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疾?。? 庫欣綜合征
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一文了解庫欣綜合征庫欣綜合征是一種身體產(chǎn)生過多皮質(zhì)醇的疾病。皮質(zhì)醇是一種由腎上腺產(chǎn)生的類固醇。皮質(zhì)醇是日常生活所必需的，有助于身體應(yīng)對壓力事件，調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期，并有助于調(diào)節(jié)身體對炎癥的反應(yīng)。大腦的一個特殊部分稱為垂體，它會產(chǎn)生一種稱為促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的激素，控制腎上腺皮質(zhì)醇的釋放。雖然皮質(zhì)醇對生命至關(guān)重要，但持續(xù)高水平的皮質(zhì)醇會損害整個身體。庫欣綜合征的主要病因是促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性疾?。ㄈ梭w產(chǎn)生過多的促腎上腺皮質(zhì)激素，進而增加皮質(zhì)醇的產(chǎn)生）、促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性疾?。I上腺產(chǎn)生過多的皮質(zhì)醇，因此促腎上腺皮質(zhì)激素水平較低）和醫(yī)源性疾?。ɑ颊叻锰幏筋惞檀迹?。處方類固醇稱為糖皮質(zhì)激素，如潑尼松，用于治療接受移植或患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘或炎癥性腸病等疾病的患者。即使患者服用的類固醇劑量適合其病情，他們也可能患上庫欣綜合征。促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性疾病和促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性疾病可能由以下原因引起：ACTH依賴性疾?。捍贵w腺瘤（又稱庫欣?。┰谶@種情況下，小腫瘤會導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加。垂體腺瘤是庫欣綜合征最常見的病因，約占70%的病例。異位促腎上腺皮質(zhì)激素分泌腫瘤這種罕見疾病是指垂體以外的腫瘤產(chǎn)生過多的促腎上腺皮質(zhì)激素。此類腫瘤最常見于肺和胸腺，但也見于甲狀腺、卵巢、腎上腺和肝臟。ACTH非依賴性疾病在這種情況下，要么是兩個腎上腺都過度活躍，要么是腎上腺腫瘤導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌過多。大約30%的庫欣綜合征是由腎上腺腫瘤引起的。雖然大多數(shù)此類腫瘤都是良性的，但它們很少會是腎上腺癌。體征和癥狀庫欣綜合征會影響身體的許多不同器官并引起各種癥狀：體征：“月亮臉”——臉部變得圓潤背部脂肪墊或“水牛背”——在頸部底部形成的脂肪堆體重增加——尤其是腹部，而手臂和腿變得瘦弱體毛增多——尤其是手臂、臉部和肚臍周圍皮膚變薄粉刺容易瘀傷腿部腫脹腹部和腿部出現(xiàn)紫色妊娠紋臉頰始終紅潤癥狀：糖尿病——高血糖高血壓情緒變化——許多患者感到“亢奮”，而另一些人則出現(xiàn)突然的情緒波動肌肉無力月經(jīng)周期不規(guī)律值得注意的是，雖然體重增加是庫欣綜合征的常見癥狀，但庫欣綜合征本身卻很少導(dǎo)致體重增加。此外，許多癥狀都是非特異性的（即可能由庫欣綜合征以外的其他問題引起），如果您有這些癥狀，并不一定意味著您患有庫欣綜合征。最后，一些皮質(zhì)醇過多但沒有典型體征或癥狀的患者可能患有亞臨床庫欣綜合征，應(yīng)與典型庫欣綜合征患者接受類似治療。診斷庫欣綜合征患者會產(chǎn)生過多的皮質(zhì)醇，并且在服用人工類固醇藥丸后不會降低皮質(zhì)醇水平。有多種方法可以判斷患者是否產(chǎn)生過多的皮質(zhì)醇：低劑量地塞米松抑制試驗-該試驗涉及晚上11點服用含有1毫克地塞米松（人工類固醇）的藥丸，然后在第二天早上8點檢查血液皮質(zhì)醇水平。