大內科

晚期癌癥患者內熱表現有天查房時，驚訝地發(fā)現一個85歲的老奶奶正在吃冰棍，這個病人肝臟廣泛轉移，全身黃疸，皮膚呈金黃色。我說：這個太冷了，不能吃啊。她用虛弱的聲音說，我覺得內臟像著火了一樣，太熱了。 為什么癌癥終末期的病人總是感覺到這么熱呢？ 癌性發(fā)熱：癌癥晚期患者腫瘤負荷比較大，體內許多的腫瘤細胞不斷的汲取營養(yǎng)，不斷的有衰老死亡的腫瘤細胞出現，這些細胞代謝之后產生的代謝產物產生內源性致熱源，主要為腫瘤壞死因子，引起病人發(fā)熱；另外，腫瘤細胞生長迅速，組織缺血缺氧發(fā)生壞死，壞死物質吸收引起發(fā)熱。這種發(fā)熱一般為低熱，體溫不超過38℃。

談晚期乳腺癌治療中應遵循的基本策略復發(fā)轉移乳腺癌患者治療目的是緩解癥狀，改善生活質量，延長患者生存期。延長復發(fā)轉移乳癌患者生存的策略，是合理選擇綜合治療手段，選擇最佳的一線治療以及后續(xù)治療，以全身系統(tǒng)治療為主，結合合理的局部治療。一、復發(fā)轉移乳腺癌的病情評估首先應對有轉移或復發(fā)表現的乳腺癌患者進行系統(tǒng)評估，明確病變范圍。評估檢查包括詳細詢問病史、全面體檢、血細胞和血小板計數、肝腎功能檢查、胸片、骨掃描以及對疼痛或骨掃描異常的長骨或承重骨進行的放射學檢查，可考慮腹部CT或MRI掃描。如有可能，可對復發(fā)病灶進行活檢，并再次確定激素受體狀況（ER和PR）和HER-2狀況。通過PET或PET/CT掃描可以更好了解全身病變范圍，專家組并不常規(guī)推薦在評估復發(fā)患者時常規(guī)使用PET或PET/CT掃描，但在其他方法的結果模棱兩可或臨床存有疑問時，應考慮PET/CT掃描。對患者進行系統(tǒng)評估后，明確是單純局部復發(fā)還是全身轉移，以采取相應的治療原則。二、合理采取局部治療手段在適當的時候，選擇合理的局部治療對于晚期乳癌患者是非常重要的，這樣的局部治療往往能夠迅速緩解患者癥狀，使得生活質量得到明顯改善。對于存在有腦轉移、軟腦膜轉移灶、脈絡膜轉移灶、胸腔積液、心包積液、膽道梗阻、尿路梗阻、即將發(fā)生病理性骨折、病理性骨折和脊髓壓迫時，應首選局部治療，包括放療、積液引流術等，以控制病情，緩解癥狀。對于有局限性、有疼痛的骨轉移或軟組織轉移灶和胸壁轉移的患者，也可以考慮局部治療。三、分類治療的藥物使用原則通過系統(tǒng)評估后復發(fā)或轉移性乳腺癌患者，如果是全身病變，有明確骨轉移的患者，應該首先給予雙膦酸鹽的治療。全身藥物治療則要根據腫瘤激素受體和HER-2狀態(tài)采取分類治療策略。如果激素受體（ER和/或PR）陽性、疾病發(fā)展緩慢、無內臟轉移或無癥狀的內臟轉移，首選內分泌治療。HER-2陽性復發(fā)轉移乳腺癌，首選曲妥珠單抗聯(lián)合化療。其他患者，如激素受體陰性、有癥狀的內臟轉移、或激素受體陽性但對內分泌治療治療無效，則應首先考慮化療為主的聯(lián)合治療或單用化療。四、內分泌治療全身疾病的晚期乳癌患者，如果激素受體（ER和/或PR）陽性，即使有內臟轉移，如果沒有癥狀，可以首選內分泌治療。ER和PR陰性的患者在某些特殊情況下也可以選內分泌治療，尤其是對軟組織轉移和/或以骨轉移的患者。此外，臨床中ER和PR狀態(tài)也可能為假陰性，且有些患者原發(fā)灶與轉移灶的激素受體情況也可能不同。因此對于ER和PR陰性，僅有骨轉移或軟組織轉移的復發(fā)轉移患者，也可以考慮嚴格療效評價和病情監(jiān)控下試用一次內分泌治療。接受過抗雌激素治療的絕經后患者，芳香化酶抑制劑是復發(fā)乳腺癌的首選一線治療。對未接受抗雌激素治療的絕經前患者，初始治療可以是抗雌激素單藥治療，或有效的卵巢功能抑制后加用芳香化酶抑制劑，卵巢功能抑制可以采取外科切除，或應用促黃體生成激素釋放激素（LHRH）拮抗劑。絕經前抗雌激素治療失敗的患者，首選二線治療方案是卵巢功能抑制聯(lián)合芳香化酶抑制劑。復發(fā)轉移乳腺癌內分泌治療可以選擇的藥物包括：芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑和依西美坦）、抗雌激素藥物（他莫昔芬、托瑞米芬和氟維司群）和孕激素類藥物（醋酸甲地孕酮和甲羥孕酮）。