北京市和平里醫(yī)院

本文針對(duì)目前骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)治療的臨床狀況，通過(guò)梳理維生素D的代謝和作用、骨基質(zhì)的礦化機(jī)制，探討補(bǔ)充鈣劑和維生素D的理念，以期為臨床實(shí)踐強(qiáng)化理論指導(dǎo)。鈣和維生素D的充足是防治骨質(zhì)疏松的前提。筆者接觸到的個(gè)案中，一位類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎女性患者因長(zhǎng)期口服激素治療導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松，雖然服用激素的同時(shí)使用碳酸鈣D3片（每片含鈣600毫克/維生素D3125國(guó)際單位）每日一片與骨化三醇膠丸（每粒0.25ug）每日一粒的用藥方案，仍未防止骨折的發(fā)生；在發(fā)生骨折后，合并靜脈用雙磷酸鹽類藥物抑制骨吸收治療，仍未逆轉(zhuǎn)頻繁骨折的臨床狀況，并最終因肺炎誘發(fā)的膿毒癥于71歲時(shí)去世。這個(gè)案例引發(fā)了筆者對(duì)骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)治療（補(bǔ)充鈣劑和維生素D）的思考，茲將心得陳述如下：一、骨化三醇不用作骨質(zhì)疏松癥患者的維生素D補(bǔ)充劑首先，筆者回顧了維生素D的代謝及調(diào)節(jié)過(guò)程。來(lái)自食物或皮膚合成的維生素D不具有生物學(xué)活性，需要在肝臟和腎臟中由酶催化成有活性的代謝產(chǎn)物。也就是說(shuō)，我們常規(guī)補(bǔ)充的普通維生素D（比如維生素D滴劑等）是不具有生物學(xué)活性的，需經(jīng)肝腎代謝成活性維生素D——1,25-二羥維生素D（骨化三醇），才能發(fā)揮生理作用。而1,25-二羥維生素D的血漿濃度由25(OH)D的利用度，以及腎臟中1-α-羥化酶（CYP27b1）和24-α-羥化酶的活性共同決定［1］。腎臟中1-α-羥化酶主要受以下因素的調(diào)節(jié)：甲狀旁腺激素（PTH）、鈣和磷酸鹽的血清濃度、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF23）［2］。PTH分泌增加（最常因血漿鈣濃度下降）和低磷血癥可刺激1-α-羥化酶，從而促進(jìn)1,25-二羥維生素D的生成。1,25-二羥維生素D可進(jìn)而抑制PTH的合成與分泌，對(duì)1,25-二羥維生素D的生成產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。FGF23可通過(guò)抑制近端腎小管中1-α-羥化酶活性、同時(shí)增加24-α-羥化酶的表達(dá)進(jìn)而抑制腎臟1,25-二羥維生素D的生成，轉(zhuǎn)為生成24,25-二羥維生素D（一種不具活性的代謝產(chǎn)物）。1,25-二羥維生素D可刺激FGF23，從而形成一個(gè)反饋回路。24-羥化酶催化的羥基化可在一定程度上使1,25-二羥維生素D和25(OH)D分解。1,25-二羥維生素D可增加24-羥化酶基因的活性（從而促進(jìn)其自身的失活）。因此，如果補(bǔ)充普通維生素D，在肝腎功能正常的個(gè)體中，機(jī)體可以將補(bǔ)充進(jìn)來(lái)的普通維生素D轉(zhuǎn)化為具有生物學(xué)活性的骨化三醇，進(jìn)而發(fā)揮生理作用，并且通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制使骨化三醇維持在恰當(dāng)?shù)乃健．?dāng)直接補(bǔ)充骨化三醇時(shí)，機(jī)體只能通過(guò)反饋性調(diào)節(jié)減少內(nèi)源性骨化三醇的生成，而對(duì)已經(jīng)吃進(jìn)去的骨化三醇作用甚微，僅通過(guò)增加24-羥化酶基因的活性使多余的骨化三醇失活，當(dāng)這種作用不足以平衡過(guò)多的骨化三醇時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)骨化三醇過(guò)量或中毒癥狀。