腫瘤科

乳腺癌靶向治療是一種有效的治療方案，其特異性強，毒副作用小，基本上不損傷正常組織。伴隨藥理學(xué)和分子生物學(xué)研究的深入，靶向藥物的研究和應(yīng)用取得了突破性進展，新治療靶點藥物的研發(fā)已成為人們關(guān)注的熱點。本文主要對HER2、mTOR、VEGF、EGFR、PARP、CDK4/6為靶點的乳腺癌靶向治療研究進行綜述。乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在逐年上升，且具有年輕化的趨勢。乳腺癌發(fā)病率高，侵襲性強，極易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，為提高患者的生存率及生活質(zhì)量，我們要尋求新的治療方法以降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率。靶向治療作為繼手術(shù)、放療、化療三大傳統(tǒng)治療手段之外的一種全新的治療方法，其特異性強，療效顯著，毒副反應(yīng)小，基本上不損傷正常組織，可更為有效地為臨床治療方案的選擇提供進一步參考。伴隨著藥理學(xué)和分子生物學(xué)研究的深入，靶向藥物的研究和應(yīng)用也取得了突破性進展，新治療靶點藥物的研發(fā)也已成為人們關(guān)注的熱點。本文主要對乳腺癌研究靶點及信號通路進行概述，并對乳腺癌靶向藥物的研究進展及應(yīng)用現(xiàn)狀作如下綜述。1.針對HER2靶點藥物人類表皮生長因子受體2（HER2）是具有受體酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，為表皮生長因子受體（EGFR）家族的一員，可與EGFR家族的其他成員形成異源二聚體，激活下游信號傳導(dǎo)通路，進而引起細胞增殖、分化、凋亡、血管發(fā)生。HER2在正常組織中不表達，但在腫瘤組織中過表達。20%～30%的乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)HER2基因過表達，其高表達與乳腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，且該類乳腺癌侵襲性強，預(yù)后差。抗HER2靶向藥物出現(xiàn)后改善了乳腺癌患者的預(yù)后，因而HER2靶向藥物研究成為治療乳腺癌的研究熱點。1.1 曲妥珠單抗曲妥珠單抗是全球首個針對HER2人源化單克隆抗體。該藥物1998年由美國食品藥品管理局（FDA）批準上市。曲妥珠單抗在乳腺癌的輔助治療、新輔助治療和轉(zhuǎn)移性治療方面均占主導(dǎo)地位。五項大型臨床研究（NSABPB-31、NCCTGN9831、HERA、BCIRG006、FinHer）納入13000多例患者，結(jié)果表明，曲妥珠單抗輔助治療1年，可使乳腺癌復(fù)發(fā)相對風險降低46%～52%，死亡相對風險降低約33%[1-5]。NOAH[6]Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，化療藥物與曲妥珠單抗聯(lián)合治療與化療藥物相比，可以顯著改善新輔助治療的病理完全緩解。另有研究表明，曲妥珠單抗治療HER2陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌患者出現(xiàn)進展時，聯(lián)合使用曲妥珠單抗與卡培他濱與單獨使用卡培他濱相比，曲妥珠單抗在提高客觀緩解率同時將疾病無進展生存延長12.6周[7]。然而，曲妥珠單抗雖為乳腺癌臨床治療帶來了新的突破，但其僅限于治療HER2陽性患者且極易引起心臟毒性。1.2 帕妥珠單抗帕妥珠單抗是第2個針對HER2靶標的重組人源化單克隆抗體。該藥主要與HER2受體胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)結(jié)合，對HER2高（低）表達乳腺癌均有效，也可實現(xiàn)對不同靶點的雙重阻斷，從而達到更好的治療效果。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗調(diào)節(jié)抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用（ADCC）機制相似，二者聯(lián)合用藥可發(fā)揮協(xié)同作用，臨床療效顯著提高，預(yù)后也得到了明顯的改善。有研究報道[8]，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗可治療曲妥珠單抗單藥治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，且能夠改善患者的臨床緩解率。Swain等[9]進行曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽加入帕妥珠單抗的研究，結(jié)果顯示，其可以明顯延長患者的中位總生存（56.5個月比40.8個月）。