兒，如果由于肝臟快速增大而導致呼吸功能不全，則可對肝臟行姑息放療，尤其適合于非常年幼的患兒（1～2月齡）。靶區(qū)和劑量GTV：通過化療后手術前CT掃描及手術報告確診的腫瘤和陽性淋巴結。GTV外擴1～2cm形成CTV；但是，如果CTV邊界已擴展至椎體，則CTV需包括整個椎體，并外加1cm邊緣（圖12.5)。劑量21.6Gy／1.8Gy／fx，1次／日（COG）。21Gy／1.5Gy／fx，2次／日（美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心）。顯微鏡下可見的微小病變23.4Gy，大體腫瘤30.6Gy（St．JudeNB2005協(xié)議）。■肝臟姑息放療：4.5Gy／1.5Gy／fx。危及器官（見表12.3）治療計劃應用3D圖像勾畫靶區(qū)和正常組織。射野設置：簡單的AP／PA野或3D計劃均可。為了降低正常組織的受照劑量，可以考慮IMRT。我科擁有高端放療設備TOMO，可實現(xiàn)劑量雕刻。橫紋肌肉瘤放射治療適應證放射治療的適應證基于橫紋肌肉瘤研究協(xié)作組（IRS）分期。Ⅰ期胚胎性患者不推薦放療。Ⅰ期腺泡性／未分化性和所有Ⅱ期患者均需進行輔助放療。所有Ⅲ期患者均需進行根治性放療。對Ⅳ期患者的原發(fā)灶和轉移灶（骨髓轉移除外），以治愈為目的的放射治療。定位、固定和模擬掃描體位：取決于原發(fā)病灶部位。對于頭頸部位患者，應取仰臥位，頸部伸展。根據(jù)患者的耐受性，可以考慮應用壓舌器／口模／咬合塊。對于四肢部位患者，體位的擺放應能使射束避開正常組織，并能保留一條皮膚。與靶區(qū)相連的遠端和近端關節(jié)均應盡可能加以固定。定位：依據(jù)手術報告和術前影像勾畫術床和／或殘留病灶。體位固定：使用真空袋等固定裝置可以提高每天的擺位重復性。頭頸部腫瘤治療時應使用咬合塊。模擬掃描：3D和IMRT計劃應進行CT模擬定位?？煽紤]CT增強掃描。靶區(qū)和劑量GTV：依據(jù)術前CT／MRI圖像、手術報告和術中放置的不透射線的手術夾確定的腫瘤和陽性淋巴結。CTV＝GTV＋1～2cm外擴邊緣，除非每日應用圖像引導才可能允許減小外擴邊緣。如果原發(fā)病灶對化療有反應，并使正常解剖結構恢復至自然位置，僅治療最初受累的實質(zhì)部分，但要將最初未受累的組織（如：肺／腸）從CTV中去除，因為這些組織回到正常位置后會進入照射野內(nèi)。危及器官特殊注意事項眼眶：僅活檢術即可。對于III期患者GTV外擴5mm形成PTV，劑量45Gy。眼眶內(nèi)容物摘除術僅用于挽救。除眼瞼受累外，患者放療時均應睜開眼睛。腦膜旁：若有顱內(nèi)侵犯，應首先給予放療。靶區(qū)為MRI所見腫瘤＋2cm外擴邊緣。廣泛的腦實質(zhì)受累應選全腦放療。陰道和外陰：在第12周（外陰）或第28周（陰道）切除后進行化療和第二次檢查手術。除非有持續(xù)／復發(fā)的病灶存在，陰道完全切除術是不合適的。如果活檢發(fā)現(xiàn)病理完全反應（pCR），則無需進一步治療。如果活檢呈陽性，則進行切除。如果不能切除，則進行放療，外照射或近距離放療均可。睪丸：如果CT上顯示有受累淋巴結或患者年齡＞10歲，則行腹股溝睪丸切除術、精索切除術和腹膜后淋巴結清掃術（RPLND）。如果影像學檢查沒有發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結，RPLND存在爭議。如果陰囊受侵，則行半陰囊放療或半陰囊切除術。膀胱：盡可能通過放化療保留器官，然后對殘留的或進展性病灶進行積極的手術?！鏊闹喊袇^(qū)為MRI確定的腫塊或瘤床＋2cm外擴邊緣。淋巴結只有在受累時才放療，應考慮淋巴結取樣情況（如：淋巴結清掃術或前哨淋巴結手術）。保留一條皮膚免受照射是必不可少的。胸部：任何肺轉移或胸腔積液均需接受全肺放療，劑量為15Gy／1.5Gy／fx（AP／PA野）。殘留病灶（如果只有少量結節(jié)）采用3DCRT加量至50.4Gy。生殖器官：對于男性，如果需要進行陰囊EBRT，可考慮在EBRT前將對側睪丸移位至大腿。如果男性處于生育年齡，且對睪丸的預期分割劑量超過2.5～3Gy時，建議采用精子庫儲存精子。對于女性，應考慮在EBRT前進行卵巢移位。