如果水平?jīng)]有下降（即沒有抑制），則表明皮質(zhì)醇分泌過量。24小時尿液皮質(zhì)醇水平——該測試包括收集患者一整天的尿液并測量總體皮質(zhì)醇水平唾液皮質(zhì)醇——這項測試包括在睡覺前用特殊的棉簽擦拭口腔內(nèi)部，并測量唾液中的皮質(zhì)醇水平一旦確診為庫欣綜合征，下一步就是找出病因——是腎上腺腫瘤（腎上腺庫欣綜合征）、垂體腫瘤（庫欣?。┻€是身體其他部位的腫瘤（異位促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤）。會檢測血液中的促腎上腺皮質(zhì)激素水平以幫助確定病因。如果促腎上腺皮質(zhì)激素水平偏高或正常，則病因是垂體腫瘤或異位促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤。通常會進行腦部MRI檢查以查看是否有垂體瘤。如果結(jié)果為陰性，則會進行一項稱為下巖竇取樣的特殊檢查。該檢查包括通過腹股溝的小針將導(dǎo)管送入來自垂體的靜脈，并測量血液樣本以查看是否分泌增加。如果促腎上腺皮質(zhì)激素水平較低或受到抑制，則原因可能是腎上腺腫瘤，需要進行腹部CAT掃描或MRI檢查，以查看是否有一個或兩個腎上腺受到影響。治療庫欣病（即垂體瘤）患者通?；加辛夹阅[瘤，需要由神經(jīng)外科醫(yī)生切除。這種手術(shù)通常通過患者的鼻子進行，稱為經(jīng)蝶竇手術(shù)。如果手術(shù)無法治愈患者，其他療法（如定向放射治療（即伽瑪?shù)叮┛赡軙晒?。如果手術(shù)、放射和藥物無法控制庫欣病，則可能需要切除兩側(cè)腎上腺。患有由腎上腺腫瘤引起的庫欣綜合征的患者通常可以通過切除一個或兩個腎上腺來治愈，具體取決于受累的是哪個腎上腺。幾乎所有這些手術(shù)都可以使用微創(chuàng)技術(shù)完成，例如腹腔鏡檢查（即做3或4個非常小的切口并使用小型照相機和特殊儀器）。（參見腎上腺手術(shù)）在由一個腎上腺功能亢進引起的庫欣綜合征中，另一個腎上腺會暫時關(guān)閉，因為這個亢進的腺體正在“做所有的工作”。這個腺體需要一段時間才能“醒來”并再次開始產(chǎn)生皮質(zhì)醇。在切除一個患病腎上腺的手術(shù)期間和手術(shù)后，患者可能會通過靜脈注射和藥丸接受額外的類固醇，直到另一個腎上腺重新開始工作。這種類固醇劑量將隨著時間的推移慢慢降低，直到可以安全停止。切除雙側(cè)腎上腺的患者還將在手術(shù)室接受類固醇治療，并且需要終生服用類固醇藥丸。
庫欣病的那些事兒????哈維·庫欣（HarveyCushing，1869-1939），美國人，在Medscape評選的“歷史上50位最有影響力的醫(yī)生”中名列第16位，創(chuàng)立了美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會（AANS），被譽為“現(xiàn)代神經(jīng)外科之父”。????在1912年，庫欣報道了垂體嗜堿細胞瘤（ACTH瘤）引起的肥胖癥，并發(fā)現(xiàn)如同豌豆大小的垂體在人體生長發(fā)育中具有極其重要的調(diào)節(jié)作用。庫欣首次詳細描述了一位女性患者的滿月臉、水牛背、肥胖、多血質(zhì)外貌、痤瘡、皮膚紫紋等異常特征，推測其與垂體瘤有關(guān)，并最終經(jīng)尸檢得以證實，后來被命名為“庫欣綜合征”。以其名字命名的庫欣?。–ushingdisease）、庫欣綜合征（Cushingsyndrome）以及庫欣反應(yīng)（Cushingreflex）等一直被沿用至今。????醫(yī)學(xué)界將某種疾病、某類手術(shù)方式以其發(fā)現(xiàn)者或發(fā)明者的名字命名，也體現(xiàn)出對知識的尊重。????庫欣綜合征又被稱為高皮質(zhì)醇血癥，是由于長期不適當(dāng)暴露于糖皮質(zhì)激素引起的一種慢性全身性臨床疾病。外源性使用超生理劑量的糖皮質(zhì)激素是庫欣綜合征最常見的原因，稱為外源性庫欣綜合征。排除外源性因素后的高皮質(zhì)醇血癥稱為內(nèi)源性庫欣綜合征。????