以上結(jié)果表明，雙靶向藥物聯(lián)合化療可能為晚期乳腺癌患者帶來新的希望。NeoALTTO研究[10]比較拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗及紫杉醇、曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇、拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇三組研究人群的臨床療效，其結(jié)果顯示：雙靶向藥物聯(lián)合化療組相比其他兩組病理完全緩解明顯改善（51.3%比29.5%比24.7%，P=0.001）。2014年英國癌癥協(xié)會決定將曲妥珠單抗、多西他賽、帕妥珠單抗作為治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標準方案。一項CLEOPATRAⅢ臨床研究[11]，比較了帕妥珠單抗＋曲妥珠單抗＋多西他賽（THP）聯(lián)合組和曲妥珠單抗＋多西他賽（TH）與安慰劑聯(lián)合組，對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的治療效果。其結(jié)果表明，THP組中位無進展生存相比TH組有改善趨勢（18.7個月比12.4個月）。此外，帕妥珠單抗單藥使用對于心臟具有毒性作用，但這種副作用要遠小于曲妥珠單抗。1.3 拉帕替尼拉帕替尼是喹唑啉衍生物，一種口服新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于EGFR和HER2兩個靶點。拉帕替尼口服耐受性好，能夠透過血腦屏障，其聯(lián)合化療藥物對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者療效較好。目前拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱主要應(yīng)用于曾接受過化學(xué)藥物和曲妥珠單抗治療的HER2過表達患者。Blackwell等[12]研究顯示，聯(lián)合曲妥珠單抗和拉帕替尼這兩種靶向藥物治療一線治療后進展的HER2陽性乳腺癌患者效果優(yōu)于單獨使用拉帕替尼。其主要表現(xiàn)在無進展生存明顯延長，臨床獲益率明顯提高，總生存有明顯改善的趨勢。雙靶向治療成為全球研究熱點。NSABPB-41[13]研究主要針對HER2陽性乳腺癌患者，該研究比較了曲妥珠單抗、拉帕替尼聯(lián)合化療及兩者合用新輔助治療的療效，結(jié)果顯示，雙靶向藥物相比單靶向藥物病理完全緩解率明顯提高（51.3%比29.5%比24.7%，P＜0.01），但拉帕替尼的療效低于曲妥珠單抗。此外，拉帕替尼也表現(xiàn)出了心臟毒性，但與曲妥珠單抗相比毒性較輕。1.4 T-DM1T-DM1是曲妥珠單抗與微管抑制劑安坦辛（DM1）綴合在一起的一種新型HER2靶向治療藥物。它不僅具有曲妥珠單抗的靶向治療作用及細胞毒物的抗腫瘤作用，更能促進細胞毒藥物與HER2表面受體結(jié)合，增強對腫瘤細胞的殺傷力，降低不良反應(yīng)。T-DM1單藥療效優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，其主要表現(xiàn)在可顯著延長中位無進展生存和總生存[14]。在曾接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性進展的乳腺癌患者中，選用T-DMl單藥治療有效，且HER2表達水平越高，效果更佳。有研究表明T-DM1可應(yīng)用于曲妥珠單抗和紫杉類治療無效的HER2陽性乳腺癌患者。EMILIA[15]臨床研究，采用T-DM1或卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼（XL）治療之前使用赫賽汀聯(lián)合化療的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其結(jié)果顯示，T-DM1顯著改善了患者的中位無進展生存（9.6個月比6.4個月）；并且根據(jù)2年的隨訪結(jié)果表明，T-DM1組的中位生存明顯高于XL組（65.4%比47.5%）。這使T-DM1成為HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌在赫賽汀治療失敗后的最佳選擇。TH3RESA[16]研究結(jié)果顯示：T-DM1可以顯著提高進展性HER2陽性晚期乳腺癌患者的無進展生存且可降低不良事件的發(fā)生率。1.5 奈拉替尼（來那替尼）奈拉替尼是針對HER2和HER1多靶點的不可逆性的泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑。有研究表明[17]，使用曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性乳腺癌患者在選用奈拉替尼治療后，依然取得良好的治療效果。對曲妥珠單抗敏感以及耐藥的乳腺癌患者，選擇曲妥珠單抗和奈拉替尼聯(lián)合治療方案可能會比單藥治療方案更有效。