永久性不育與年齡和放療劑量有關：青春期前12Gy，絕經(jīng)前2Gy。治療計劃應該使用3D圖像勾畫靶區(qū)和正常組織。射野設置：取決于原發(fā)病灶的部位。建議采用3DCRT或IMRT計劃。盆腔部位：四野盒式照射、旋轉照射、AP／PA對穿照射。（避開股骨頭骺板或股骨近端）或適形調(diào)強照射。PS：我科引入的TOMO是現(xiàn)今世界上最先進的放療設備，集調(diào)強放療（IMRT）、圖像引導放療（IGRT）、劑量引導放療（DGRT）于一體，其獨創(chuàng)性的設計使直線加速器與螺旋CT完美結合，突破了傳統(tǒng)加速器的諸多限制，在CT引導下360度聚焦螺旋斷層照射腫瘤，對惡性腫瘤患者進行精準定位、精準設計、精準治療的“三精”放射治療，優(yōu)點是三高一低：高精度、高劑量、高療效、低損傷，有效地提高了患者生存率和生活質(zhì)量。能更好的減少對周圍正常器官的照射，這對于減少兒童放療并發(fā)癥，減少腦照射，對視力、聽力、智力以及生長發(fā)育的影響，提高長期生活質(zhì)量尤其重要。TOMO螺旋斷層放療設備，具有高劑量率、圖像引導、劑量雕刻等優(yōu)點，能夠在很短的時間實現(xiàn)高效治療，非常適合兒童腫瘤患兒。能夠讓兒童腫瘤的治療效果，產(chǎn)生質(zhì)的提升，為兒童腫瘤患者帶來更多的希望！
復發(fā)腎母細胞瘤怎么治療？大約95%腎母細胞瘤患兒復發(fā)發(fā)生在初診后2年內(nèi)。診斷后超過5年復發(fā)被認為是晚期復發(fā)，非常少見。從復發(fā)部位上講，肺和胸膜仍然是最常見的復發(fā)部位，在復發(fā)患兒中約占50-60%，腹部約占30%，其他部位（大腦或骨骼）占10-15%。由于在綜合治療后腎母細胞瘤可以獲得較好的預后，因此，目前對于復發(fā)腎母細胞瘤的治療，并沒有系統(tǒng)性、規(guī)范性的治療指南，總體原則為既往治療的基礎上選用更強的化療方案，聯(lián)合手術/放療等，進行綜合治療。1.標危組：初次治療僅接受長春新堿和/或放線菌素-D后復發(fā)的患者，約占復發(fā)患兒的30%。2.高危組：為使用三種或更多種藥物治療后復發(fā)的患者。占復發(fā)的腎母細胞瘤患兒的45-50%。3.極高危組：復發(fā)的彌漫間變或化療后胚芽型的患者，最初接受≥4種藥物。在所有復發(fā)腎母細胞瘤患兒中約占10-15%。1.化療：對于復發(fā)腎母細胞瘤來講，化療方案的選擇尤為重要，術前的新輔助化療一方面可以使腫瘤縮小，便于手術切除，另一方面可以通過術前化療反應檢測化療方案的有效性。（1）標危組：標危組患兒，既往僅接受了長春新堿和放線菌素治療，在復發(fā)時可選用環(huán)磷酰胺+多柔比星/卡鉑+依托泊苷交替化療的方案。（2）高危組：該組患兒既往已經(jīng)接受了阿霉素為主的化療，因此，在復發(fā)時可選擇異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷等二線方案，如反應較大，環(huán)磷酰胺與異環(huán)磷酰胺可交替使用；有研究也提出對改組患兒進行大劑量化療聯(lián)合自體干細胞移植。（3）極高危組：該組絕大多數(shù)患兒已經(jīng)接受了阿霉素，依托泊苷，卡鉑，異環(huán)磷酰胺或環(huán)磷酰胺等方案的治療。在化療方案的選擇上主要采取個體化治療，可以嘗試長春新堿+伊立替康為基礎的化療，比如：長春新堿+伊立替康+替莫唑胺+貝伐單抗等。2.手術：手術作為局部控制的重要手段，腫瘤的完整切除可以減輕腫瘤負荷，與其他治療手段聯(lián)合，或許可以獲得更好的治療效果。但目前為止，對于手術對復發(fā)腎母細胞瘤患兒的預后影響缺乏前瞻性的研究。通常認為，病灶相對局限，手術完整切除意義更大；對于多發(fā)病灶，化療仍然是主要的治療手段，手術的意義更多為活檢或減輕腫瘤負荷。3.放療：與手術作用類似，放療的主要目的為局部控制，由于放療的特殊性，目前很少有人對復發(fā)腎母細胞瘤患兒放療的適應證、劑量及方式進行探討，通常會根據(jù)患兒復發(fā)病灶、既往是否放療及對于化療的反應及術后病理情況，來綜合判斷是否適合放療、放療的范圍、劑量和方式。