庫欣綜合征

血皮質(zhì)醇節(jié)律測定的方法和意義今天我們一起來學(xué)習(xí)一下如何解讀血皮質(zhì)醇節(jié)律。一、背景我們知道，腎上腺是人體重要的內(nèi)分泌器官。腎上腺的結(jié)構(gòu)可以分為兩個(gè)主要部分：皮質(zhì)和髓質(zhì)。腎上腺皮質(zhì)又分為：球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶。???皮質(zhì)醇(CS)由腎上腺皮質(zhì)束狀帶所分泌，在血液中以結(jié)合態(tài)和游離態(tài)2種形式存在。游離態(tài)的CS僅占10%左右，具有生物活性，并可從腎臟濾過；結(jié)合態(tài)的CS主要與皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白(CBG)相結(jié)，少量與白蛋白結(jié)合，無生物活性，不被肝細(xì)胞破壞，也不能從腎小球?yàn)V過。血漿CS的測定主要用于皮質(zhì)醇增多癥的診斷以及腎上腺皮質(zhì)功能狀態(tài)的評估。???二、測定方式???使用普通試管采集血樣，采集早晨8時(shí)的血樣時(shí)，患者需空腹；采集下午4時(shí)和凌晨的血樣時(shí)，應(yīng)保證采血前2-3h患者未進(jìn)食和飲水。采用放射免疫方法。???三、正常節(jié)律及參考值范圍??血CS在24h內(nèi)呈現(xiàn)夜節(jié)律變化，上午8時(shí)濃度最高，午夜12時(shí)濃度最低，兩者比值>2。男女無顯著性差異。???上午8時(shí)CS濃度參考值：165~441nmol/L(7.6-12.4ug/dL)。???下午4時(shí)CS濃度參考值：55~248nmol/L(2.8~6.6ug/dL)。???午夜12時(shí)CS濃度參考值：55-138nmol/L(2.3~4.7ug/dL)。??????四、注意事項(xiàng)1.影響測量結(jié)果的因素較多，患者采血前禁服濃茶、咖啡、有色飲料，并避免情緒波動等應(yīng)激狀態(tài)。對于門診患者，一般采集其安靜狀態(tài)下空腹早晨8時(shí)及下午4時(shí)的靜脈血，對于住院患者，可采集其早晨8時(shí)及午夜?12時(shí)的靜脈血。???2.檢查前避免應(yīng)用某些藥物，如糖皮質(zhì)激素、苯妥英鈉、復(fù)方氨苯蝶啶、阿司匹林及吩噻嗪類抗精神失常藥以及口服避孕藥，以免影響檢查結(jié)果。???3.盲人、值夜班者、睡眠不佳者正常晝夜節(jié)律消失，不應(yīng)視為異常。???4.血漿游離CS濃度一般與總皮質(zhì)醇相平行，但在CBG下降或大手術(shù)后(尤其是心臟手術(shù)后)血游離CS可顯著升高(術(shù)后血CBG明顯下降)。五、臨床評估???(一)生理性升高???正常妊娠、單純性肥胖、非嗜酒者飲酒過量、口服避孕藥、接受雌激素治療、疼痛、精神刺激等導(dǎo)致的應(yīng)激狀態(tài)，可使血漿濃度升高。但晝夜節(jié)律正常，屬于生理學(xué)變異。???(二)病理性升高???CS病理性升高稱為皮質(zhì)醇增多癥(又稱Cushing綜合征)，血CS水平升高，正常晝夜節(jié)律紊亂，夜間CS水平也較高，分為以下幾種：???1.原發(fā)性皮質(zhì)醇增多癥：如腎上腺皮質(zhì)腺瘤或癌等原因所致腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)，分泌皮質(zhì)醇增多。???2.繼發(fā)性皮質(zhì)醇增多癥：如腦垂體腺瘤、下丘腦-垂體功能紊亂、異源性ACTH分泌綜合征等，燕麥細(xì)胞型肺癌和胰、甲狀腺、卵巢、大腸、膽囊、乳腺、縱隔等處癌組織具有分泌ACTH的功能，致體內(nèi)ACTH水平升高，腎上腺皮質(zhì)分泌CS增多。???3.非特異性增多：在應(yīng)激狀態(tài)下，血漿CS水平比正常升高2~4倍，且夜間水平無下降，無晝夜節(jié)律，見于急性感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及炎癥、顱內(nèi)壓升高、肢端肥大癥、癌癥、充血性心力衰竭(特別是右心衰竭)、肝損傷、腎血管性高血壓，以及抑郁癥、焦慮癥、乙醇相關(guān)性Cushing綜合征等。???(三)生理性降低???某些藥物如水楊酸鈉、苯妥英鈉等，可使血CBG減少，致血漿總CS水平降低，但游離CS水平無下降，且晝夜節(jié)律正常。??(四)病理性降低???1.原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退，也稱艾迪生病(Addison病)：多因腎上腺結(jié)核、自身免疫性腎上腺萎縮、轉(zhuǎn)移性腎上腺腫瘤、手術(shù)切除等破壞腎上腺，導(dǎo)致CS分泌減少。???2.繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退：如因顱內(nèi)腫瘤壓迫、腦缺血壞死、顱腦手術(shù)、放療等，致下丘腦-垂體功能紊亂，垂體分ACTH水平下降，腎上腺分泌CS減少。???(五)其他???1.臨床上常以血CS和24h尿游離CS作為篩查腎上腺皮質(zhì)功能異常的首選指標(biāo)，也可作為ACTH、CRH興奮試驗(yàn)的觀察指標(biāo)。???2.由于CS在血液中以結(jié)合態(tài)和游離態(tài)2種形式存在(結(jié)合態(tài)的CS濃度受到CBG濃度的影響：游離態(tài)的CS僅占10%左右，具有生物活性)。因此，血游離CS更能反映出腎上腺皮質(zhì)分泌CS的功能。血游離CS測定的意義與總CS相同，但檢測血游離CS的技術(shù)較復(fù)雜，臨床上大多數(shù)仍采用血CS作為評估指標(biāo)。來源一程醫(yī)學(xué)路

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您給我信任，我還你滿意——記一位庫欣綜合征患者治療情況庫欣綜合征（又稱皮質(zhì)醇過多綜合征）是由腎上腺皮質(zhì)分泌過度的糖皮質(zhì)激素引起的一種臨床綜合征。該癥狀可發(fā)生于任何年齡，常見于20-45歲之間，女性發(fā)病率高于男性。

????哈維·庫欣（HarveyCushing，1869-1939），美國人，在Medscape評選的“歷史上50位最有影響力的醫(yī)生”中名列第16位，創(chuàng)立了美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會（AANS），被譽(yù)為“現(xiàn)代神經(jīng)外科之父”。????在1912年，庫欣報(bào)道了垂體嗜堿細(xì)胞瘤（ACTH瘤）引起的肥胖癥，并發(fā)現(xiàn)如同豌豆大小的垂體在人體生長發(fā)育中具有極其重要的調(diào)節(jié)作用。庫欣首次詳細(xì)描述了一位女性患者的滿月臉、水牛背、肥胖、多血質(zhì)外貌、痤瘡、皮膚紫紋等異常特征，推測其與垂體瘤有關(guān)，并最終經(jīng)尸檢得以證實(shí)，后來被命名為“庫欣綜合征”。以其名字命名的庫欣?。–ushingdisease）、庫欣綜合征（Cushingsyndrome）以及庫欣反應(yīng)（Cushingreflex）等一直被沿用至今。????醫(yī)學(xué)界將某種疾病、某類手術(shù)方式以其發(fā)現(xiàn)者或發(fā)明者的名字命名，也體現(xiàn)出對知識的尊重。????庫欣綜合征又被稱為高皮質(zhì)醇血癥，是由于長期不適當(dāng)暴露于糖皮質(zhì)激素引起的一種慢性全身性臨床疾病。外源性使用超生理劑量的糖皮質(zhì)激素是庫欣綜合征最常見的原因，稱為外源性庫欣綜合征。排除外源性因素后的高皮質(zhì)醇血癥稱為內(nèi)源性庫欣綜合征。????內(nèi)源性庫欣綜合征包括兩類：促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）依賴性和ACTH非依賴性。ACTH依賴性庫欣綜合征中最常見的病因是具有內(nèi)分泌活性的ACTH型垂體腺瘤，即庫欣病。其他部位分泌ACTH的腫瘤較少見，稱為異位ACTH依賴性庫欣綜合征，如肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、小細(xì)胞肺癌、胸腺或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤等。ACTH非依賴性庫欣綜合征中最常見的病因是腎上腺腺瘤，其次為腎上腺腺癌。????因此，庫欣綜合征≠庫欣病，庫欣綜合征包含庫欣病。???當(dāng)體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素長期處于高水平時(shí)，就會發(fā)生庫欣綜合征，癥狀包括：軀干變胖，手臂和腿纖細(xì)，即“向心性肥胖”；面部變胖，即“滿月臉”；肩膀之間出現(xiàn)脂肪隆起，即“水牛背”；腹部、臀部、大腿、乳房和腋下出現(xiàn)粉紅色或紫色皮膚擴(kuò)張紋，即“紫紋”；皮膚變薄、變脆，易淤傷；傷口愈合緩慢；痤瘡；女性患者臉上和身上出現(xiàn)濃密的深色毛發(fā)，即“多毛癥”，月經(jīng)紊亂或停經(jīng)；男性患者性功能減退；極度疲勞，肌肉無力；抑郁，焦慮，易怒，難以控制情緒，注意力或記憶力下降；與年齡不相稱的高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松；兒童體重增加，生長速度減慢。????當(dāng)身體出現(xiàn)上述癥狀時(shí)，需警惕庫欣綜合征的可能性，建議到內(nèi)分泌科排查（有神經(jīng)內(nèi)分泌專業(yè)的內(nèi)分泌科更佳，推薦華山醫(yī)院金垂體融合團(tuán)隊(duì)）。????庫欣病腫瘤本身生長緩慢，絕大多數(shù)腫瘤微小，一般不會造成視神經(jīng)受壓等神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，但腫瘤分泌的糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致嚴(yán)重的水電解質(zhì)代謝紊亂，影響全身器官功能，若不能得到及時(shí)有效的診治，其標(biāo)準(zhǔn)化死亡率（SMR）高達(dá)4.1-16.0，即死亡率是正常人群的4到16倍，主要的致死原因?yàn)樾募」Ｋ?、卒中等心腦血管事件。與之對應(yīng)的是，另一種較為嚴(yán)重的生長激素（GH）型垂體腺瘤，即肢端肥大癥，其標(biāo)準(zhǔn)化死亡率已下降到2左右。因此，庫欣病的早期診斷、早期治療非常重要。??垂體腺瘤需要生長到足夠的大?。