2.針對mTOR的藥物磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）是細胞內(nèi)存在的一個重要的信號通路，在腫瘤細胞增殖、血管新生和轉(zhuǎn)移以及對放化療的拮抗中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt/mTOR信號通路在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中擔任重要角色。目前，以PI3K/Akt/mTOR信號通路為靶點的抗乳腺癌藥物包括GDC-0941、BEZ235、布帕昔布、阿本昔布、坦西莫司、MLN0128等。阿本昔布是PI3Kα抑制劑，其與氟維司群聯(lián)合治療晚期乳腺癌患者療效不佳，但將阿本昔布與芳香酶抑制劑聯(lián)用卻可取得較為理想的療效[18]。坦西莫司（替西羅莫司）是第一個mTOR抑制劑，Ⅱ期臨床研究證實坦西莫司聯(lián)合來曲唑治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，研究結(jié)果表明，90名乳腺癌患者的臨床獲益率均大于75%。另外一種mTOR抑制劑依維莫斯，可與其細胞內(nèi)受體FK506結(jié)合蛋白12（FKBP12）關(guān)聯(lián)后在再與mTORC-1結(jié)合，從而干擾細胞分裂周期以及抑制血管新生。有研究結(jié)果表明，依維莫斯聯(lián)合曲妥珠單抗應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌能夠逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗的耐藥性，同時增強曲妥珠單抗的抗腫瘤活性。BOLERO-3研究主要針對HER2陽性晚期乳腺癌患者，該研究將依維莫司聯(lián)合長春瑞濱加曲妥珠單抗與長春瑞濱聯(lián)合曲妥珠單抗加安慰劑的療效進行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)依維莫司組中位無進展生存顯著延長（7.00個月比5.78個月，P＜0.001）[19]。2015年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會報道依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗聯(lián)合化療對于PIK3CA突變及PTEN無表達或低表達的患者療效顯著。依維莫司與依西美坦聯(lián)合應(yīng)用可使乳腺癌患者無進展生存延長3～5個月。此外另有研究發(fā)現(xiàn)依維莫司能夠促進腫瘤凋亡前體蛋白表達、抑制腫瘤血管生成。3.針對VEGF靶點的藥物腫瘤新生血管的形成是導(dǎo)致腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、浸潤的一個重要因素，而血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是血管生成的關(guān)鍵因素，因此針對VEGF的治療成為腫瘤抗血管生成治療的關(guān)鍵。乳腺癌的生長、發(fā)展同其他腫瘤一樣與血管新生密切相關(guān)。靶向血管的治療成為乳腺癌的治療策略之一。3.1 貝伐珠單抗貝伐珠單抗是全球首個針對VEGF-A亞型的重組DNA人源化單克隆抗體，可選擇性與VEGF結(jié)合并阻斷其生物學(xué)活性，影響新生血管的形成，從而抑制腫瘤的生長。2004年2月美國FDA批準貝伐珠單抗作為全球第一個抑制血管生長的單克隆抗體應(yīng)用于臨床。目前，貝伐珠單抗主要用于治療大腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌，并取得良好的效果。有研究證實，與單藥紫杉醇相比，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇使患者的客觀反應(yīng)率明顯提高，無進展生存也顯著延長，但是總生存并沒有明顯改變。另有研究比較貝伐珠單抗聯(lián)合化療組和貝伐珠單抗聯(lián)合安慰劑組在HER2陰性局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療效果，其結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療組較安慰劑組延長中位無進展生存，但總生存不獲益，且嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率增加。因此，2011年11月美國FDA出于其安全性和有效性的原因撤銷了貝伐珠單抗用于乳腺癌治療的適應(yīng)證。3.2 索拉非尼索拉非尼是一種針對多靶點的抗血管生成的口服藥物，其可以抑制包括VEGF受體在內(nèi)的多個酪氨酸激酶受體，從而抑制血管新生和腫瘤生長。