4.其他：對于因腫瘤破裂而引起腹盆腔種植復發(fā)病灶，局部的控制尤為重要，在化療、手術、放療的基礎上，腹腔熱灌注化療或許也是一種治療方式，通過不同細胞對于溫度的差異，聯(lián)合化療藥物局部的應用，可以殺滅肉眼不可見的腫瘤細胞（既往我們曾應用于多次復發(fā)腎母細胞瘤患兒的局部控制，部分患兒得到了較好的局部控制及預后）。1.標危組：綜合治療后該組患者預期無事件生存率為70%左右。2.高危組：綜合治療后該組患者預期無事件生存率在40-50%范圍內(nèi)。3.極高危組：該組患兒預后不良，并且預期無事件生存率低于10%。
腎母細胞瘤復發(fā)相關因素在發(fā)達國家，在經(jīng)過手術、化療和/放療的綜合治療后，腎母細胞瘤患兒總生存率(OS)約為90%，但大約15%的患者會出現(xiàn)復發(fā)，復發(fā)后生存率約為50%左右。而在發(fā)展中國家，復發(fā)后的生存率僅為30%左右。引起腎母細胞瘤復發(fā)的因素很多，國際上兩大比較權威的腎母細胞瘤研究組織（COG/SIOP）分別對可能影響預后的因素進行了分析總結，包括腫瘤的分期、組織學類型、腫瘤的體積（重量）、患兒年齡、肺結節(jié)對于治療的反應及分子生物學特征等，具體如下：SIOP對5631例單側腎母細胞瘤進行分析，證實年齡作為一個線性因素與疾病復發(fā)顯著且獨立相關。后期對586例腎母細胞瘤患兒的分子生物學特征進行了分析，表明1q的獲得是一個潛在的有價值的預后生物標志物。年齡與復發(fā)不再顯著相關，可能是由于年齡越大，1q獲得的發(fā)生率也相對較高。通常來講，單側腎母細胞瘤分期越高，預后越差。SIOP4596例單側腎母細胞瘤的分析表明，I、II期預后差別不大，但I期與III、IV期預后差異明顯。COG研究表明，在III期預后良好型腎母細胞瘤患者中，1p或16q的缺失和淋巴結陽性共存，預后更差。12.6%的患兒因腫瘤破裂診斷為III期，手術外溢的風險隨著腫瘤大小的增加而增加。對于雙側腎母細胞瘤患兒來講，發(fā)生轉移和潛在綜合征或畸形是其疾病進展的獨立預后因素。組織學類型：腎母細胞瘤患兒中，約5-10%存在間變；NWTS-5（COG前身），局灶間變型患者的4年無事件生存率為74.9%，彌漫間變型患者為54.9%。SIOP研究表明，局灶間變型患者4年無事件生存率為69%，彌漫間變型患者為37%。胚芽為主型：定義為術前化療后胚芽成分≥66%；SIOP2001，胚芽為主型5年EFS為80%,COGIII期接受術前化療預后良好型患者，7例為胚芽為主型，其中5例復發(fā)。4年的無事件生存率為28.6%（與治療強度相關）。SIOP試驗中，一項II/III期中危組非間葉和非上皮型腎母細胞瘤的數(shù)據(jù)顯示，術前化療后腫瘤體積≥500mL的患者復發(fā)率明顯更高。NWTS-1、2和3（COG前身）的腫瘤重量＜550g、年齡小于2歲、I期患者預后良好型腎母細胞瘤預后更好。1q獲得是腎母細胞瘤患者復發(fā)的獨立預后指標。大約25%的腎母細胞瘤可出現(xiàn)。COG研究表明，在III期FHWT腫瘤患者中，LOH1p或LOH16q+淋巴結陽性患兒，預后較差。與直接腎切除術相比，術前化療使腫瘤體積減小，降低腫瘤總溢出的風險，分期更有利。阿霉素：在SIOP研究中中，II期和III期中危組患者是否加用阿霉素，對預后影響不大。NWTS（COG前身）治療的III期預后良好型腎母細胞瘤患者未使用阿霉素導致腫瘤復發(fā)增加。放療：肺轉移患兒，化療后在反應不完全(SIOP和COG)以及高風險組織學(SIOP)和高風險生物學(LOH1p/16q)(COG)的情況下，更強烈的放療和化療似乎可以充分防止復發(fā)。SIOP推薦特定患兒進行微創(chuàng)瘤腎切除術，在最近一項包括50例單側WT腹腔鏡腎切除術的研究中，3年EFS的發(fā)生率為94%，局部復發(fā)的風險為4%。SIOP2001隊列中，4/91例(4%)單側腎母細胞瘤患者在接受保留腎單位腫瘤切除（NSS）治療后發(fā)生腫瘤復發(fā)，NSS與根治性腫瘤切除預后相似?；熌退幨亲畛踔委熓〉囊粋€重要原因，特別是在具有非常高的復發(fā)風險的患者中。