這也是為什么骨化三醇相比普通維生素D更易引起高鈣血癥、高鈣尿癥。因此，骨化三醇不用作骨質(zhì)疏松癥患者的維生素D補(bǔ)充劑。其主要用于慢性腎臟?。–KD）患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的治療，因?yàn)镃KD患者1-α-羥化酶活性受到抑制，導(dǎo)致骨化三醇生成減少，甲狀旁腺激素過(guò)度合成和分泌，這是腎性甲旁亢的重要代謝異常之一；補(bǔ)充骨化三醇或合成維生素D類似物可以彌補(bǔ)機(jī)體1-α-羥化酶活性受抑、內(nèi)源性骨化三醇合成不足的窘境，對(duì)于這種病理機(jī)制，補(bǔ)充普通維生素D無(wú)效。二、骨化三醇的生理作用是維持血漿鈣水平筆者接下來(lái)梳理了活性維生素D（骨化三醇）的作用［3］。需要指出，骨化三醇的生理作用是維持血漿鈣水平，其通過(guò)增加腸道鈣吸收、骨鈣吸收和腎重吸收鈣的作用來(lái)增加血漿鈣濃度。在正常的鈣平衡期間，1,25-二羥維生素D將主要增強(qiáng)腸道鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)，以獲取足夠的鈣。產(chǎn)生的正常血鈣反過(guò)來(lái)有利于骨骼健康（此時(shí)骨化三醇對(duì)骨骼的直接作用很微妙，有待進(jìn)一步研究）。當(dāng)腸道鈣的吸收明顯受損時(shí)（負(fù)鈣平衡、鈣攝入不足或腸道維生素D受體缺失），1,25-二羥維生素D含量將增加，并直接作用于骨骼，以維持血清鈣水平，而以骨量為代價(jià)。鈣從骨中的動(dòng)員涉及1,25-二羥維生素D介導(dǎo)的骨吸收增加和骨基質(zhì)礦化的抑制。當(dāng)攝入鈣不足時(shí)，骨化三醇會(huì)調(diào)動(dòng)骨鈣庫(kù)，促進(jìn)骨鈣吸收入血，保證血鈣水平，以維持機(jī)體的正常代謝和功能。對(duì)于絕經(jīng)后女性，推薦攝入的總鈣量（膳食加補(bǔ)充劑）達(dá)到大約1200毫克/天。其實(shí)，在我們的生活中，不難找到富含膳食鈣的食物來(lái)源。我們喝的牛奶，比如全脂牛奶240毫升大約含鈣300毫克；酸奶168克含鈣250毫克；含鈣橙汁240毫升含鈣300毫克；含鈣豆腐113克含鈣435毫克；豆奶240毫升含鈣300毫克……,如果我們僅膳食攝入即可獲得充足鈣質(zhì)，那就不需要使用鈣補(bǔ)充劑；但是，如果我們膳食鈣攝入量不足，則應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)以分次劑量補(bǔ)充鈣元素?；仡櫛疚拈_(kāi)篇的案例，患者服用的是碳酸鈣D3片（惠氏），說(shuō)明書在成分說(shuō)明中指出，每片含碳酸鈣1.5克（相當(dāng)于鈣600毫克），維生素D3125國(guó)際單位。用法用量是口服，成人一次1片，一日1-2次；咀嚼后咽下。因此，每日一片鈣爾奇D的鈣補(bǔ)充量對(duì)這位絕經(jīng)后女性的糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥很可能是不足的。而每日一粒的骨化三醇（0.25微克/粒）在腸鈣吸收不足的情況下，會(huì)動(dòng)員骨鈣的吸收，以維持正常范圍的血鈣水平。也就是說(shuō)，此時(shí)補(bǔ)充的維生素D不僅起不到我們希望的作用，甚至南轅北轍，推動(dòng)著骨質(zhì)疏松的進(jìn)展。這里筆者又查閱了一些相關(guān)的文獻(xiàn)，一并闡釋。骨骼是由膠原基質(zhì)構(gòu)成的，鈣和磷酸鹽以羥基磷灰石形成后沉積在膠原基質(zhì)上。