內(nèi)源性庫欣綜合征包括兩類：促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）依賴性和ACTH非依賴性。ACTH依賴性庫欣綜合征中最常見的病因是具有內(nèi)分泌活性的ACTH型垂體腺瘤，即庫欣病。其他部位分泌ACTH的腫瘤較少見，稱為異位ACTH依賴性庫欣綜合征，如肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、小細胞肺癌、胸腺或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤等。ACTH非依賴性庫欣綜合征中最常見的病因是腎上腺腺瘤，其次為腎上腺腺癌。????因此，庫欣綜合征≠庫欣病，庫欣綜合征包含庫欣病。???當(dāng)體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素長期處于高水平時，就會發(fā)生庫欣綜合征，癥狀包括：軀干變胖，手臂和腿纖細，即“向心性肥胖”；面部變胖，即“滿月臉”；肩膀之間出現(xiàn)脂肪隆起，即“水牛背”；腹部、臀部、大腿、乳房和腋下出現(xiàn)粉紅色或紫色皮膚擴張紋，即“紫紋”；皮膚變薄、變脆，易淤傷；傷口愈合緩慢；痤瘡；女性患者臉上和身上出現(xiàn)濃密的深色毛發(fā)，即“多毛癥”，月經(jīng)紊亂或停經(jīng)；男性患者性功能減退；極度疲勞，肌肉無力；抑郁，焦慮，易怒，難以控制情緒，注意力或記憶力下降；與年齡不相稱的高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松；兒童體重增加，生長速度減慢。????當(dāng)身體出現(xiàn)上述癥狀時，需警惕庫欣綜合征的可能性，建議到內(nèi)分泌科排查（有神經(jīng)內(nèi)分泌專業(yè)的內(nèi)分泌科更佳，推薦華山醫(yī)院金垂體融合團隊）。????庫欣病腫瘤本身生長緩慢，絕大多數(shù)腫瘤微小，一般不會造成視神經(jīng)受壓等神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，但腫瘤分泌的糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致嚴重的水電解質(zhì)代謝紊亂，影響全身器官功能，若不能得到及時有效的診治，其標(biāo)準(zhǔn)化死亡率（SMR）高達4.1-16.0，即死亡率是正常人群的4到16倍，主要的致死原因為心肌梗死、卒中等心腦血管事件。與之對應(yīng)的是，另一種較為嚴重的生長激素（GH）型垂體腺瘤，即肢端肥大癥，其標(biāo)準(zhǔn)化死亡率已下降到2左右。因此，庫欣病的早期診斷、早期治療非常重要。??垂體腺瘤需要生長到足夠的大?。▇6mm）才會在磁共振（MRI）檢查時表現(xiàn)為具有診斷價值的典型影像。極其微小的垂體腺瘤僅在MRI上表現(xiàn)為垂體內(nèi)部信號不均勻，與正常垂體不易鑒別。40%的ACTH型垂體腺瘤（庫欣病）為微小腺瘤，常規(guī)的MRI檢查無法做出診斷；如果具有典型的庫欣綜合征的癥狀，仍需懷疑有庫欣病，并進行系統(tǒng)的排查。這種體積微小的類型也稱為MRI陰性庫欣病，診療的難度更大。其他類型的垂體瘤做個垂體增強磁共振（MRI）、化驗一套內(nèi)分泌激素就能確定治療方案；為什么庫欣病要做那么多檢查和化驗，最后醫(yī)生還說需要手術(shù)探查？????庫欣病的診斷是一項復(fù)雜的系統(tǒng)工程，有條不紊的開展各項檢查和化驗對于做出精準(zhǔn)的診斷的鑒別診斷至關(guān)重要。首先，必須通過排查24小時尿游離皮質(zhì)醇、血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律、小劑量地塞米松抑制試驗來明確高皮質(zhì)醇血癥（庫欣綜合征）的診斷，以排除單純性肥胖。其次，需要詳細詢問患者的用藥史以排除外源性庫欣綜合征。之后，再根據(jù)ACTH的高低來區(qū)分是否ACTH依賴。然后再通過影像學(xué)檢查（MRI、CT、B超、PET）、大劑量地塞米松抑制試驗來鑒別高皮質(zhì)醇血癥的來源。