曾有研究報道索拉非尼聯(lián)合紫杉醇一線治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，索拉非尼組相比安慰劑組明顯提高了客觀反應(yīng)率，但未明顯延長無進展生存和總生存。一項Ⅲ期臨床研究，比較了索拉非尼聯(lián)合卡培他濱作為一線、二線方案治療HER2陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效，研究結(jié)果顯示，兩種方案均可改善患者無進展生存（6.4個月比4.1個月，P=0.001）[20]。一項Ⅱb期臨床研究，選用索拉非尼聯(lián)合吉西他濱或卡培他濱應(yīng)用于貝伐珠單抗治療期間或之后進展的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，結(jié)果無進展生存具有統(tǒng)計學(xué)意義，但改善的臨床意義較小，還有待進一步的臨床研究。3.3 雷莫蘆單抗雷莫蘆單抗是針對VEGF2完全人源化單克隆抗體。多個隨機對照Ⅲ期臨床研究已證實雷莫蘆單抗聯(lián)合化療藥物與否均對胃癌及非小細胞肺癌患者有益[21，22]。然而，2015年研究表明，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽對比多西他賽聯(lián)合安慰劑治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其患者無進展生存有所提高（9.5個月比8.2個月，P=0.077），但并未達到中位無進展生存（主要終點）[23]。3.4 舒尼替尼舒尼替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，在抑制血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板生長因子受體的同時，還能抑制Fms樣酪氨酸激酶受體。一項Ⅲ期臨床研究舒尼替尼聯(lián)合貝伐珠單抗以及紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗關(guān)于HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療效果，結(jié)果顯示：紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗組較舒尼替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組延長了無進展生存，提高了總生存率。關(guān)于舒尼替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的方案仍需更多的臨床研究進一步證實。4.針對EGFR的藥物表皮生長因子受體（EGFR）是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。EGFR在正常乳腺的發(fā)育、成熟、退化過程中擔任重要角色。EGFR也與腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲、血管生成及細胞凋亡的抑制有關(guān)。4.1 吉非替尼吉非替尼是第一個被美國FDA批準的用于臨床的一種口服、小分子、可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。吉非替尼的體外研究表明，其可以抑制動物乳腺癌的生長，但是多項用于晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究顯示的療效并不理想。一項關(guān)于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌Ⅱ期臨床研究，共入組患者29例，接受吉非替尼聯(lián)合曲妥珠單抗及多西他賽治療，中位無進展生存為12.7個月，臨床完全緩解率、部分緩解率、疾病穩(wěn)定率分別為18%、46%、29%[24]。有研究結(jié)果顯示[25]，對于他莫昔芬治療后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的乳腺癌患者，吉非替尼聯(lián)合他莫昔芬臨床獲益率高于他莫昔芬聯(lián)合安慰劑（50.5%比45.5%）。4.2 西妥昔單抗西妥昔單抗是針對EGFR的人源化單克隆抗體，其特異性地作用于EGFR胞外區(qū)，競爭性阻斷表皮生長因子及其他配體與EGFR的結(jié)合使得受體失去活性，從而阻斷腫瘤細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，抑制增殖并誘導(dǎo)凋亡。在治療乳腺癌方面，大量的臨床前研究已證實西妥昔單抗聯(lián)合化療或放療可發(fā)揮協(xié)同作用。TBCRC001是一項關(guān)于治療三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究，其研究結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑的臨床受益率和客觀緩解率分別為27%和18%[26]。