▇6mm）才會在磁共振（MRI）檢查時(shí)表現(xiàn)為具有診斷價(jià)值的典型影像。極其微小的垂體腺瘤僅在MRI上表現(xiàn)為垂體內(nèi)部信號不均勻，與正常垂體不易鑒別。40%的ACTH型垂體腺瘤（庫欣?。槲⑿∠倭?，常規(guī)的MRI檢查無法做出診斷；如果具有典型的庫欣綜合征的癥狀，仍需懷疑有庫欣病，并進(jìn)行系統(tǒng)的排查。這種體積微小的類型也稱為MRI陰性庫欣病，診療的難度更大。其他類型的垂體瘤做個(gè)垂體增強(qiáng)磁共振（MRI）、化驗(yàn)一套內(nèi)分泌激素就能確定治療方案；為什么庫欣病要做那么多檢查和化驗(yàn)，最后醫(yī)生還說需要手術(shù)探查？????庫欣病的診斷是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，有條不紊的開展各項(xiàng)檢查和化驗(yàn)對于做出精準(zhǔn)的診斷的鑒別診斷至關(guān)重要。首先，必須通過排查24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇、血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)來明確高皮質(zhì)醇血癥（庫欣綜合征）的診斷，以排除單純性肥胖。其次，需要詳細(xì)詢問患者的用藥史以排除外源性庫欣綜合征。之后，再根據(jù)ACTH的高低來區(qū)分是否ACTH依賴。然后再通過影像學(xué)檢查（MRI、CT、B超、PET）、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)來鑒別高皮質(zhì)醇血癥的來源。以上排查必須逐層推進(jìn)，單一的某項(xiàng)檢查或化驗(yàn)結(jié)果診斷價(jià)值有限。此外，需要指出的是，以上檢查、化驗(yàn)的準(zhǔn)確性并非100%，一般認(rèn)為其可靠性約為85%左右；必要時(shí)需進(jìn)一步行雙側(cè)巖下竇采血（BIPSS），其準(zhǔn)確性為97%-100%，是庫欣綜合征診斷和鑒別診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。最后，只要術(shù)前的影像學(xué)檢查無法明確腫瘤的位置，那么就需要外科醫(yī)生在術(shù)中進(jìn)行探查，該類手術(shù)難度更大。華山醫(yī)院金垂體團(tuán)隊(duì)率先采用特殊序列磁共振和CXCR4PET-MRI可以進(jìn)一步幫助腫瘤定位，為外科醫(yī)生術(shù)中探查提供更豐富的腫瘤位置信息，極大提高了手術(shù)全切除率。???神經(jīng)內(nèi)鏡具有廣角視野、深部照明、抵近觀察等優(yōu)勢。就經(jīng)鼻微創(chuàng)手術(shù)來說，采用內(nèi)鏡可完成顯微鏡難以勝任的復(fù)雜顱底手術(shù)。對于需要在術(shù)中做探查的庫欣病來說，內(nèi)鏡較顯微鏡具有更大的優(yōu)勢。因此，神經(jīng)內(nèi)鏡作為近年來仍在不斷發(fā)展的工具，更適用于庫欣病的微創(chuàng)手術(shù)。華山醫(yī)院金垂體團(tuán)隊(duì)總結(jié)了近10年內(nèi)鏡經(jīng)鼻手術(shù)治療逾800例庫欣病的經(jīng)驗(yàn)，提出了一套完整的庫欣病手術(shù)策略，使手術(shù)全切率保持在90%-95%。???庫欣病手術(shù)成功的標(biāo)志是內(nèi)分泌緩解。當(dāng)然病人也會發(fā)現(xiàn)自己有脫胎換骨的容貌和體型改變，并經(jīng)歷痛并快樂著的過程。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，術(shù)后早期監(jiān)測血清皮質(zhì)醇＜5ug/dl（140nmol/l）者為內(nèi)分泌緩解；也有學(xué)者將術(shù)后早期內(nèi)分泌緩解的標(biāo)準(zhǔn)提高到皮質(zhì)醇<2ug/dl（55nmol/l）。需要指出的是，部分患者術(shù)后皮質(zhì)醇下降至＜5ug/dl已出現(xiàn)明顯的腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀（頭痛、惡心、乏力、胸悶、發(fā)熱等），需即刻予以糖皮質(zhì)激素替代治療，不宜等待皮質(zhì)醇繼續(xù)下降。因此，庫欣病手術(shù)是否成功，需根據(jù)術(shù)后監(jiān)測的血皮質(zhì)醇和患者是否出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀做出綜合判斷，術(shù)后血皮質(zhì)醇<2-5ug/dl一般可認(rèn)為達(dá)到內(nèi)分泌緩解。當(dāng)然，后續(xù)的定期隨訪也非常重要。???術(shù)后一定要關(guān)心病理報(bào)告，如果有“Crooke細(xì)胞”字樣描述的話，雖然仍是良性腫瘤，但復(fù)發(fā)幾率很高，手術(shù)后要定期密切隨訪，一旦有殘瘤或復(fù)發(fā)，要盡早再次手術(shù)或接受放射治療。另外，并非所有的ACTH型垂體腺瘤都導(dǎo)致高皮質(zhì)醇血癥（庫欣綜合征）。部分ACTH型垂體腺瘤無內(nèi)分泌活性，但是腫瘤病理免疫組化仍表現(xiàn)為ACTH染色陽性，這種稱為靜默型ACTH型垂體腺瘤（SCA），一般表現(xiàn)為體積較大、侵襲性較強(qiáng)。具有內(nèi)分泌活性的ACTH型垂體腺瘤=庫欣病，大多數(shù)體積較小、侵襲性不強(qiáng)。????目前，庫欣病的藥物治療包括作用于垂體抑制ACTH分泌的帕瑞肽、卡麥角林、賽庚啶，作用于腎上腺皮質(zhì)抑制皮質(zhì)醇合成的酮康唑、甲吡酮、米托坦、依托咪酯，作用于靶器官拮抗糖皮質(zhì)激素受體的米非司酮。遺憾的是，除了帕瑞肽，以上藥物大都未在國內(nèi)（大陸地區(qū)）上市，有極少數(shù)患者自行服用酮康唑治療。所幸，庫欣病的外科手術(shù)和放射性治療的緩解率達(dá)到95%以上（華山醫(yī)院金垂體團(tuán)隊(duì)數(shù)據(jù)）。

庫欣綜合征的診斷流程和臨床思維庫欣綜合征（Cushingsyndrome，CS）是由各種病因?qū)е碌母咂べ|(zhì)醇血癥，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血壓、糖代謝異常、低鉀血癥和骨質(zhì)疏松為典型表現(xiàn)的一種綜合征，其最常見病因依次為庫欣?。–D）和異位ACTH綜合征（EAS），均為ACTH依賴性庫欣綜合征，二者的有效鑒別臨床意義重大1。據(jù)歐洲數(shù)據(jù)顯示，CS的年發(fā)病率為2-3/100萬人，患病率約0.4/1萬人。2021年9月11日，《中國罕見病定義研究報(bào)告2021》在上海發(fā)布，報(bào)告中首次提出了“中國罕見病2021年版定義”，即應(yīng)將“新生兒發(fā)病率小于1/萬、患病率小于1/萬、患病人數(shù)小于14萬的疾病”列入罕見病。國內(nèi)缺乏CS大規(guī)模的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，如果按照上述國外數(shù)據(jù)計(jì)算，對照我國新的罕見病定義，CS屬于罕見病范疇。CS患者的死亡率較正常人群高4倍，因其最重要和最常見的并發(fā)癥為高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松及代謝綜合征，故增加了心血管疾病的危險(xiǎn)性，導(dǎo)致庫欣綜合征患者的大多數(shù)死因?yàn)樾哪X血管事件、靜脈血栓形成和嚴(yán)重感染1。1952年，在有效治療之前，CS患者的中位生存期僅為4.6年。但當(dāng)高皮質(zhì)醇血癥緩解后，其標(biāo)準(zhǔn)化的死亡率(SMR)與年齡匹配的普通人群相當(dāng)，若治療后仍存在持續(xù)性中度皮質(zhì)醇增多癥的患者，與普通人群相比，SMR增加3.8-5倍。這意味著，CS一旦及時(shí)診斷和有效治療，可以減少80%的死亡率，意義頗為重大。同時(shí)，大多導(dǎo)致CS的垂體或腎上腺腺瘤重量僅零點(diǎn)幾克-數(shù)克之間，通過微創(chuàng)手術(shù)切除，可以減輕數(shù)十千克的體重、治愈糖尿病和高血壓，可謂真正的“四兩撥千斤”，這也是最富戲劇性、令醫(yī)生著迷和產(chǎn)生成就感的內(nèi)分泌疾病之一。近期病區(qū)收治了一例以“頭暈、頭痛3月”為主訴的年輕女性患者，最終診斷為ACTH依賴性庫欣綜合征。經(jīng)過一系列檢查雖然高度懷疑庫欣病，無奈垂體和胸部影像學(xué)報(bào)告陰性，垂體增強(qiáng)MR只能貌似看見約2mm虛無縹緲的“微腺瘤”—畢竟，高達(dá)40%的庫欣病患者有隱匿性ACTH微腺瘤—即使在有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行的垂體MR上也可能無法發(fā)現(xiàn)。所以，下面只能靠CS鑒別診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”—雙側(cè)巖下靜脈竇采血（BIPSS）來進(jìn)一步鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征（EAS）。因我院無法開展BIPSS，后轉(zhuǎn)診至上海華山醫(yī)院內(nèi)分泌科，經(jīng)BIPSS證實(shí)ACTH為垂體來源，庫欣病診斷成立，已預(yù)約神經(jīng)外科手術(shù)。庫欣綜合征診斷流程3ACTH=促腎上腺皮質(zhì)激素；CBG=皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白；CRH=促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素；DST=地塞米松抑制試驗(yàn)；IPSS=巖下竇采樣；UFC=尿游離皮質(zhì)醇。一致認(rèn)為，所有直徑小于6mm的病變都應(yīng)進(jìn)行IPSS檢查，直徑≥10mm的病變不需要IPSS檢查，直徑6-9mm的病變專家意見不一。?該替代方案沒有明確的共識，需要進(jìn)一步研究，這通過較暗的方框表示。綠色方框表示要考慮的要點(diǎn)；較深的顏色表示驗(yàn)證較少的測試路徑。