內分泌藥物的選擇原則主要遵循：1、不重復使用輔助治療階段治療失敗的藥物；2、他莫昔芬治療失敗的絕經后患者首選芳香化酶抑制劑治療；3、絕經前乳癌患者，可采用手術切除或卵巢功能有效抑制治療基礎上，遵循絕經后患者內分泌治療原則；4、芳香化酶抑制劑失敗的可選擇孕激素治療或氟維司群；5、非甾體類芳香化酶抑制劑（阿那曲唑或來曲唑）治療失敗可選甾體類芳香化酶抑制劑（依西美坦）、孕激素或氟維司群；甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗可選非甾體類芳香化酶抑制劑、孕激素或氟維司群。6、既往未曾接受過抗雌激素治療者仍可選擇他莫昔芬或托瑞米芬?？勾萍に厮幬锓S司群是激素受體陽性、抗雌激素或芳香化酶抑制劑經治再次進展的轉移性乳腺癌患者的選擇用藥之一。對于在既往的他莫昔芬治療中疾病進展的患者，氟維司群與阿那曲唑有效率相似，但緩解持續(xù)時間更長。芳香化酶抑制劑后疾病進展的絕經后乳腺癌患者，氟維司群的II期研究顯示，部分緩解率為14.3%，另有20.8%的患者達到至少6個月的疾病穩(wěn)定。先前非甾體芳香化酶抑制治療中疾病進展的受體陽性絕經后患者，依西美坦和氟維司群的臨床獲益率相當（32.2% vs 31.5%，P =0.853）。五、化療激素受體陰性、轉移灶并不僅局限于骨或軟組織、或伴有有癥狀的內臟轉移、或激素受體陽性但內分泌治療無效的患者，應選擇化療為主的聯(lián)合或單用化療。與單藥化療相比，聯(lián)合化療通常有更好的客觀緩解率和至進展時間。然而聯(lián)合化療的毒性較大且總的生存獲益與單藥序貫治療并明顯差別。此外，序貫使用單藥能降低患者需要減小劑量的可能性。因此，專家組幾乎沒有發(fā)現支持聯(lián)合化療優(yōu)于單藥序貫化療的強有力證據。臨床研究中選擇一線治療方案直至疾病進展。但在疾病進展前，副反應有可能導致化療藥物減量或中斷。有限的資料顯示，持續(xù)化療相對于短期化療更能延長無進展生存期。由于缺乏總生存期方面的差異，應該采用長期化療還是短期化療需權衡持續(xù)化療對總體生活質量的不利影響。指南推薦的化療包括單藥序貫化療或聯(lián)合化療。推薦的藥物包括：1、蒽環(huán)類--多柔比星、表柔比星、聚乙二醇化脂質體多柔比星；2、紫杉醇類--紫杉醇、多西他賽、白蛋白結合紫杉醇；3、抗代謝藥--卡培他濱和和吉西他濱；4、非紫杉醇類微管形成抑制劑--長春瑞濱。5、其他可以使用的藥物還包括口服環(huán)磷酰胺、順鉑、口服依托泊苷（2B類）、長春花堿、米托蒽醌、伊沙匹隆和氟尿嘧啶持續(xù)靜脈給藥方案。推薦的聯(lián)合化療方案包括：CMF（環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤和氟尿嘧啶）；CAF(環(huán)磷酰胺、多柔比星和氟尿嘧啶）；AC (多柔比星、環(huán)磷酰胺）或 EC (表柔比星、環(huán)磷酰胺）；AT (多柔比星聯(lián)合多西他賽或紫杉醇）；XT (多西他賽聯(lián)合卡培他濱)；GP (吉西他濱聯(lián)合紫杉醇)。復發(fā)轉移乳腺癌化療選擇原則：1、輔助治療僅用過內分泌治療而未用過化療的患者，可以選擇CMF方案或蒽環(huán)類為主的CAF/CEF方案；2、輔助治療中未曾用過蒽環(huán)類藥物的首選蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類的方案，部分輔助治療曾經用過蒽環(huán)類或紫杉類的患者，只要未判定耐藥和治療失敗也可使用AT方案。但是蒽環(huán)類藥物作為乳腺癌治療的基石藥物已經很多年，AT方案并不是蒽環(huán)類藥物治療失敗患者的最佳選擇。3、XT方案和GP方案與單藥紫杉類藥物比較能夠提高蒽環(huán)類藥物失敗的轉移乳腺癌的有效率，延長疾病進展時間，并有延長生存優(yōu)勢，因此是蒽環(huán)類藥物失敗轉移乳腺癌的首選方案。4、隨著越來越多的乳腺癌患者在術后輔助治療中接受了紫杉類藥物治療，出現復發(fā)轉移目前并無標準治療方案，可以考慮的藥物有卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱和鉑類藥物，可以考慮單藥或聯(lián)合方案。5、聯(lián)合化療后取得療效的患者，由于不良反應不能耐受聯(lián)合化療者，也可以考慮原有效聯(lián)合方案的單藥維持治療，以盡量延長疾病控制時間。晚期乳癌的治療，如果連續(xù)3種化療方案無緩解或ECOG體力狀態(tài)評分≥3，則建議僅優(yōu)先給予最佳的支持治療，同時根據患者的具體情況，積極但科學合理地尋求個體化的探索性臨床研究方案。