Baselga等[27]研究表明，西妥昔單抗聯(lián)合順鉑治療乳腺癌的客觀緩解率相比西妥昔單抗單藥治療時的客觀緩解率有所提高，該研究首次證明了EGFR可作為乳腺癌治療的一個靶點。4.3 厄洛替尼厄洛替尼是另一種被FDA批準應(yīng)用于臨床的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。其在治療非小細胞肺癌和胰腺癌上效果良好。有研究證明，對于曾使用貝伐珠單抗和厄洛替尼的節(jié)律性化療的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，使用卡培他濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺、厄洛替尼及貝伐珠單抗治療后，臨床獲益率顯著提高，中位進展時間明顯延長。而在一些體外的研究表明厄洛替尼可顯著抑制炎性乳腺癌惡化，為以后炎性乳腺癌的治療提供了一個可選擇的方法[28]。5.針對BRCA1/2突變的PARP抑制劑多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是細胞凋亡核心成員胱天蛋白酶的切割底物，它在DNA損傷修復(fù)與細胞凋亡中發(fā)揮著重要作用。在三陰性乳腺癌中，由于BRCA1/2常缺陷或突變，PARP抑制劑（PARPI）能抑制BRCA1/2介導(dǎo)的同源重組DNA修復(fù)，達到促進腫瘤細胞凋亡的目的，從而可增強放療以及烷化劑和鉑類化療藥物的療效。目前，依尼帕利、維利帕利、奧拉帕利作為PARP抑制劑的代表均在進行相關(guān)的臨床研究。一項Ⅰ期臨床研究的初步結(jié)果顯示：奧拉帕利作為單一藥物聯(lián)合誘導(dǎo)DNA損傷的化療藥物在治療三陰性乳腺癌期間呈現(xiàn)較好的耐受性，且不良反應(yīng)事件發(fā)生率低。2011年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的Ⅱ期臨床研究顯示，PARP抑制劑依尼帕利聯(lián)合吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療治療轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌，相比吉西他濱聯(lián)合卡鉑，患者無進展生存和總生存均有所改善（無進展生存：5.9個月比3.6個月，P=0.01；總生存：12.3個月比7.7個月，P=0.01）[29]，且不良反應(yīng)無顯著差異。進一步的Ⅲ期臨床研究中卻并未發(fā)現(xiàn)兩組的無進展生存和總生存有顯著差異[30]。ASCO于2013年報道了依尼帕利新輔助治療早期三陰性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，其結(jié)果顯示病理完全緩解可達36%，從而肯定了依尼帕利聯(lián)合卡培他濱及卡鉑在伴有BRCA1/2突變的早期三陰性乳腺癌的新輔助化療中重要作用。6.CDK4/6抑制劑周期蛋白依賴型激酶4/6（CDK4/6）是一類絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶，通過與細胞周期蛋白D結(jié)合，從而調(diào)節(jié)細胞由G1期向S期轉(zhuǎn)換。細胞周期失控是癌癥發(fā)生、發(fā)展的一個重要因素，CDK4/6是細胞周期失控的關(guān)鍵因素。帕泊昔布是一種CDK4/6抑制劑，能夠抑制CDK4/6，從而阻斷腫瘤細胞增殖。Ⅱ期PALOMA-1研究顯示：對于治療絕經(jīng)后雌激素受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者而言，與單純應(yīng)用來曲唑相比，帕泊昔布聯(lián)合來曲唑，可顯著延長患者無進展生存（20.2個月比10.2個月，P＜0.001）[31]?；冖蚱谘芯拷Y(jié)果，帕泊昔布新藥申請成功。Finn等[32]以雌激素受體陽性和HER2陰性患者的無進展生存為評價指標，考察氟維司群與帕泊昔布聯(lián)合用藥的作用效果。其結(jié)果顯示：聯(lián)合用藥組患者無進展生存平均值為9.5個月，而單獨給藥氟維司群組患者的無進展生存平均值為4.6個月。PALOMA-2研究是一項雙盲、安慰劑對照研究，該研究為進一步確認帕泊昔布作為一線藥物治療未接受過內(nèi)分泌治療晚期乳腺癌患者的的療效，其主要研究終點是無進展生存，次要研究終點是總生存、生活質(zhì)量。此外，隨著CDK4/6抑制劑利泊昔布、阿本昔布陸續(xù)推進Ⅲ期臨床研究，為雌激素受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者帶來新的希望。7.其他新型的靶向藥物近年來，環(huán)氧化酶-2（COX-2）、熱休克蛋白（HSP）、程序性死亡蛋白1（PD-1）及程序性死亡蛋白配體1（PD-L1）等成為腫瘤靶向治療研究的新熱點，相關(guān)臨床前或臨床研究正在進行中。