CS是否經(jīng)規(guī)范化診斷和治療對患者的預(yù)后影響顯著，未能有效識別需納入篩查的患者、不規(guī)范的功能試驗(yàn)、激素檢驗(yàn)誤差、不熟練的BIPSS、經(jīng)驗(yàn)欠缺的垂體或腎上腺手術(shù)、不規(guī)范的術(shù)后內(nèi)分泌評估等等，都可能導(dǎo)致漏診、誤診、誤治、瘤體殘留、更易復(fù)發(fā)或延遲識別復(fù)發(fā)，最終無法有效降低死亡率和避免其他各種并發(fā)癥。因此，遵從當(dāng)前循證下的CS診療流程至關(guān)重要臨床思維1.各種篩查試驗(yàn)在庫欣綜合征定性診斷中的敏感性和特異性？5不同篩查試驗(yàn)診斷庫欣綜合征的敏感性和特異性2.庫欣病和異位ACTH綜合征的鑒別？5庫欣病和異位ACTH綜合征的鑒別3.HDDST在庫欣綜合征鑒別診斷中的意義？5大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（HDDST）是鑒別垂體和異位ACTH綜合征（EAS）的有效方法。如果血皮質(zhì)醇被抑制到基線8時(shí)皮質(zhì)醇的50%以上，則認(rèn)為HDDST是可抑制的。在近90%的庫欣病患者中，HDDST是可抑制的，而在EAS患者中，這一比例為10%。然而，如果尿游離皮質(zhì)醇的抑制率＞90%，HDDST診斷庫欣病的特異性為100%。在當(dāng)前情況下，對垂體腺瘤大于6mm的ACTH依賴性庫欣綜合征患者，HDDST是輔助診斷。此外，HDDST對原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺?。≒PNAD）患者也很有用，可觀察到HDDST后皮質(zhì)醇的反常性升高。6%-40%的EAS患者進(jìn)行HDDST時(shí)血清皮質(zhì)醇或24hUFC、17-羥皮質(zhì)類固醇可被抑制，某些分化較好的類癌導(dǎo)致的EAS患者其HDDST結(jié)果可能與庫欣病類似。而在庫欣病患者中，亦有10%-20%的患者其HDDST結(jié)果為不被抑制。近來有回顧性研究分析了170例ACTH依賴性庫欣綜合征患者，發(fā)現(xiàn)在HDDST中，皮質(zhì)醇抑制率＞52.7%表示垂體起源，敏感性為88%，特異性為90%。4.LDDST在庫欣綜合征鑒別診斷中的意義？HDDST是我國指南中推薦的鑒別庫欣病和EAS的初步方法，但因其存在敏感性/特異性不足、潛在風(fēng)險(xiǎn)高（血糖、血壓、電解質(zhì)、感染、血栓）、延長住院時(shí)間和醫(yī)療花費(fèi)、對HPA軸影響大而影響后續(xù)BIPSS檢查等問題，很讓臨床醫(yī)生頭大。如果無需HDDST，僅靠LDDST結(jié)果可以一樣鑒別庫欣病和EAS的話，那就可以規(guī)避上述大多數(shù)讓人頭大的顧慮，用小的多的代價(jià)解決問題。2021年10月15日-17日第十三屆“協(xié)和臨床內(nèi)分泌代謝論壇”在北京召開，北京協(xié)和醫(yī)院陳適教授講授專題：大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)是否必要？—基于臨床數(shù)據(jù)的新認(rèn)識。他從地塞米松抑制試驗(yàn)的起源（1960年）開始，介紹了HDDST用于庫欣綜合征的鑒別的由來，目前臨床實(shí)踐中HDDST存在的諸多問題，LDDST和HDDST結(jié)果的相關(guān)性，然后用納入298例庫欣綜合征患者的研究探討LDDST能否替代HDDST用于庫欣綜合征的鑒別診斷，并給出較佳的診斷切點(diǎn)（LDDST皮質(zhì)醇抑制率52.3%），優(yōu)化了庫欣綜合征診斷的路徑，最后得出結(jié)論：HDDST對鑒別庫欣病和EAS的敏感性和特異性不高，最優(yōu)抑制值并非50%，對鑒別庫欣病和EAS，LDDST的診斷效力優(yōu)于HDDST，使用LDDST替代HDDST串聯(lián)BIPSS的新流程更簡便安全省時(shí)省錢。陳適教授PPT（摘選）據(jù)此，LDDST時(shí)24hUFC（皮質(zhì)醇）抑制率＞47.7%時(shí)，診斷庫欣病的敏感性為73.2%，特異性93.1%。如果LDDST已用于庫欣綜合征的定性診斷，并且觀察到皮質(zhì)醇下降超過50%，則HDDST沒有附加價(jià)值，不建議進(jìn)行6。我院聯(lián)合LDDST及隔夜HDDST結(jié)果注：LDDST血皮質(zhì)醇抑制率54.78%，24hUFC抑制率54.34%；HDDST血皮質(zhì)醇抑制率82.36%。上海華山醫(yī)院HDDST結(jié)果注：HDDST血皮質(zhì)醇抑制率82.5%。我院LDDST血皮質(zhì)醇抑制率54.78%，24hUFC抑制率54.34%，均超過50%，意味著后續(xù)的HDDST其實(shí)已無必要。另外，我院LDDST中血皮質(zhì)醇與24hUFC抑制率分別為54.78%和54.34%，二者抑制程度相當(dāng)。我院聯(lián)合法之隔夜HDDST血皮質(zhì)醇抑制率為82.36%，上海華山醫(yī)院經(jīng)典HDDST血皮質(zhì)醇抑制率為82.51%，二者亦高度吻合。5.BIPSS為何被認(rèn)為是ACTH依賴性庫欣綜合征病因診斷的金標(biāo)準(zhǔn)？5經(jīng)股靜脈插管至雙側(cè)巖下竇后，在雙側(cè)巖下竇、外周靜脈同時(shí)取血測定ACTH，有條件者可在靜脈注射CRH1ug/kg或100ug或者去氨加壓素10ug后第3分鐘、第5分鐘、第10分鐘時(shí)取血。BIPSS是確診庫欣綜合征病因的金標(biāo)準(zhǔn)，巖下竇與外周血漿ACTH比值在基線狀態(tài)≥2和刺激后≥3則提示庫欣病，反之則為EAS。BIPSS+DDAVP興奮試驗(yàn)注：巖下竇ACTH均高于檢測上限，巖下竇ACTH稀釋3倍后仍大于2000pg/ml，基線及刺激后雙側(cè)巖下竇/外周ACTH均大于3，提示中樞來源，支持庫欣病診斷。巖下竇引流80%的垂體靜脈來源的血，在約60%的個(gè)體中，靜脈引流是對稱的，因此有助于腫瘤的定位診斷。CRH/DDAVP刺激的BIPSS提高了檢測的特異性，刺激的BIPSS對垂體ACTH瘤定位的敏感性為85%-88%，而MR的敏感性為70%。然而，BIPSS對庫欣病定側(cè)的準(zhǔn)確率僅為69%。此外，BIPSS同時(shí)表示腫瘤的功能和結(jié)構(gòu)定位，而MR僅表示腫瘤的結(jié)構(gòu)性存在。下表總結(jié)了BIPSS在定位ACTH過量來源方面的敏感性和特異性。BIPSS在定位ACTH過量來源的敏感性和特異性（%）6.聯(lián)合法中HDDST和經(jīng)典HDDST的判斷切點(diǎn)是否相同？4CS的定性診斷采用LDDST，后續(xù)定位采用HDDST。但是在經(jīng)典LDDST結(jié)束后，為排除對HDDST的影響，往往需要間隔1周左右才進(jìn)行HDDST，完成兩個(gè)試驗(yàn)耗時(shí)約2周，住院期間難以完成，增加患者不便和花費(fèi)。20世紀(jì)90年代有學(xué)者提出進(jìn)行聯(lián)合小及大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（6日法）來作為CS的診斷方法，即在LDDST結(jié)束后，緊接著進(jìn)行HDDST。1997年北京協(xié)和醫(yī)院開始在部分病例進(jìn)行聯(lián)合小及大劑量DST，盧琳教授等的研究總結(jié)了北京協(xié)和醫(yī)院1997-2006年聯(lián)合法小及大劑量DST診斷CS的152個(gè)病例的結(jié)果，并與經(jīng)典法分別行小及大劑量DST結(jié)果相比較，以評價(jià)這兩種方法對臨床診斷的符合率。各種地塞米松抑制試驗(yàn)的敏感性和特異性比較結(jié)果顯示經(jīng)典HDDST對CS定位診斷的符合率為88.4%，聯(lián)合法診斷符合率為88.1%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，在研究中應(yīng)用50%的抑制率作為HDDST的切點(diǎn)，經(jīng)典HDDST診斷庫欣病的敏感性為81.6%，特異性為97.1%，聯(lián)合法之HDDST的敏感性為77.8%，特異性為95.5%，兩種方法無顯著差異。如果應(yīng)用80%的抑制率作為切點(diǎn)，經(jīng)典HDDST對于診斷庫欣病的敏感性則降至74.2%，而特異性增加至100%，聯(lián)合法之HDDST對于庫欣病診斷的敏感性進(jìn)一步降至58.8%，而特異性也增加至100%，因此無論經(jīng)典還是聯(lián)合法之HDDST均可采用50%的抑制率作為判斷是否被抑制的標(biāo)準(zhǔn)（此研究中評估指標(biāo)為24hUFC，非血皮質(zhì)醇）。研究顯示，聯(lián)合法小及大劑量DST比經(jīng)典法分別行小及大劑量DST操作簡便，縮短了檢查時(shí)間，而且對于CS診斷的符合率相似，提示聯(lián)合法小及大劑量DST可以替代經(jīng)典法用于CS的定性、定位診斷。該患者聯(lián)合LDDST及隔夜HDDST流程相關(guān)功能試驗(yàn)介紹一、過夜1mg地塞米松抑制試驗(yàn)1.目的：庫欣綜合征中，因HPA軸具有自主性，外源性糖皮質(zhì)激素對內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌的抑制作用減弱或消失。該檢查用于庫欣綜合征的定性診斷。2.方法：第1天8am取血（對照）后取血，于次日0am口服地塞米松1mg，8am再次取血（服藥后）測定血清皮質(zhì)醇水平。該試驗(yàn)流程見附表1-1，服藥后血皮質(zhì)醇抑制切點(diǎn)的敏感性和特異性見附表1-2。附表1-1過夜1mg地塞米松抑制試驗(yàn)流程附表1-2服藥后血皮質(zhì)醇抑制切點(diǎn)的敏感性與特異性3.結(jié)果判讀（1）正常：在服藥后血皮質(zhì)醇＜50nmol/l（1.8ug/dl）。（2）不被抑制：在服藥后血皮質(zhì)醇≥50nmol/l（1.8ug/dl）。二、經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（48小時(shí)，2mg/d）1.原理：地塞米松通過負(fù)反饋抑制垂體前葉ACTH釋放，進(jìn)一步使腎上腺皮質(zhì)醇分泌減少，用于庫欣綜合征的定性診斷。2.方法：口服地塞米松0.5mg，每6小時(shí)1次，共2天。于服藥前及服藥第2天留24小時(shí)尿測定尿游離皮質(zhì)醇，也可于服藥前及服藥后8am抽血測定血皮質(zhì)醇（附表2-1）。附表2-1經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)方法及結(jié)果判讀3.