不斷更換化療方案對于這樣的患者往往難以獲得實際生存時間和生活質量的益處。六、靶向HER-2 治療專家組建議對HER-2狀態(tài)經FISH證實或IHC結果為3+的患者給予含曲妥珠單抗治療。國內外的指南和專家共識已經給出了HER-2檢測的相關建議。對于HER-2陽性的轉移或復發(fā)乳腺癌患者，推薦一線使用曲妥珠單抗和某些化療的聯(lián)合方案。對于蒽環(huán)類失敗的HER2陽性需要化療患者，首選方案是曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物；紫杉類藥物失敗的患者，應考慮曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱或卡培他濱等藥物的治療。專家組推薦經一線含曲妥珠單抗方案后發(fā)生疾病進展的HER-2陽性轉移乳腺癌患者，應繼續(xù)針對HER-2治療。該建議也適用于那些先前接受了含曲妥珠單抗輔助治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者。最新的幾項研究證實對于接受含曲妥珠單抗方案后疾病進展的患者，繼續(xù)使用曲妥珠單抗治療仍有獲益。因此曲妥珠單抗聯(lián)合化療失敗后，可以考慮換用另外化療藥而繼續(xù)聯(lián)合曲妥珠單抗治療?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合拉帕替尼也是含曲妥珠單抗方案治療后疾病進展HER-2陽性患者的治療選擇之一。另一項關于已經過多重治療、且在先前接受曲妥珠單抗治療中發(fā)生疾病進展的轉移性乳腺癌的隨機III期試驗中，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗相對單藥拉帕替尼將至疾病進展時間從8.1周延長到12周（P =0.008）。因此兩個靶向藥物聯(lián)合也是曲妥珠單抗治療失敗后的一個選擇。七、骨轉移的治療治療原則應參見2008版《中國乳腺癌骨轉移和骨相關事件診治專家共識》。骨轉移的治療原則應是全身治療為主，其中化療、內分泌治療、分子靶向治療作為復發(fā)轉移乳癌的基本藥物治療；雙膦酸鹽類可以預防和治療SRE。合理的局部治療可以更好地控制骨轉移癥狀，其中手術是治療單發(fā)骨轉移病灶的積極手段，而放射治療是有效的局部治療手段。放射治療放射治療是乳腺癌骨轉移姑息性治療的有效方法。外照射主要適應證為：有癥狀的骨轉移灶，用于緩解疼痛及恢復功能；選擇性用于負重部位骨轉移的預防性放療，如脊柱或股骨轉移。骨轉移放射治療的體外照射常用劑量及分割方法有3種方案：300 cGy/次，共10次；400 cGy/次，共5次；800 cGy/次，單次照射。手術治療骨轉移外科治療的目的是提高患者生活質量，骨外科技術的進步可最大限度地解決癌癥骨轉移患者腫瘤壓迫神經的問題，并可減輕疼痛、恢復肢體功能，從而改善患者生活質量。對骨轉移患者進行密切的隨訪觀察以便早期發(fā)現骨轉移灶，對具有潛在病理骨折的長骨作出恰當的判斷以決定是否需要手術，是提高患者生活質量的重要保證。外科手術治療乳腺癌骨轉移的方法包括：骨損傷固定術、置換術和神經松解術。雙膦酸鹽的治療。雙膦酸鹽可減少骨相關事件、骨折以及需要放療或手術治療骨痛的情況。有骨轉移特別是溶骨性轉移的患者，如果預期生存期≥3個月且肌酐水平<3.0 mg/dL，應接受雙膦酸鹽（如帕米膦酸或唑來膦酸）治療。常用雙膦酸鹽的用量和用法：第一代為氯屈膦酸鹽口服起始劑量為 1600 mg/d；第二代為帕米膦酸鹽 90 mg iv >2h，每 3~4 周重復；第三代為唑來膦酸鹽 4 mg iv > 15 分鐘，每 3~4 周重復。雙膦酸鹽治療需同時補鈣及維生素D，劑量分別為鈣1,200~1,500 mg/d、維生素D3 400~800 IU/d。在靜脈使用雙膦酸鹽前，建議先行預防口腔學的牙科檢查，在治療中，則應盡量避免進行牙科操作。增加下顎骨壞死發(fā)生的危險因素包括化療、使用皮質類固醇、口腔衛(wèi)生差合并牙周病變和牙周膿瘍?？傊瑥桶l(fā)轉移乳腺癌治療，應根據最好的循證醫(yī)學證據、結合豐富的臨床經驗、尊重患者的意愿，根據腫瘤生物學行為來選擇規(guī)范的個體化治療；并積極探索根據腫瘤生物學標記設計的探索性治療，從而實施“延年益壽、細水長流”的科學人文結合的基本原則。