COX-2是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，在大部分正常組織中不表達，但在多種惡性腫瘤中COX-2過表達。COX-2過表達與腫瘤的生長、增殖、HER2過表達及患者無瘤生存降低密切相關(guān)。此外有臨床研究表明，COX-2抑制劑聯(lián)合芳香酶抑制劑藥物效果優(yōu)于單用芳香酶抑制劑類藥物。COX-2抑制劑作為新的治療靶點，它的療效還需要進一步的研究去證實。HSP90是生物進化過程中一組高度保守的分子伴侶，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后過程中發(fā)揮重要作用，已成為新興的抗腫瘤藥物的作用靶點。重要的蛋白激酶包括跨膜氨酸激酶受體HER2、血管內(nèi)皮生長因子受體、CDK4等。其中HER2是HSP90最敏感的蛋白激酶，HSP90抑制劑有利于提高腫瘤藥物治療的敏感性。PD-1及PD-L1是參與腫瘤免疫逃逸的信號通路[33]。2015年圣安東尼奧國際乳腺癌研討會報道了該信號通路的研究成果，提及阿維魯單抗和阿特珠單抗兩種PD-L1抑制劑。JAVELIN研究主要探索阿維魯單抗對局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效，其結(jié)果顯示客觀反應(yīng)率可達4.8%。GP28328研究（NCT01633970）著重研究了阿特珠單抗在三陰性乳腺癌治療中的作用。研究結(jié)果表明，11.1%的患者獲得完全緩解，77.8%的患者獲得部分緩解，11.1%的患者病情穩(wěn)定，沒有患者出現(xiàn)疾病進展客觀反應(yīng)率為88.9%。該研究結(jié)果意味著三陰性乳腺癌患者PD-L1表達陽性時，阿維魯單抗可作為重要的治療手段。8.結(jié)語與展望乳腺癌已成為嚴重危害女性健康的一大殺手。目前針對乳腺癌的治療方法大多局限于手術(shù)、放射和化學(xué)藥物治療，但很多乳腺癌患者不可避免的在接受治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，傳統(tǒng)治療方式僅僅延長了生命，患者最終仍會因腫瘤進展而死亡，如何提高患者的生存率及改善其生存質(zhì)量是人們主要關(guān)注的問題。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，靶向治療已成為乳腺癌治療研究的熱點，為乳腺癌的治療帶來了革命性的進展。曲妥珠單抗作為首個針對HER2靶點的藥物，在新輔助、輔助及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中都表現(xiàn)出了顯著的療效。另外，其他針對不同靶點的藥物亦顯示了較好的療效。靶向藥物單藥使用仍存在療效低，價格昂貴的局限性，耐藥性的問題也亟待解決?；熉?lián)合分子靶向治療的治療方案已大幅提升腫瘤的治療效果。但化療藥物與靶向藥物聯(lián)合以及靶向藥物間聯(lián)合應(yīng)用的機制、安全性、有效性仍需更多的臨床研究去證實?？傊橄侔┌邢蛑委煹缆烦錆M挑戰(zhàn)，但隨著腫瘤學(xué)研究的不斷深入，新靶點的發(fā)現(xiàn)及多靶向藥物的研究，靶向治療必將引領(lǐng)乳腺癌治療步入個性化、精準化時代，為更多的乳腺癌患者帶來福音。

王玉艷 王潔 實際上，腦轉(zhuǎn)移瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤，8%~10%的腫瘤患者發(fā)生伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腦轉(zhuǎn)移，肺癌患者腦轉(zhuǎn)移占顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的40%~70%，非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療牽動著臨床腫瘤醫(yī)生的“神經(jīng)”，目前手術(shù)治療、放療、化療和靶向治療是主要的治療方法，如何較好地利用目前這些治療手段較好地治療腦轉(zhuǎn)移，延長患者生存、保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能等，是不可忽視的一大課題，本報特邀權(quán)威專家，對腦轉(zhuǎn)移治療進行全方位解析，關(guān)注腦轉(zhuǎn)移，關(guān)注腦轉(zhuǎn)移專題。肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率占所有實體瘤腦轉(zhuǎn)移的40%~60%，其生物學(xué)行為侵襲性強，預(yù)后差，常伴患者生活質(zhì)量的下降。目前，針對腦轉(zhuǎn)移的治療手段有限，孤立病灶多采用手術(shù)或立體定向放療，而多發(fā)病灶，則以全腦放療為主。由于血腦屏障的天然阻隔作用使得藥物治療一直居于比較次要的地位。