結(jié)果判讀（1）正常：服藥后血皮質(zhì)醇＜50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC被抑制至正常值范圍低限以下。（2）不被抑制：服藥后血皮質(zhì)醇≥50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC在正常值范圍低限以上。三、經(jīng)典大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（48小時(shí)，8mg/d）1.原理：大劑量地塞米松對垂體病變引起的庫欣病分泌的ACTH會有一定抑制作用，使皮質(zhì)醇分泌也相應(yīng)減少。但對異位ACTH腫瘤分泌的激素抑制作用小，皮質(zhì)醇分泌不能相應(yīng)減少，用于鑒別庫欣綜合征的病因。2.方法：口服地塞米松2mg，每6小時(shí)1次，共2天。于服藥前及服藥第2天留24小時(shí)尿測定尿游離皮質(zhì)醇，也可于服藥前及服藥后8am抽血測定血皮質(zhì)醇（附表3-1）。附表3-1經(jīng)典大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)方法及結(jié)果判讀3.結(jié)果判讀：若服藥后24hUFC或血皮質(zhì)醇水平被抑制到對照值的50%以下則提示為庫欣病，反之提示為異位ACTH綜合征或非ACTH依賴性庫欣綜合征。但某些分化較好的類癌導(dǎo)致的異位ACTH綜合征患者其結(jié)果可能與庫欣病類似。而腎上腺性庫欣綜合征的皮質(zhì)醇分泌為自主性，故大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)也不被抑制。四、聯(lián)合法——小及大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)1.原理：同經(jīng)典小劑量和大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)。此外，在病理診斷明確的病例中兩種地塞米松抑制試驗(yàn)準(zhǔn)確性比較結(jié)果顯示：聯(lián)合法和經(jīng)典法地塞米松抑制試驗(yàn)診斷準(zhǔn)確性一致。2.結(jié)果判讀：同經(jīng)典小劑量和大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（附表4-1）。附表4-1小及大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)方法及結(jié)果判讀（1）聯(lián)合法小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)判讀1）正常：服藥后血皮質(zhì)醇＜50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC被抑制至正常值范圍低限以下。2）不被抑制：服藥后血皮質(zhì)醇≥50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC在正常值范圍低限以上。（2）聯(lián)合法大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果判讀1）24hUFC抑制到＜對照值的50%，支持庫欣病。2）24hUFC抑制到＞對照值的50%，支持異位ACTH綜合征，ACTH非依賴性庫欣綜合征也不被抑制。五、中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)1.目的：地塞米松抑制ACTH分泌→腎上腺分泌的17α-羥孕酮和雄激素等明顯減少，用于伴有高雄激素血癥的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（21-OHD和11β-OHD）和性腺來源的雄激素分泌過多、腎上腺或性腺雄激素分泌瘤所致女性男性化及多毛癥鑒別。2.方法（1日法）：口服地塞米松0.75mg，每6小時(shí)1次，共1天，于服藥前對照日和服藥后第2日測定血17α-羥孕酮和睪酮等水平（附表5-1）。附表5-1中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)方法3.結(jié)果判讀：據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院的研究，回顧性分析了55例CAH、10例分泌雄激素腫瘤和20例多囊卵巢綜合征，證明在CAH患者中，1日法和5日法中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)的17α-羥孕酮抑制率無明顯差異，兩種方法均可用于CAH的診斷。此研究進(jìn)一步計(jì)算了1日法中劑量DAST診斷CAH的診斷效能，血睪酮和17α-羥孕酮最佳抑制率分別為61.2%和87.1%，應(yīng)用睪酮和17α-羥孕酮抑制率來作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，敏感性和特異性均超過90%。六、雙側(cè)巖下靜脈竇取血（BIPSS）＋DDAVP興奮試驗(yàn)1.原理：BIPSS+CRH/DDAVP興奮試驗(yàn)是診斷庫欣病的金標(biāo)準(zhǔn)，用于鑒別庫欣病與異位綜合征，適用于ACTH依賴性庫欣綜合征臨床、生化、影像學(xué)結(jié)果不一致時(shí)，如大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)不被抑制、垂體動態(tài)增強(qiáng)MR陰性或術(shù)后或放療后，復(fù)發(fā)或未緩解者。禁忌用于生命體征不穩(wěn)定、嚴(yán)重感染、凝血功能異常、出血傾向、嚴(yán)重精神異常的患者。2.方法（1）當(dāng)天晨起空腹（禁食6-8小時(shí)），取平臥位。（2）雙側(cè)股靜脈入路，X線透視下，插管至雙側(cè)頸內(nèi)靜脈→乙狀靜脈→雙側(cè)巖下竇（附圖6-1）。附圖6-1BIPSS插管位置示意圖（3）基線：雙側(cè)巖下竇、外周（一側(cè)股靜脈），同時(shí)取血2ml，測ACTH。（4）DDAVP10ug靜脈注射，3分鐘、5分鐘、10分鐘取雙側(cè)巖下竇靜脈血和外周靜脈血測ACTH。（5）注意事項(xiàng)1）有創(chuàng)性血管內(nèi)介入檢查，應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心進(jìn)行。2）應(yīng)在皮質(zhì)醇水平升高時(shí)進(jìn)行，避免在周期性庫欣靜止期進(jìn)行。3）盡量避開月經(jīng)期。4）術(shù)中需監(jiān)測患者癥狀（頭痛）、血壓、心率、血氧等。5）術(shù)后下肢制動4小時(shí)，注意觀察穿刺點(diǎn)情況。6）標(biāo)本應(yīng)專人用冰壺快速送檢檢驗(yàn)科。3.結(jié)果判讀：雙側(cè)巖下靜脈竇取血（BIPSS）是確診庫欣綜合征病因的金標(biāo)準(zhǔn)，巖下竇與外周血漿ACTH比值在基線狀態(tài)≥2和刺激后≥3則提示庫欣病，反之則為異位ACTH綜合征。來源內(nèi)分泌調(diào)控者

庫欣綜合征診斷試驗(yàn)怎么用？庫欣綜合征，診斷3步驟又稱皮質(zhì)醇增多癥，由HarveyCushing教授于1912年首先報(bào)道。是由多種病因引起腎上腺皮質(zhì)分泌過量的糖皮質(zhì)激素從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征的綜合征，主要表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、多血質(zhì)外貌、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發(fā)性糖尿病和骨質(zhì)疏松等。庫欣綜合征的病因分類步驟一：庫欣綜合征的篩查試驗(yàn)美國內(nèi)分泌學(xué)會指南推薦對高度懷疑庫欣綜合征的患者，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行下述至少兩項(xiàng)試驗(yàn)作為初篩檢查：24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇測定（至少2次）、午夜唾液皮質(zhì)醇測定（2次）、血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律檢測，初篩結(jié)果如正常可基本除外庫欣綜合征。??皮質(zhì)醇分泌特點(diǎn)正常人皮質(zhì)醇分泌呈脈沖式，具有明顯的晝夜節(jié)律，上午8時(shí)最高正常值范圍為140~690nmol/L，午夜12點(diǎn)時(shí)最低，下午4時(shí)介于兩者之間，正常值范圍為80~330nmol/L。庫欣綜合征的患者，早晨皮質(zhì)醇濃度正?；蜉p度增高，夜間入睡后1小時(shí)升高且與早晨皮質(zhì)醇水平相當(dāng)，即午夜皮質(zhì)醇低谷消失，晝夜節(jié)律紊亂。1.?午夜血清或唾液皮質(zhì)醇（1）進(jìn)行午夜血清皮質(zhì)醇測定時(shí)，應(yīng)盡量保證采血時(shí)，患者處于睡眠狀態(tài)，若午夜血清皮質(zhì)醇?≥50nmol/L（1.8μg/dL）；清醒狀態(tài)下的血清皮質(zhì)醇>7.5?μg/dL（207nmol/L），診斷庫欣綜合征的可能性較大。（2）唾液中皮質(zhì)醇呈游離狀態(tài)，能反映血液中具有生物活性的游離皮質(zhì)醇水平。在收集唾液前應(yīng)保持安靜狀態(tài)，避免食用甘草、吸煙、刷牙、使用牙線。研究顯示：午夜唾液皮質(zhì)醇＞2ng/mL時(shí)診斷庫欣綜合征的敏感性為100%，特異性96%。2.?24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇測定（UFC）24小時(shí)UFC正常值為20~100μg/24h，正常上限波動范圍為220~330nmol/24h（80~120?μg/24h）。當(dāng)排泄量超過304nmol/24h（110?μg/24h）即可判斷為升高。注意：飲水量≥5L/d、任何增加皮質(zhì)醇分泌的生理或病理狀態(tài)都會使UFC升高而出現(xiàn)假陽性結(jié)果；在腎功能不全患者（GFR<60mL/min）可出現(xiàn)UFC明顯降低的假陰性結(jié)果，因此建議至少檢測2次24小時(shí)UFC以增加診斷的敏感性。3.