即骨骼直接接觸細(xì)胞外液，而Neuman等人已經(jīng)闡釋了人體細(xì)胞外液鈣濃度是過(guò)飽和的［4］，也就是說(shuō)，骨骼泡在細(xì)胞外液里，細(xì)胞外液的鈣離子會(huì)自然地析出（可以通過(guò)向細(xì)胞外液或血漿樣品中添加少量羥磷灰石或骨礦物質(zhì)輕松證明這種情況）。如果沒(méi)有增加骨礦溶解度的物質(zhì)，則細(xì)胞外液鈣濃度無(wú)法維持，那么，就不會(huì)出現(xiàn)脊椎動(dòng)物。在Talmage等人的報(bào)告中表明，骨基質(zhì)中的非膠原蛋白，發(fā)揮著增加骨骼礦物質(zhì)溶解度的關(guān)鍵作用，抑制細(xì)胞外液鈣離子的析出［5］。甲狀旁腺激素的作用，則是進(jìn)一步增加骨骼礦物質(zhì)的溶解度［6］。據(jù)推算，人體骨骼以每小時(shí)6克的速度向細(xì)胞外液釋放鈣［5］，從而抵消細(xì)胞外液鈣離子的析出，如此，脊椎動(dòng)物乃至人類，才在擁有內(nèi)骨骼的機(jī)體中維持了所需的細(xì)胞外液鈣（血鈣）水平?？梢韵胍?jiàn)，諸如骨化三醇、甲狀旁腺激素等體內(nèi)物質(zhì)的存在，其最根本的意義就是維持血鈣。我們?cè)谥委煿琴|(zhì)疏松時(shí)，總是強(qiáng)調(diào)維生素D的作用，我們經(jīng)常會(huì)說(shuō)，沒(méi)有維生素D，補(bǔ)的鈣吸收不了。但我們往往忽視了維生素D在負(fù)鈣平衡下的骨吸收效應(yīng)。歸根結(jié)底，維生素D是維持血鈣水平的，無(wú)論是促進(jìn)腸鈣吸收，還是增加腎臟對(duì)鈣的重吸收，甚至是負(fù)鈣平衡下的骨吸收作用。所以，維生素D對(duì)骨骼沒(méi)有直接的，或者更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卣f(shuō)，在鈣源充足的情況下，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的骨形成、骨量增加的作用［2，3］。它僅僅是通過(guò)促進(jìn)腸鈣吸收，使血鈣不需動(dòng)用骨鈣即可達(dá)到正常生理水平，而骨的礦化是一個(gè)復(fù)雜的涉及多機(jī)制的過(guò)程，但與骨化三醇沒(méi)有直接關(guān)系。三、從骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制理解補(bǔ)充鈣劑和維生素D在骨質(zhì)疏松治療中的地位骨質(zhì)疏松是骨骼疾病，特征為骨強(qiáng)度下降、骨脆性增加，導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。影響因素包括：骨密度下降、骨體積小、宏觀結(jié)構(gòu)欠佳(如，股骨頸長(zhǎng)度增加)、微觀結(jié)構(gòu)受損、骨皮質(zhì)孔隙增加、骨原料質(zhì)量變差，以及骨細(xì)胞(由包埋在礦化骨組織中的成骨細(xì)胞形成，能感知機(jī)械力變化并做出反應(yīng))活力下降。這些影響因素又由遺傳、種族、環(huán)境（生活習(xí)慣，特別是體力活動(dòng)）、年齡、雌激素或雄激素水平、藥物（特別是糖皮質(zhì)激素）、脂質(zhì)氧化等諸多方面所決定。［7］也就是說(shuō)，鈣和維生素D的補(bǔ)充只是提供了充足的原料，至于能否用于骨骼，改善骨強(qiáng)度，又受到諸多因素之影響，因此補(bǔ)充鈣和維生素D屬于骨質(zhì)疏松治療中生活方式的調(diào)整，它還包括攝入充足的熱量（避免營(yíng)養(yǎng)不良）、加強(qiáng)體育鍛煉、戒煙等措施。而骨折風(fēng)險(xiǎn)高的人群則需要額外的藥物治療，這些藥物也都是基于對(duì)骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制各個(gè)靶點(diǎn)的調(diào)控。但是再好的藥如果沒(méi)有充足的“原料”，也是事倍功半！以上內(nèi)容，限于筆者知識(shí)和文獻(xiàn)資料，祈望讀者給予批評(píng)指正。參考文獻(xiàn)：1.SassanPazirandeh,MDDavidLBurns,MD.