以上排查必須逐層推進，單一的某項檢查或化驗結(jié)果診斷價值有限。此外，需要指出的是，以上檢查、化驗的準(zhǔn)確性并非100%，一般認為其可靠性約為85%左右；必要時需進一步行雙側(cè)巖下竇采血（BIPSS），其準(zhǔn)確性為97%-100%，是庫欣綜合征診斷和鑒別診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。最后，只要術(shù)前的影像學(xué)檢查無法明確腫瘤的位置，那么就需要外科醫(yī)生在術(shù)中進行探查，該類手術(shù)難度更大。華山醫(yī)院金垂體團隊率先采用特殊序列磁共振和CXCR4PET-MRI可以進一步幫助腫瘤定位，為外科醫(yī)生術(shù)中探查提供更豐富的腫瘤位置信息，極大提高了手術(shù)全切除率。???神經(jīng)內(nèi)鏡具有廣角視野、深部照明、抵近觀察等優(yōu)勢。就經(jīng)鼻微創(chuàng)手術(shù)來說，采用內(nèi)鏡可完成顯微鏡難以勝任的復(fù)雜顱底手術(shù)。對于需要在術(shù)中做探查的庫欣病來說，內(nèi)鏡較顯微鏡具有更大的優(yōu)勢。因此，神經(jīng)內(nèi)鏡作為近年來仍在不斷發(fā)展的工具，更適用于庫欣病的微創(chuàng)手術(shù)。華山醫(yī)院金垂體團隊總結(jié)了近10年內(nèi)鏡經(jīng)鼻手術(shù)治療逾800例庫欣病的經(jīng)驗，提出了一套完整的庫欣病手術(shù)策略，使手術(shù)全切率保持在90%-95%。???庫欣病手術(shù)成功的標(biāo)志是內(nèi)分泌緩解。當(dāng)然病人也會發(fā)現(xiàn)自己有脫胎換骨的容貌和體型改變，并經(jīng)歷痛并快樂著的過程。多數(shù)學(xué)者認為，術(shù)后早期監(jiān)測血清皮質(zhì)醇＜5ug/dl（140nmol/l）者為內(nèi)分泌緩解；也有學(xué)者將術(shù)后早期內(nèi)分泌緩解的標(biāo)準(zhǔn)提高到皮質(zhì)醇<2ug/dl（55nmol/l）。需要指出的是，部分患者術(shù)后皮質(zhì)醇下降至＜5ug/dl已出現(xiàn)明顯的腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀（頭痛、惡心、乏力、胸悶、發(fā)熱等），需即刻予以糖皮質(zhì)激素替代治療，不宜等待皮質(zhì)醇繼續(xù)下降。因此，庫欣病手術(shù)是否成功，需根據(jù)術(shù)后監(jiān)測的血皮質(zhì)醇和患者是否出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀做出綜合判斷，術(shù)后血皮質(zhì)醇<2-5ug/dl一般可認為達到內(nèi)分泌緩解。當(dāng)然，后續(xù)的定期隨訪也非常重要。???術(shù)后一定要關(guān)心病理報告，如果有“Crooke細胞”字樣描述的話，雖然仍是良性腫瘤，但復(fù)發(fā)幾率很高，手術(shù)后要定期密切隨訪，一旦有殘瘤或復(fù)發(fā)，要盡早再次手術(shù)或接受放射治療。另外，并非所有的ACTH型垂體腺瘤都導(dǎo)致高皮質(zhì)醇血癥（庫欣綜合征）。部分ACTH型垂體腺瘤無內(nèi)分泌活性，但是腫瘤病理免疫組化仍表現(xiàn)為ACTH染色陽性，這種稱為靜默型ACTH型垂體腺瘤（SCA），一般表現(xiàn)為體積較大、侵襲性較強。具有內(nèi)分泌活性的ACTH型垂體腺瘤=庫欣病，大多數(shù)體積較小、侵襲性不強。????目前，庫欣病的藥物治療包括作用于垂體抑制ACTH分泌的帕瑞肽、卡麥角林、賽庚啶，作用于腎上腺皮質(zhì)抑制皮質(zhì)醇合成的酮康唑、甲吡酮、米托坦、依托咪酯，作用于靶器官拮抗糖皮質(zhì)激素受體的米非司酮。遺憾的是，除了帕瑞肽，以上藥物大都未在國內(nèi)（大陸地區(qū)）上市，有極少數(shù)患者自行服用酮康唑治療。所幸，庫欣病的外科手術(shù)和放射性治療的緩解率達到95%以上（華山醫(yī)院金垂體團隊數(shù)據(jù)）。