血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律檢測測定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮質(zhì)醇水平，但午夜行靜脈抽血時(shí)必須在喚醒患者后1~3min內(nèi)完成并避免多次穿刺的刺激，或通過靜脈內(nèi)預(yù)置保留導(dǎo)管采血，以盡量保持患者于安靜睡眠狀態(tài)。如將睡眠狀態(tài)下0:00血清皮質(zhì)醇切點(diǎn)提高至>7.5?μg/dL（207nmol/L），則特異性增至87%；如將清醒狀態(tài)下0:00血清皮質(zhì)醇>7.5?μg/dL（207nmol/L）的標(biāo)準(zhǔn)用于肥胖患者時(shí)，特異性僅為83%；如將切點(diǎn)提高至8.3~12?μg/dL（229~331nmol/L），則敏感性為90%~92%，特異性為96%。注意：檢測血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律需要患者住院48h以上，以避免因住院應(yīng)激而引起假陽性反應(yīng)。??當(dāng)初步檢查結(jié)果異常時(shí)，應(yīng)進(jìn)行1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)（DST）、低劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（2mg/d，48小時(shí)）來進(jìn)行庫欣綜合征確診。步驟二：庫欣綜合征的確診實(shí)驗(yàn)1.小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（1）1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)（DST）方法：第1天晨8:00測血漿皮質(zhì)醇留為對照，于當(dāng)日午夜0:00口服地塞米松1mg，第2日8:00?再次采血測血漿皮質(zhì)醇。結(jié)果判讀：服藥后8:00的血清皮質(zhì)醇水平正常切點(diǎn)值為1.8?μg/dL（50nmol/L），如服藥后，血皮質(zhì)醇不能被抑制到50nmol/L以下，則提示皮質(zhì)醇增多癥。（2）經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（LDDST）方法：第一天8:00采血測血漿ACTH和皮質(zhì)醇留作對照，并留24小時(shí)尿測UFC；第二天口服地塞米松0.5mg，q6h，連服2日；第三天，再次留24小時(shí)尿測UFC；第四天8:00采血測血漿ACTH和皮質(zhì)醇。結(jié)果判讀：正常人服藥后血清皮質(zhì)醇<1.8?μg/dL（50nmol/L），24小時(shí)UFC<27nmol/24h。庫欣綜合征患者服藥后，24小時(shí)UFC、血漿ACTH及血清皮質(zhì)醇均無明顯下降。抑郁癥、肥胖、酗酒和糖尿病患者的HPA軸活性增強(qiáng)，LDDST試驗(yàn)較單次測定血、唾液或尿皮質(zhì)醇對這些病例更有意義。??小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)原理在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能正常時(shí)，小劑量的地塞米松足以抑制垂體分泌ACTH，使腎上腺皮質(zhì)醇分泌減少，以致血和尿皮質(zhì)醇、尿皮質(zhì)醇代謝產(chǎn)物含量均降低。庫欣綜合征患者的皮質(zhì)醇呈自主性分泌，不能被小劑量地塞米松所抑制，不能下降到正常對照值的50%以下。??如篩查試驗(yàn)提示有皮質(zhì)醇增多癥，那么下一步選用篩查試驗(yàn)的另一項(xiàng)作為確診實(shí)驗(yàn)；如庫欣綜合征診斷確立，接下來則需進(jìn)行病因檢查或定位診斷。步驟三：庫欣綜合征的病因診斷1.血ACTH測定血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）可用于區(qū)分ACTH依賴性和非ACTH依賴性庫欣綜合征。一日之中最具鑒別意義的時(shí)間點(diǎn)在23:00~凌晨1:00，此時(shí)ACTH和皮質(zhì)醇均最低。如午夜的ACTH>22pg/mL可考慮ACTH依賴性庫欣綜合征；如上午8:00~9:00的ACTH<10pg/mL（2pmoL/L）則提示為ACTH非依賴性庫欣綜合征；如上午8:00~9:00?的ACTH>20pg/mL（4pmoL/L）則提示為ACTH依賴性庫欣綜合征；如上午8:00~9:00?的?ACTH濃度在10~20pg/mL（2~4pmol/L），建議檢測促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）。注意：庫欣病、異位ACTH綜合征患者的血漿ACTH?常異常增高（>300pg/mL），腎性疾病引起的非ACTH依賴性庫欣綜合征患者則會降低甚至測不出（<5pg/mL）。02.大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（LDDST）方法：第一天8:00采血測血漿ACTH和皮質(zhì)醇留作對照，留24小時(shí)尿測UFC；第二天口服地塞米松2mg，q6h，連服2日；第三天再次留24小時(shí)尿測UFC；第四天8:00采血測血漿ACTH和皮質(zhì)醇。結(jié)果判讀：與基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇、24小時(shí)UFC、血漿ACTH及皮質(zhì)醇相比，服藥后48小時(shí)的血、尿皮質(zhì)醇抑制率>50%?則提示為庫欣病患者，<50%提示為異位ACTH綜合征、腎上腺腫瘤或皮質(zhì)癌。??LDDST原理庫欣病患者，糖皮質(zhì)激素對ACTH的負(fù)反饋依然存在，只是其功能設(shè)定點(diǎn)高于皮質(zhì)醇正常反饋設(shè)定點(diǎn)，因此不能被低劑量地塞米松抑制，但能被大劑量地塞米松抑制。異位ACTH綜合征和腎上腺腫瘤患者的皮質(zhì)醇分泌呈自主性，伴下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙，故大劑量地塞米松不能抑制其ACTH分泌。3.促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）興奮試驗(yàn)方法：靜脈注射合成的羊或人CRH1?μg/kg或100?μg，于用藥前（0min）和用藥后15、30、45、60、120min分別取血測定ACTH和皮質(zhì)醇水平。結(jié)果判讀：在CRH刺激下，與基線相比——正常人ACTH和皮質(zhì)醇可升高15%~20%；庫欣病患者ACTH在15~30min升高35%~50%，皮質(zhì)醇在15~45min升高14%~20%；異位ACTH綜合征患者大多對CRH無反應(yīng)；亦有少數(shù)異位ACTH綜合征（如支氣管類癌）患者對CRH有反應(yīng)，故該項(xiàng)試驗(yàn)需聯(lián)合其他檢查來進(jìn)行綜合判斷。4.鞍區(qū)磁共振顯像（MRI）指南推薦對所有ACTH依賴性庫欣綜合征患者進(jìn)行垂體增強(qiáng)MRI或垂體動態(tài)增強(qiáng)MRI。對臨床表現(xiàn)典型及各項(xiàng)功能試驗(yàn)均支持庫欣病診斷的患者，如檢出垂體病灶（>6mm）則可確診，不需再做進(jìn)一步檢查。注意：在正常人群中，MRI檢出垂體瘤的比例亦有10%。5.腎上腺影像學(xué)對診斷?ACTH非依賴性庫欣綜合征患者有重要的意義，包括B超、CT、MRI。指南推薦首選雙側(cè)腎上腺CT薄層增強(qiáng)掃描。腎上腺B超：對于>1.5cm的腎上腺腺瘤，體積較大的皮質(zhì)癌，B超比較容易檢出，可做初篩檢查。腎上腺CT薄層掃描或MRI可發(fā)現(xiàn)絕大部分腎上腺腫瘤：單側(cè)腎上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮質(zhì)醇，反饋抑制垂體分泌ACTH，故CT或MRI顯示該腫瘤以外同側(cè)腎上腺及對側(cè)腎上腺細(xì)小、甚至萎縮；ACTH依賴性庫欣綜合征的雙側(cè)腎上腺呈現(xiàn)不同程度的彌漫性或結(jié)節(jié)性增粗增大；ACTH非依賴性大結(jié)節(jié)增生患者雙側(cè)腎上腺也明顯增大，有單個(gè)或多個(gè)大小不等的結(jié)節(jié)；或雙側(cè)腎上腺彌漫性增大、單側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)等；半數(shù)原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺病患者腎上腺大小形態(tài)正常，典型病例的CT表現(xiàn)為串珠樣結(jié)節(jié)改變。6.巖下靜脈竇采血（BIPSS）BIPSS是創(chuàng)傷性介入檢查，在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心由有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師進(jìn)行。結(jié)果判讀：庫欣病患者垂體附近的ACTH濃度較周圍靜脈高，巖下竇與外周靜脈ACTH的濃度比值有明顯的梯度。當(dāng)ACTH比值在基線狀態(tài)≥2以及在CRH刺激后≥3則提示庫欣病，反之則為異位ACTH綜合征（通常<1.4）。來源內(nèi)分泌時(shí)間