維生素D概述.UpToDate臨床顧問(wèn).https://www.uptodate.cn/contents/zh-Hans/overview-of-vitamin-d2.TalmageRV,MobleyHT.Calciumhomeostasis:reassessmentoftheactionsofparathyroidhormone.GenCompEndocrinol.2008Mar1;156(1):1-8.3.LiebenL,CarmelietG.VitaminDsignalinginosteocytes:effectsonboneandmineralhomeostasis.Bone.2013Jun;54(2):237-43.4.LiebenL,CarmelietG.ThedelicatebalancebetweenvitaminD,calciumandbonehomeostasis:lessonslearnedfromintestinal-andosteocyte-specificVDRnullmice.JSteroidBiochemMolBiol.2013Jul;136:102-6.5.NeumanWF,NeumanMW,DiamondAG,MenanteauJ,GibbonsWS.Blood:bonedisequilibrium.VI.Studiesofthesolubilitycharacteristicsofbrushite:apatitemixturesandtheirstabilizationbynoncollagenousproteinsofbone.CalcifTissueInt.1982Mar;34(2):149-57.6.TalmageRV,TalmageDW.Calciumhomeostasis:solvingthesolubilityproblem.JMusculoskeletNeuronalInteract.2006Oct-Dec;6(4):402-7.7.StavrosCManolagas,MD,phD.骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制.UpToDate臨床顧問(wèn).https://www.uptodate.cn/contents/zh-Hans/pathogenesis-of-osteoporosis

一、什么是流感？用一句話概括就是，流感病毒感染引起的急性呼吸道傳染病。流感和普通感冒都屬于病毒感染，兩者的區(qū)別就在于，前者是由流感病毒感染所致，后者由除流感以外的其他病毒引起，包括鼻病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、腸道病毒（埃可病毒、柯薩奇病毒）。流感病毒分為甲、乙、丙、丁四種。引起成人流行的主要是甲流和乙流，常伴呼吸道癥狀，消化道癥狀比如嘔吐腹瀉通常不屬于成人流感感染的表現(xiàn)，但可見(jiàn)于兒童感染者，幼兒也可發(fā)生丙型流感。二、流感有哪些特點(diǎn)？哪些人群需要特別警惕？流感并發(fā)癥有哪些？北京地區(qū)每年11月到次年3月是流感的流行期?；颊叱３霈F(xiàn)顯著的全身毒血癥狀，比如長(zhǎng)時(shí)間的高熱（體溫＞39度），異常明顯的肌肉疼痛及乏力。常伴有其他癥狀比如顏面潮紅、結(jié)膜充血、呼吸道表現(xiàn)，比如咽痛、咳嗽、鼻塞流涕。幼兒可能無(wú)法表達(dá)他們的不適，但往往發(fā)熱更嚴(yán)重，甚至有熱性驚厥，呼吸道表現(xiàn)不太明顯，但有更多的胃腸道不適，比如惡心、嘔吐、腹瀉和食欲不振。一些高危人群需要特別警惕，雖然流感一般是急性自限性疾病，在健康個(gè)體中通常不造成并發(fā)癥，但在高危人群中容易引起嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡。這些人群包括小孩尤其是年齡在5歲以下，老年人年齡大于65歲；有基礎(chǔ)疾病，比如心腦血管疾?。ū热缧乃ァ?yán)重的冠心病、中風(fēng)）、慢性肺?。璺?