理論上，肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，血腦屏障會部分破壞，有利于藥物的滲透。但臨床實踐中，無論是對腦外病灶敏感的藥物還是能夠完全透過血腦屏障的化療藥物，如亞硝脲類、VM-26等，療效并不理想。而近年來涌現(xiàn)出的一些新藥，如替莫唑胺、培美曲塞以及小分子酪氨酸激酶抑制劑，無疑為腦轉(zhuǎn)移患者帶來了一線曙光。 替莫唑胺同步放化療治療腦轉(zhuǎn)移療效顯好，替莫唑胺（TMZ）是一種新型的咪唑四嗪類烷化劑，口服吸收完全，生物利用度高，可透過血腦屏障，其在腦膠質(zhì)瘤中的療效已獲證實，在肺癌等實體瘤腦轉(zhuǎn)移中的療效亦初顯端倪。一項意大利的Ⅱ期研究評價了TMZ單藥標準治療（150~200 mg/m2/d, d1~5,每28天重復(fù)）作為非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉(zhuǎn)移挽救治療的療效。研究入組30例NSCLC患者，結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移灶客觀緩解率（ORR）為10%，總體的至疾病進展時間（TTP）和總生存期（OS）分別為3.6個月和6個月，其中獲得客觀緩解的患者TTP和OS分別達到了11~19個月和14~24個月。另外一項Ⅱ期研究采用TMZ每日低劑量（75 mg/m2/d, d1~21，每28天重復(fù)）的方式治療復(fù)發(fā)難治的NSCLC，其中合并腦轉(zhuǎn)移的患者占39%，疾病控制率（DCR）為16.2%，TTP和OS分別為2.4個月和3.3個月。這兩項臨床研究均顯示TMZ作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移二線以上的治療有一定療效，值得開展Ⅲ期臨床研究。 TMZ聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移同樣顯示出較好的療效。法國一項Ⅱ期臨床研究對50例腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者采用TMZ聯(lián)合順鉑化療序貫全腦放療，結(jié)果顯示ORR為16%，TTP和OS分別為2.3個月和5個月。而另外兩項關(guān)于TMZ同期放化療的Ⅱ期臨床研究顯示，ORR達到了45%~57.6%，OS更是達到了12~13個月。這幾項研究提示同步放化療可能優(yōu)于序貫化放療或單一化療。另外，TMZ對于腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防可能也有一定的作用。有研究顯示，TMZ聯(lián)合拓撲替康治療NSCLC，僅有8%（3/37例）的患者最終出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移，遠遠低于其他文獻報道的50%的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，提示TMZ可能具有潛在的預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的作用。TMZ在肺癌腦轉(zhuǎn)移治療所顯示的作用，值得開展進一步的臨床試驗。基于TMZ在腦瘤和各種腦轉(zhuǎn)移中的表現(xiàn)，2009版NCCN指南將其作為腦部腫瘤的化療選擇之一予以推薦。 培美曲塞治療腦轉(zhuǎn)移的潛能值得進一步探討：晚期非鱗NSCLC治療過程中經(jīng)常發(fā)生癥狀性腦轉(zhuǎn)移?；谂嗝狼诜趋[NSCLC的治療優(yōu)勢，近期對兩項隨機大型臨床研究（JMDB, JMEI）進行了回顧性分析，以評估腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況。 一項研究為培美曲塞/順鉑對比吉西他濱/順鉑一線治療晚期NSCLC的臨床試驗（Scagliotti JCO2008，1725例），另一項為培美曲塞對比多西他賽二線治療晚期NSCLC的臨床研究（Hanna JCO2004，571例）。結(jié)果顯示，培美曲塞可降低非鱗癌晚期NSCLC患者癥狀性腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率（3.0% vs.7.3%，P<0.001），雖然是回顧性研究，只能對癥狀性腦轉(zhuǎn)移進行分析，但仍反映出培美曲塞可有效抑制非鱗癌晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。另有小樣本研究分析顯示，培美曲塞治療39例晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效，其有效率為38.4%，疾病控制率為69%,顯示出該藥對腦轉(zhuǎn)移治療的良好潛能，但需要進一步前瞻、多中心臨床研究來證實。 酪氨酸激酶抑制劑（分子靶向治療藥物：易瑞沙，特羅凱，埃克替尼等）治療前景較好。