地塞米松抑制試驗(yàn)如何解讀？正常生理情況下，腎上腺皮質(zhì)激素的分泌受到下丘腦—垂體—腎上腺軸神經(jīng)體液負(fù)反饋調(diào)節(jié)。垂體前葉分泌的促腎上腺激素（ACTH）可以刺激腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇（Cor），而當(dāng)血中的皮質(zhì)醇（Cor）濃度明顯升高時(shí)，又會對垂體分泌ACTH產(chǎn)生抑制作用。地塞米松抑制試驗(yàn)，就是通過給受檢者口服地塞米松，利用其對垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的負(fù)反饋?zhàn)饔?，觀察自身腎上腺皮質(zhì)激素（即皮質(zhì)醇，Cor）分泌減少的程度，以此來判斷下丘腦-垂體-腎上腺軸功能是否正常，以及病變可能在哪個(gè)部位。地塞米松抑制試驗(yàn)分為午夜地塞米松抑制試驗(yàn)、經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)和大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)，主要用于庫欣綜合征的篩查、病因診斷和鑒別診斷。（1）午夜地塞米松抑制試驗(yàn)為庫欣綜合征的篩查試驗(yàn)，主要用于可疑庫欣綜合征（即皮質(zhì)醇增多癥）患者的初步篩查。午夜服用1mg地塞米松后，血清皮質(zhì)醇≥5.0μg/dL診斷庫欣綜合征；血清皮質(zhì)醇<1.8μg/dL排除庫欣綜合征；血清皮質(zhì)醇介于1.8~5.0μg/dL之間為可能，需進(jìn)一步行確診試驗(yàn)。（2）經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)為庫欣綜合征的確診試驗(yàn)?？诜厝姿?mg/d（0.5mg，q6h），連續(xù)2天。試驗(yàn)前和試驗(yàn)第2日收集24小時(shí)尿測定17-羥類固醇，正常人服藥后，17-羥類固醇值應(yīng)降至對照日的50%以下（即抑制率≥50%），庫欣綜合征患者則不被抑制。也可在試驗(yàn)結(jié)束后當(dāng)天早晨抽血，若血清皮質(zhì)醇≥1.8μg/dL，同樣可診斷庫欣綜合征。午夜地塞米松抑制試驗(yàn)、經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)都屬于定性試驗(yàn)，臨床主要用于篩查和診斷庫欣綜合征。不能被抑制的患者為庫欣綜合征，能被抑制的患者為單純性肥胖。（3）皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律該項(xiàng)檢查也可用于庫欣綜合征的定性診斷。正常人血皮質(zhì)醇分泌具有明顯的晝夜節(jié)律變化，8am血皮質(zhì)醇為全天最高，4pm降至8am的50%左右，0am降至全天最低。正常人0am血皮質(zhì)醇的切點(diǎn)為<1.8ug/dL。皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律測定對于鑒別單純性肥胖及庫欣綜合征具有重要意義。單純肥胖患者也可有血皮質(zhì)醇輕度升高，但分泌節(jié)律存在；而庫欣綜合征患者，既有血皮質(zhì)醇升高，同時(shí)分泌節(jié)律喪失。（4）大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)主要用于庫欣綜合征的病因診斷。服用大劑量地塞米松8mg/d（2mg，q6h），連續(xù)2天，垂體性庫欣綜合征（又稱庫欣?。┗颊叻幍诙炷蛴坞x皮質(zhì)醇（UFC）可被抑制到對照日的50%以下，而腎上腺源性皮質(zhì)醇增多癥和異位ACTH綜合征（異位分泌ACTH的腫瘤）患者則不被抑制。來源內(nèi)分泌時(shí)間

“地塞米松抑制試驗(yàn)”該怎么做？《亞臨床庫欣綜合征專家指導(dǎo)建議》發(fā)布?“亞臨床庫欣綜合征”的定義及常見病因?亞臨床庫欣綜合征（SCS）是指生化檢查證明存在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）輕度異常造成的皮質(zhì)醇增多，而沒有特異的、典型的庫欣綜合征臨床表現(xiàn)，包括滿月臉、中心性肥胖和皮膚紫紋等，其中最重要的是缺乏分解代謝增強(qiáng)特征，如中央肌無力、脂肪組織再分配、皮膚脆弱和少見的感染。SCS常見于腎上腺意外瘤（AI）或增生和偶發(fā)的垂體腫瘤。本共識主要針對內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多，而不涉及單純的皮質(zhì)醇外周作用增強(qiáng)和醫(yī)源性庫欣綜合征。?“亞臨床庫欣綜合征”的臨床表現(xiàn)和危害？?SCS可以造成葡萄糖代謝障礙、血脂異常、高血壓、骨脆性增高、亞臨床動脈粥樣硬化、內(nèi)臟脂肪堆積、感染風(fēng)險(xiǎn)高、肌肉損傷、情緒障礙和高凝狀態(tài)等，由于癥狀隱匿，容易被忽視。?SCS長期持續(xù)皮質(zhì)醇過多，增加糖尿病、高血壓、血脂異常和骨代謝異常以及心血管并發(fā)癥等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。?亞臨床庫欣綜合征的篩查和診斷?共識建議對以下人群進(jìn)行SCS篩查：（1）所有腎上腺意外瘤患者。（2）所有下丘腦-垂體意外瘤患者。（3）與年齡、體重不相匹配的骨量減少、骨質(zhì)疏松或脆性骨折患者。（4）經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后血糖、血壓控制不達(dá)標(biāo)或者進(jìn)行性體重增加的年輕患者。?滿足前述篩查條件，建議進(jìn)行初篩和確診試驗(yàn)。?1.首選1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)（DST）作為SCS診斷的初篩試驗(yàn)。2.1mgDST后血清皮質(zhì)醇≥5.0μg/dl診斷SCS；血清皮質(zhì)醇<1.8μg/dl排除SCS；血清皮質(zhì)醇介于1.8~5.0μg/dl之間為可能，需進(jìn)一步行確診試驗(yàn)。3.小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)作為確診試驗(yàn)。地塞米松2mg/d，共2d，試驗(yàn)后血清皮質(zhì)醇≥1.8μg/dl診斷SCS。4.一旦確診，建議行促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）測定、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)，并結(jié)合腎上腺CT、鞍區(qū)磁共振成像（MRI）等進(jìn)一步明確病變部位及病因。圖1?亞臨床庫欣綜合征的診斷流程?一、初篩試驗(yàn)??1.1mg過夜DST午夜11∶00~12∶00點(diǎn)口服地塞米松1mg，次日晨8∶00采血檢測服藥后血皮質(zhì)醇水平。次晨血清皮質(zhì)醇≥1.8μg/dl（50nmol/L）為未被抑制，診斷CS的敏感性>95%，特異性約80%；若提高切點(diǎn)至5μg/dl（140nmol/L），其敏感性降低，特異性可提高至>95%。專家組建議1mgDST后血清皮質(zhì)醇≥5.0μg/dl診斷SCS；血清皮質(zhì)醇<1.8μg/dl排除SCS；血清皮質(zhì)醇介于1.8~5.0μg/dl考慮為可能，需進(jìn)一步行確診試驗(yàn)。?1mgDST方法簡便，受影響的因素較少，可以在門診進(jìn)行，目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院能夠完成。需注意是否存在導(dǎo)致假陽性、假陰性的情況，如慢性腹瀉或腸道吸收不良可能影響地塞米松的吸收，CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯巴比妥、卡馬西平等）、口服雌激素、妊娠或慢性活動性肝炎等可能導(dǎo)致皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白（CBG）濃度增加從而導(dǎo)致假陽性結(jié)果，而肝、腎功能衰竭患者的地塞米松清除率降低可以導(dǎo)致假陰性。??2.其他檢查：24h尿游離皮質(zhì)醇（24hUFC）和午夜皮質(zhì)醇測定也可用于定性診斷。24hUFC測定受患者因素（臨床上患者留取24h尿的方法和記錄尿量的誤差）、腎功能和尿量等影響較大，且相當(dāng)部分SCS患者24hUFC處于正常水平。午夜皮質(zhì)醇測定易受應(yīng)激影響，且門診無法完成采血，唾液皮質(zhì)醇檢測在大多數(shù)醫(yī)院尚未開展。因此，本共識不建議24hUFC和午夜皮質(zhì)醇測定作為SCS的常規(guī)篩查。??二、確診試驗(yàn)?小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（LDDST）檢查前留24h尿測24hUFC或者清晨血皮質(zhì)醇作為對照，之后開始口服地塞米松0.5mg，每6h1次，連續(xù)2d，在服藥的第2d再留尿測24hUFC或服藥2d后測定清晨血皮質(zhì)醇水平。若服藥后血皮質(zhì)醇≥1.8μg/dl（50nmol/L）或24hUFC未能下降到正常值下限以下，為不被抑制而確診。兩者的敏感性和特異性相差不大，均可達(dá)到敏感性>95%。有酒精中毒、精神疾病和糖尿病的SCS患者，采用LDDST的診斷準(zhǔn)確性更高。??三、ACTH測定??SCS根據(jù)病因不同，可分為ACTH依賴性和非ACTH依賴性亞臨床庫欣綜合征。?清晨8∶00~9∶00點(diǎn)采血測定ACTH水平，若ACTH<10pg/ml（2.2pmol/L），提示非ACTH依賴性SCS，可能為腎上腺疾??；若ACTH>20pg/ml（4.4pmol/L），提示ACTH依賴性SCS，可能為垂體病變；若ACTH10~20pg/ml（2.2~4.4pmol/L），需行CRH興奮試驗(yàn)等進(jìn)一步明確。?CRH興奮試驗(yàn)方法：清晨空腹注射100μg人CRH后，ACTH較基線升高50%，提示垂體ACTH依賴性亞臨床庫欣綜合征可能性大，反之則考慮為非ACTH依賴性亞臨床庫欣綜合征。??四、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（HDDST）、去氨加壓素（DDAVP）與CRH興奮試驗(yàn)可用于鑒別垂體亞臨床庫欣病與異位ACTH綜合征。因國內(nèi)目前無CRH，臨床上普遍采用DDAVP興奮試驗(yàn)。??1.HDDST：檢查前測24hUFC，之后口服地塞米松2mg，每6h1次，連續(xù)2d，于服藥第2d測定24hUFC，如用藥后24hUFC被抑制超過基礎(chǔ)值的50%提示為垂體病變。需注意HDDST診斷亞臨床庫欣病的特異性高，但敏感性較低。?2.DDAVP興奮試驗(yàn)：清晨空腹?fàn)顟B(tài)，試驗(yàn)前30min應(yīng)建立靜脈通路，然后分別在給藥（標(biāo)準(zhǔn)劑量為10μg）的-15、0、15、30、45、60、90和120min采血測血漿ACTH和血清皮質(zhì)醇。目前不同研究的判定切點(diǎn)有所不同，大多數(shù)研究中該試驗(yàn)診斷亞臨床庫欣病的特異度約為80%，但存在假陽性可能。??五、影像學(xué)及其他檢查????1.腎上腺影像學(xué)檢查：對所有明確診斷非ACTH依賴性SCS的患者，建議首選腎上腺高分辨薄層增強(qiáng)CT掃描，多數(shù)腎上腺的良性病變富含脂質(zhì)，平掃CT值通?！?0HU。若腎上腺腫瘤直徑>4cm，腎上腺皮質(zhì)癌可能性增加。