、肺間質(zhì)纖維化、支氣管哮喘）、肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病；肥胖（BMI＞30）或消瘦；妊娠；癌癥患者；免疫低下（艾滋病、糖尿病血糖控制不好、服用激素或免疫抑制劑患者）。流感最常見(jiàn)的并發(fā)癥是肺炎，包括原發(fā)性病毒性肺炎、繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎或兩者混合性肺炎。其他并發(fā)癥包括肌炎、急性心梗、心肌炎、心包炎、腦炎、腦病及休克等。如果出現(xiàn)嚴(yán)重咳嗽、甚至呼吸困難、憋氣等預(yù)警癥狀，要高度警惕是否并發(fā)了肺炎甚至是急性呼吸窘迫綜合征，要立即就醫(yī)。三、篩查流感需要做什么檢查？流感的血常規(guī)有何規(guī)律？通常醫(yī)生會(huì)化驗(yàn)血常規(guī)和C反應(yīng)蛋白。C反應(yīng)蛋白可以反映炎癥的嚴(yán)重程度，在肺炎，尤其是細(xì)菌性感染中往往明顯升高。白細(xì)胞及其分類的數(shù)值高低也就是我們常說(shuō)的“血象”，在流感人群中往往有規(guī)律可循。如果白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對(duì)值沒(méi)有升高，而淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低，則提示病毒感染，有流感的可能，這里需要說(shuō)明，這樣的血象往往形成中性粒細(xì)胞百分比偏高，而淋巴細(xì)胞百分比偏低，但與細(xì)菌感染形成的中性粒細(xì)胞百分比偏高、淋巴細(xì)胞百分比偏低絕然不同，后者以中性粒細(xì)胞絕對(duì)值升高為特征。臨床診斷流感需要進(jìn)行流感病毒抗原檢測(cè)，用一根棉棒在咽部或者鼻腔進(jìn)行擦拭取樣，然后化驗(yàn)。檢查咽部的稱為咽拭子，在咽后壁和腭扁桃體部位進(jìn)行抹擦；檢查鼻腔的稱為鼻拭子，要插入鼻腔達(dá)到一定深度，留置數(shù)秒后旋轉(zhuǎn)棉棒使充分接觸鼻腔黏膜。檢查的時(shí)候，咽拭子會(huì)誘發(fā)惡心，鼻拭子會(huì)有鼻腔刺激感、誘發(fā)打噴嚏或流眼淚，但是充分的采樣是準(zhǔn)確報(bào)告的前提，需要病人的理解和充分的配合。四、流感如何治療？對(duì)于病毒感染，抗生素（如阿莫西林、頭孢、阿奇霉素等）無(wú)效。奧司他韋對(duì)甲型和乙型流感病毒有效。國(guó)內(nèi)使用的奧司他韋的商品名有進(jìn)口的達(dá)菲，也有國(guó)產(chǎn)的可威、奧爾菲。奧司他韋通過(guò)抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少了甲型或乙型流感病毒的播散，且并不影響人體對(duì)感染產(chǎn)生的正常免疫反應(yīng)，因此，越早服用效果越好。重癥或高危人群不必等待病毒檢測(cè)結(jié)果，應(yīng)盡早啟動(dòng)抗流感病毒治療?？诜W司他韋，治療用藥一天兩次，成人常規(guī)劑量每次75mg，兒童根據(jù)體重計(jì)算，共5天。五、預(yù)防流感有哪些措施？接種流感疫苗是目前預(yù)防流感最有效的手段，可以降低罹患流感的概率并減輕患病后的嚴(yán)重程度。每年流行的流感病毒株都不盡相同，因此流感疫苗需要每年接種，在流感流行季節(jié)前接種，一般是10-11月。對(duì)雞蛋或疫苗成分過(guò)敏者禁忌接種。保持室內(nèi)通風(fēng)；勤洗手、不用手觸碰眼口鼻；流感流行季盡量避免去人群聚集場(chǎng)所；家庭成員出現(xiàn)流感患者時(shí)，盡量避免近距離接觸，戴口罩，室內(nèi)通風(fēng)；保持充足的睡眠，足夠的飲水，良好的心態(tài)等等，這些健康的生活方式都有助于降低感染機(jī)率。必要時(shí)也可口服奧司他韋進(jìn)行預(yù)防，預(yù)防用藥一天一次，成人常規(guī)劑量每次75mg，兒童根據(jù)體重計(jì)算，至少10天。