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在肺癌治療中的地位已經(jīng)明確，因其分子量小，易透過血腦屏障，有望成為肺癌腦轉(zhuǎn)移的有效治療藥物。目前，已有多項研究證實其在肺癌腦轉(zhuǎn)移中的有效性，其中研究較多的是吉非替尼。 日本的一項研究回顧了14例同時存在顱內(nèi)和顱外轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，經(jīng)吉非替尼治療后，7例（50%）患者腦外病灶獲得客觀緩解，其中6例同時獲得了腦內(nèi)病灶的緩解，提示吉非替尼可以較完全地通過血腦屏障。意大利的一項前瞻性Ⅱ期臨床研究評價了41例接受吉非替尼治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，腦轉(zhuǎn)移灶ORR為10%，中位無進展生存期（PFS）和OS分別為3個月和5個月，其中腺癌患者OS相對較長（P=0.04）。 另一項來自中國的前瞻性研究則對入組患者進行了篩選，40例患者均經(jīng)病理活檢和腦MRI證實為肺腺癌腦轉(zhuǎn)移，其中男性、女性分別為22例和18例，中位年齡56歲，從不吸煙者32例，所有患者均接受過化療，26例曾接受放療和/或立體定向放療，所有患者均接受吉非替尼治療直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。結(jié)果顯示，有效率為38%，DCR為92%，癥狀改善或消失者為48%，中位PFS為9個月，中位OS為15個月。皮疹發(fā)生率為100%，但均為1~2級。此研究表明，如肺內(nèi)或其他腦外的轉(zhuǎn)移灶，腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過篩選后的療效優(yōu)于未經(jīng)篩選者。其他幾項來自中國和日本的回顧性分析亦顯示出吉非替尼治療的良好前景，ORR為31.8%~32%，PFS和OS分別為5~9個月和9.1~15個月。亞組分析顯示，皮疹和EGFR突變患者療效較好。因此，腦轉(zhuǎn)移灶的分子靶向治療同樣需要進行個體化的篩選，EGFR突變或具有特定臨床特征的患者接受TKI治療獲益可能更加明顯。 近期有研究顯示，在EGFR-TKI治療過程中，肺原發(fā)部位腫瘤控制良好，但腦轉(zhuǎn)移灶進展的患者，加大EGFR-TKI劑量強度或可控制腦轉(zhuǎn)移。2011年《Journalof Thoracic Oncology》雜志報道1例大劑量厄洛替尼治療晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者：女性，52歲，非吸煙者，胸水中找到腺癌細胞，初治時存在無癥狀性多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，惡性胸腔積液檢查發(fā)現(xiàn)EGFR敏感型突變（18外顯子G719A）。一線吉非替尼治療1個月后進展，多種化療方案治療后再次進展并出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀，行全腦放療。先后給予厄洛替尼150mg，qd治療4個月及培美曲塞化療1周期，腦轉(zhuǎn)移灶仍進展，出現(xiàn)活動障礙及失語。復(fù)查顯示顱內(nèi)病灶進展，顱外病灶維持穩(wěn)定。換大劑量厄洛替尼300mg，qd治療，2周后癥狀緩解并復(fù)查頭MRI提示顱內(nèi)病灶縮小。后維持大劑量厄洛替尼治療6個月。此外，2006及2009年《Journal of ClinicalOncology》雜志分別有2例關(guān)于大劑量EGFR-TKI治療難治性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的報道，顯示TKI均對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶達到不同程度的控制。這些研究提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移對大劑量EGFR-TKI敏感，可能與高水平血藥濃度致中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性增加有關(guān)。大劑量EGFR-TKI用于難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和標準劑量EGFR-TKI治療失敗的患者尚有待前瞻性研究證實。 除酪氨酸激酶抑制劑外，其他如靶向基質(zhì)金屬蛋白酶、細胞周期通路和細胞凋亡途徑的藥物亦正在臨床前或早期臨床研究中。

100一切正常，無不適或病征90進行正常活動，有輕微病征80勉強可進行正常活動，有一些癥狀或體征70生活可自理，但不能維持正?；顒踊蚍e極工作60正常偶需幫助，但能照顧大部分私人的需要50需要頗多的幫助及經(jīng)常的醫(yī)療護理40失去活動能力，需要特別照顧和幫助30嚴重失去活動力，要住院，但暫未有死亡威脅20病重，需住院及積極支持治療10垂危0死亡