原發(fā)性大結(jié)節(jié)性雙側(cè)腎上腺增生（PBMAH）影像學(xué)特征性表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)樣增生，增強(qiáng)CT多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)輕度均勻性強(qiáng)化。原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)?。≒PNAD）CT表現(xiàn)為腎上腺體積正常或稍增大，伴多發(fā)小結(jié)節(jié)形成，結(jié)節(jié)直徑常<5mm，可呈串珠樣結(jié)構(gòu)。腎上腺M(fèi)RI和彩超的診斷敏感性不及CT，但MRI可用于對放射線敏感的個(gè)體。??2.蝶鞍MRI：現(xiàn)已報(bào)道的ACTH依賴性SCS主要由垂體病變所致，即亞臨床庫欣病。對明確診斷為ACTH依賴性SCS的患者行鞍區(qū)增強(qiáng)動態(tài)薄層MRI明確垂體病變部位及性質(zhì)。??3.其他檢查：雙側(cè)巖下竇采血（BIPSS）可以明確垂體ACTH不適當(dāng)分泌增多和優(yōu)勢側(cè)，是確診垂體性SCS的金標(biāo)準(zhǔn)。??亞臨床庫欣綜合征的治療核心推薦：1.腎上腺瘤的SCS，指征恰當(dāng)手術(shù)治療在改善代謝異常方面優(yōu)于保守治療。2.腎上腺瘤伴有SCS的患者以下情況可以考慮手術(shù)治療：（1）年齡<60歲；（2）單側(cè)腎上腺瘤，直徑≥1cm；（3）腺瘤的影像學(xué)有惡性提示；具備1，2同時(shí)需滿足下列中的任意一條：1mgDST后血皮質(zhì)醇>5.0μg/dl，伴有至少兩種合并癥（高血壓、高血糖、肥胖和骨質(zhì)疏松），至少1種合并癥藥物控制不佳。3.圍手術(shù)期需進(jìn)行糖皮質(zhì)激素補(bǔ)充，術(shù)后激素替代采用個(gè)體化的先快后慢的逐漸減量法。腺瘤的影像學(xué)有惡性提示手術(shù)前需詳細(xì)評估患者的年齡、健康狀況、腫瘤大小等。對于不伴有腎上腺瘤或增生的SCS患者，不推薦進(jìn)行腎上腺切除手術(shù)。手術(shù)治療包括外科切除、射頻消融及腎上腺動脈栓塞術(shù)，目前臨床上以手術(shù)切除為主，后兩者的療效缺乏相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。手術(shù)治療建議在腔鏡下實(shí)施，對于單側(cè)的腎上腺瘤可以直接進(jìn)行切除；若雙側(cè)均有病變，可切除較大一側(cè)或先行腎上腺靜脈取血術(shù)（AVS）明確優(yōu)勢側(cè)后實(shí)施切除，但因缺乏更多證據(jù)，故無正式推薦建議。圍手術(shù)期需進(jìn)行糖皮質(zhì)激素的補(bǔ)充，預(yù)防腎上腺危象的發(fā)生，且不能驟然停藥。由于術(shù)前持續(xù)存在腎上腺皮質(zhì)醇高分泌，患者的下丘腦-垂體功能被抑制，故術(shù)后較容易發(fā)生腎上腺危象。目前并無針對腎上腺瘤伴亞臨床庫欣綜合征的圍手術(shù)期激素使用的統(tǒng)一方案，本文部分借鑒腎上腺功能減退患者圍手術(shù)期激素使用方案，考慮術(shù)前狀況和個(gè)體化反應(yīng)，盡可能避免“撤停綜合征”。??圍手術(shù)期激素補(bǔ)充：可從術(shù)前至術(shù)后14d，激素使用方法可參考表1，其中手術(shù)當(dāng)日可在進(jìn)手術(shù)室之前給予氫化可的松50~100mg，麻醉恢復(fù)給予50mg，然后每6~8h給予50mg。如無法使用氫化可的松，可以按照5mg潑尼松等于20mg氫化可的松進(jìn)行劑量等效換算。?表1?腎上腺手術(shù)圍手術(shù)期激素應(yīng)用劑量?穩(wěn)定減量期：應(yīng)采用個(gè)體化的先快后慢的逐漸減量法。以氫化可的松為例，術(shù)后第14天開始接近生理劑量后，應(yīng)放慢減量速度，根據(jù)患者反應(yīng)，直至完全停用。停藥前可以采用胰島素耐量試驗(yàn)（需要注意試驗(yàn)禁忌）或ACTH興奮試驗(yàn)協(xié)助判斷下丘腦-垂體-腎上腺軸的儲備功能是否恢復(fù)。??內(nèi)科治療包括：（1）定期監(jiān)測。（2）控制代謝異常（血壓、血糖、血脂、體重）。（3）骨代謝異常管理。（4）針對皮質(zhì)醇增多癥的藥物治療：酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、Osilodrostat這些藥物主要作用于腎上腺糖皮質(zhì)激素的合成途徑，可以降低皮質(zhì)醇水平。米非司酮可抑制糖皮質(zhì)激素受體，但不能降低皮質(zhì)醇水平，只能觀察到其對患者代謝指標(biāo)具有改善作用。上述藥物對于CS具有明確的療效，但在SCS中的研究很少。對于診斷為ACTH依賴性的SCS，目前干預(yù)的證據(jù)少。如經(jīng)功能及影像學(xué)診斷定位在垂體，可根據(jù)影像學(xué)和神經(jīng)外科會診決定下一步治療。內(nèi)科治療可考慮帕瑞肽、卡麥角林等藥物，但這些藥物在SCS中并無使用證據(jù)。對于不進(jìn)行手術(shù)的患者，需要長期隨訪。參考資料：白求恩精神研究會內(nèi)分泌和糖尿病學(xué)分會《2022年亞臨床庫欣綜合征專家指導(dǎo)建議》編寫組.2022年亞臨床庫欣綜合征專家指導(dǎo)建議[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2023，43（01）：69-76.

哪些人群應(yīng)該篩查庫欣？如何篩查？庫欣綜合征的典型體征和癥狀包括：體重增加伴向心性肥胖、滿月臉、鎖骨上區(qū)及背部脂肪墊堆積、易「自發(fā)性」瘀傷、細(xì)膩「卷煙紙皮膚」和皮膚皺褶厚度減少、傷口愈合不良、紫紋通常寬>1cm、近端肌無力、情緒和認(rèn)知變化（如易怒、哭鬧、抑郁、不安）、多毛癥、雄激素過多癥（如痤瘡）、高血壓、骨量減少和骨質(zhì)疏松、葡萄糖耐量異常和糖尿病、多尿、高脂血癥、機(jī)會性和真菌性感染（如皮膚粘膜念珠菌病、花斑癬、糠疹）、月經(jīng)紊亂和生殖功能改變和腎結(jié)石。▍?篩查人群對任何患有高血壓并出現(xiàn)與庫欣綜合征臨床表現(xiàn)一致的癥狀或體征（如上所述）的患者進(jìn)行篩查。▍?篩查方法1mg夜間地塞米松抑制試驗(yàn)、午夜唾液皮質(zhì)醇測定和24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇測定。當(dāng)檢測結(jié)果異常時(shí)，需行確診實(shí)驗(yàn)。亞臨床庫欣綜合征亞臨床庫欣綜合征是指生化檢查證明存在下丘腦-垂體-腎上腺軸輕度異常造成的皮質(zhì)醇增多,而沒有特異的、典型的庫欣綜合征臨床表現(xiàn)，包括滿月臉、中心性肥胖和皮膚紫紋等,其中最重要的是缺乏分解代謝增強(qiáng)特征,如中央肌無力、脂肪組織再分配、皮膚脆弱和少見的感染。SCS可以造成葡萄糖代謝障礙、血脂異常、高血壓、骨脆性增高、亞臨床動脈粥樣硬化、內(nèi)臟脂肪堆積、感染風(fēng)險(xiǎn)高、肌肉損傷、情緒障礙和高凝狀態(tài)等。▍?篩查人群1.所有腎上腺意外瘤患者。2.所有下丘腦-垂體意外瘤患者。3.與年齡、體重不相匹配的骨量減少、骨質(zhì)疏松或脆性骨折患者。4.經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后血糖、血壓控制不達(dá)標(biāo)或者進(jìn)行性體重增加的年輕患者。▍?篩查方法1.首選1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)作為SCS診斷的初篩試驗(yàn)。2.1mgDST后血清皮質(zhì)醇≥5.0μg/dL診斷SCS;血清皮質(zhì)醇<1.8μg/dL排除SCS;血清皮質(zhì)醇介于1.8~5.0μg/dL之間為可能,需進(jìn)一步行確診試驗(yàn)。3.小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)作為確診試驗(yàn)。地塞米松2mg/d，共2d，試驗(yàn)后血清皮質(zhì)醇≥1.8μg/dL診斷SCS。診斷庫欣綜合征的3步驟又稱皮質(zhì)醇增多癥，由HarveyCushing教授于1912年首先報(bào)道。是由多種病因引起腎上腺皮質(zhì)分泌過量的糖皮質(zhì)激素從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征的綜合征，主要表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、多血質(zhì)外貌、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發(fā)性糖尿病和骨質(zhì)疏松等。庫欣綜合征的病因分類步驟一：庫欣綜合征的篩查試驗(yàn)美國內(nèi)分泌學(xué)會指南推薦對高度懷疑庫欣綜合征的患者，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行下述至少兩項(xiàng)試驗(yàn)作為初篩檢查：24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇測定（至少2次）、午夜唾液皮質(zhì)醇測定（2次）、血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律檢測，初篩結(jié)果如正?？苫境鈳煨谰C合征。??皮質(zhì)醇分泌特點(diǎn)正常人皮質(zhì)醇分泌呈脈沖式，具有明顯的晝夜節(jié)律，上午8時(shí)最高正常值范圍為140~690nmol/L，午夜12點(diǎn)時(shí)最低，下午4時(shí)介于兩者之間，正常值范圍為80~330nmol/L。庫欣綜合征的患者，早晨皮質(zhì)醇濃度正?；蜉p度增高，夜間入睡后1小時(shí)升高且與早晨皮質(zhì)醇水平相當(dāng)，即午夜皮質(zhì)醇低谷消失，晝夜節(jié)律紊亂。1.?午夜血清或唾液皮質(zhì)醇（1）進(jìn)行午夜血清皮質(zhì)醇測定時(shí)，應(yīng)盡量保證采血時(shí)，患者處于睡眠狀態(tài)，若午夜血清皮質(zhì)醇?≥50nmol/L（1.8μg/dL）；清醒狀態(tài)下的血清皮質(zhì)醇>7.5?μg/dL（207nmol/L），診斷庫欣綜合征的可能性較大。（2）唾液中皮質(zhì)醇呈游離狀態(tài)，能反映血液中具有生物活性的游離皮質(zhì)醇水平。在收集唾液前應(yīng)保持安靜狀態(tài)，避免食用甘草、吸煙、刷牙、使用牙線。研究顯示：午夜唾液皮質(zhì)醇＞2ng/mL時(shí)診斷庫欣綜合征的敏感性為100%，特異性96%。2.?24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇測定（UFC）24小時(shí)UFC正常值為20~100μg/24h，正常上限波動范圍為220~330nmol/24h（80~120?μg/24h）。當(dāng)排泄量超過304nmol/24h（110?μg/24h）即可判斷為升高。注意：飲水量≥5L/d、任何增加皮質(zhì)醇分泌的生理或病理狀態(tài)都會使UFC升高而出現(xiàn)假陽性結(jié)果；在腎功能不全患者（GFR<60mL/min）可出現(xiàn)UFC明顯降低的假陰性結(jié)果，因此建議至少檢測2次24小時(shí)UFC以增加診斷的敏感性。3.血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律檢測測定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮質(zhì)醇水平，但午夜行靜脈抽血時(shí)必須在喚醒患者后1~3min內(nèi)完成并避免多次穿刺的刺激，或通過靜脈內(nèi)預(yù)置保留導(dǎo)管采血，以盡量保持患者于安靜睡眠狀態(tài)。如將睡眠狀態(tài)下0:00血清皮質(zhì)醇切點(diǎn)提高至>7.5?μg/dL（207nmol/L），則特異性增至87%；如將清醒狀態(tài)下0:00血清皮質(zhì)醇>7.5?μg/dL（207nmol/L）的標(biāo)準(zhǔn)用于肥胖患者時(shí)，特異性僅為83%；如將切點(diǎn)提高至8.3~12?μg/dL（229~331nmol/L），則敏感性為90%~92%，特異性為96%。注意：檢測血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律需要患者住院48h以上，以避免因住院應(yīng)激而引起假陽性反應(yīng)。??當(dāng)初步檢查結(jié)果異常時(shí)，應(yīng)進(jìn)行1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)（DST）、低劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（2mg/d，48小時(shí)）來進(jìn)行庫欣綜合征確診。步驟二：庫欣綜合征的確診實(shí)驗(yàn)1.小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（1）1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)（DST）方法：第1天晨8:00測血漿皮質(zhì)醇留為對照，于當(dāng)日午夜0:00口服地塞米松1mg，第2日8:00?再次采血測血漿皮質(zhì)醇。結(jié)果判讀：服藥后8:00的血清皮質(zhì)醇水平正常切點(diǎn)值為1.8?μg/dL（50nmol/L），如服藥后，血皮質(zhì)醇不能被抑制到50nmol/L以下，則提示皮質(zhì)醇增多癥。（2）經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（LDDST）方法：第一天8:00采血測血漿ACTH和皮質(zhì)醇留作對照，并留24小時(shí)尿測UFC；第二天口服地塞米松0.5mg，q6h，連服2日；第三天，再次留24小時(shí)尿測UFC；第四天8:00采血測血漿ACTH和皮質(zhì)醇。結(jié)果判讀：正常人服藥后血清皮質(zhì)醇<1.8?μg/dL（50nmol/L），24小時(shí)UFC<27nmol/24h。庫欣綜合征患者服藥后，24小時(shí)UFC、血漿ACTH及血清皮質(zhì)醇均無明顯下降。抑郁癥、肥胖、酗酒和糖尿病患者的HPA軸活性增強(qiáng)，LDDST試驗(yàn)較單次測定血、唾液或尿皮質(zhì)醇對這些病例更有意義。??小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)原理在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能正常時(shí)，小劑量的地塞米松足以抑制垂體分泌ACTH，使腎上腺皮質(zhì)醇分泌減少，以致血和尿皮質(zhì)醇、尿皮質(zhì)醇代謝產(chǎn)物含量均降低。庫欣綜合征患者的皮質(zhì)醇呈自主性分泌，不能被小劑量地塞米松所抑制，不能下降到正常對照值的50%以下。??如篩查試驗(yàn)提示有皮質(zhì)醇增多癥，那么下一步選用篩查試驗(yàn)的另一項(xiàng)作為確診實(shí)驗(yàn)；如庫欣綜合征診斷確立，接下來則需進(jìn)行病因檢查或定位診斷。步驟三：庫欣綜合征的病因診斷1.血ACTH測定血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）可用于區(qū)分ACTH依賴性和非ACTH依賴性庫欣綜合征。一日之中最具鑒別意義的時(shí)間點(diǎn)在23:00~凌晨1:00，此時(shí)ACTH和皮質(zhì)醇均最低。如午夜的ACTH>22pg/mL可考慮ACTH依賴性庫欣綜合征；如上午8:00~9:00的ACTH<10pg/mL（2pmoL/L）則提示為ACTH非依賴性庫欣綜合征；如上午8:00~9:00?的ACTH>20pg/mL（4pmoL/L）則提示為ACTH依賴性庫欣綜合征；如上午8:00~9:00?的?ACTH濃度在10~20pg/mL（2~4pmol/L），建議檢測促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）。注意：庫欣病、異位ACTH綜合征患者的血漿ACTH?常異常增高（>300pg/mL），腎性疾病引起的非ACTH依賴性庫欣綜合征患者則會降低甚至測不出（<5pg/mL）。02.大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（LDDST）方法：第一天8:00采血測血漿ACTH和皮質(zhì)醇留作對照，留24小時(shí)尿測UFC；第二天口服地塞米松2mg，q6h，連服2日；第三天再次留24小時(shí)尿測UFC；第四天8:00采血測血漿ACTH和皮質(zhì)醇。結(jié)果判讀：與基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇、24小時(shí)UFC、血漿ACTH及皮質(zhì)醇相比，服藥后48小時(shí)的血、尿皮質(zhì)醇抑制率>50%?則提示為庫欣病患者，<50%提示為異位ACTH綜合征、腎上腺腫瘤或皮質(zhì)癌。??LDDST原理庫欣病患者，糖皮質(zhì)激素對ACTH的負(fù)反饋依然存在，只是其功能設(shè)定點(diǎn)高于皮質(zhì)醇正常反饋設(shè)定點(diǎn)，因此不能被低劑量地塞米松抑制，但能被大劑量地塞米松抑制。異位ACTH綜合征和腎上腺腫瘤患者的皮質(zhì)醇分泌呈自主性，伴下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙，故大劑量地塞米松不能抑制其ACTH分泌。3.促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）興奮試驗(yàn)方法：靜脈注射合成的羊或人CRH1?μg/kg或100?μg，于用藥前（0min）和用藥后15、30、45、60、120min分別取血測定ACTH和皮質(zhì)醇水平。結(jié)果判讀：在CRH刺激下，與基線相比——正常人ACTH和皮質(zhì)醇可升高15%~20%；庫欣病患者ACTH在15~30min升高35%~50%，皮質(zhì)醇在15~45min升高14%~20%；異位ACTH綜合征患者大多對CRH無反應(yīng)；亦有少數(shù)異位ACTH綜合征（如支氣管類癌）患者對CRH有反應(yīng)，故該項(xiàng)試驗(yàn)需聯(lián)合其他檢查來進(jìn)行綜合判斷。4.鞍區(qū)磁共振顯像（MRI）指南推薦對所有ACTH依賴性庫欣綜合征患者進(jìn)行垂體增強(qiáng)MRI或垂體動態(tài)增強(qiáng)MRI。對臨床表現(xiàn)典型及各項(xiàng)功能試驗(yàn)均支持庫欣病診斷的患者，如檢出垂體病灶（>6mm）則可確診，不需再做進(jìn)一步檢查。注意：在正常人群中，MRI檢出垂體瘤的比例亦有10%。5.腎上腺影像學(xué)對診斷?ACTH非依賴性庫欣綜合征患者有重要的意義，包括B超、CT、MRI。指南推薦首選雙側(cè)腎上腺CT薄層增強(qiáng)掃描。腎上腺B超：對于>1.5cm的腎上腺腺瘤，體積較大的皮質(zhì)癌，B超比較容易檢出，可做初篩檢查。腎上腺CT薄層掃描或MRI可發(fā)現(xiàn)絕大部分腎上腺腫瘤：單側(cè)腎上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮質(zhì)醇，反饋抑制垂體分泌ACTH，故CT或MRI顯示該腫瘤以外同側(cè)腎上腺及對側(cè)腎上腺細(xì)小、甚至萎縮；ACTH依賴性庫欣綜合征的雙側(cè)腎上腺呈現(xiàn)不同程度的彌漫性或結(jié)節(jié)性增粗增大；ACTH非依賴性大結(jié)節(jié)增生患者雙側(cè)腎上腺也明顯增大，有單個(gè)或多個(gè)大小不等的結(jié)節(jié)；或雙側(cè)腎上腺彌漫性增大、單側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)等；半數(shù)原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺病患者腎上腺大小形態(tài)正常，典型病例的CT表現(xiàn)為串珠樣結(jié)節(jié)改變。6.巖下靜脈竇采血（BIPSS）BIPSS是創(chuàng)傷性介入檢查，在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心由有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師進(jìn)行。結(jié)果判讀：庫欣病患者垂體附近的ACTH濃度較周圍靜脈高，巖下竇與外周靜脈ACTH的濃度比值有明顯的梯度。當(dāng)ACTH比值在基線狀態(tài)≥2以及在CRH刺激后≥3則提示庫欣病，反之則為異位ACTH綜合征（通常<1.4）。來源內(nèi)分泌時(shí)間