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疾病： 雙相情感障礙
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雙相障礙新藥研發(fā)進(jìn)展：兩條路線，七大在研1949年，Cade首次證明鋰鹽可以有效治療躁狂。七十五年后的今天，鋰鹽仍是雙相障礙重要的治療藥物，非典型抗精神病藥也已經(jīng)逐漸成為雙相障礙治療的主力。然而，廣大雙相障礙患者仍需要更多療效及安全性俱佳的新藥。一項(xiàng)10月16日在線發(fā)表于JPsychiatrRes.的綜述中，大阪醫(yī)科藥科大學(xué)KeiichiroNishida等通過全面回顧2024年4月22日之前發(fā)布的雙相障礙新藥II期和III期臨床試驗(yàn)信息，確定了7種頗具潛力的在研藥物，并將其分為改造藥物（即「老藥新用」）及創(chuàng)新藥物，總結(jié)如表1：?????????????????????????表1在研雙相障礙新藥的類型及作用機(jī)制改造藥物布瑞哌唑已獲FDA批準(zhǔn)治療13歲以上精神分裂癥，輔助治療成人抑郁癥，以及治療阿爾茨海默病（AD）癡呆相關(guān)的激越。BXCL501的活性成分與右美托咪定相同，后者已于2022年4月獲FDA批準(zhǔn)治療精神分裂癥或雙相障礙患者的急性激越。大麻二酚已獲FDA批準(zhǔn)治療嚴(yán)重癲癇，尤其是Dravet綜合征、Lennox-Gastaut綜合征以及與結(jié)節(jié)性硬化綜合征相關(guān)的癲癇發(fā)作。創(chuàng)新藥物NRX-101NRX-101是NRx制藥研發(fā)的一種口服復(fù)方制劑，含固定劑量的D-環(huán)絲氨酸和魯拉西酮。D-環(huán)絲氨酸是NMDA受體的部分激動(dòng)劑，對(duì)于學(xué)習(xí)、記憶和神經(jīng)可塑性至關(guān)重要。魯拉西酮是D2受體和5-HT2A受體拮抗劑，有助于改善情緒和焦慮癥狀。NRX-101用于治療伴自殺意念的嚴(yán)重雙相抑郁，以魯拉西酮為活性對(duì)照的IIb/III期臨床研究已完成。JNJ55308942JNJ55308942是強(qiáng)生公司研發(fā)的一種P2X7受體拮抗劑。P2X7受體激活可觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）；這些炎性因子會(huì)加劇神經(jīng)炎癥，惡化雙相障礙患者的情緒不穩(wěn)和認(rèn)知損害。JNJ55308942阻斷NLRP3炎癥小體的組裝和激活，抑制caspase-1的激活和IL-1β的釋放，從而減輕神經(jīng)炎癥。OSU6162OSU6162是一種多巴胺穩(wěn)定劑，可同時(shí)改善多巴胺活動(dòng)亢進(jìn)和低下狀態(tài)，被認(rèn)為具有治療雙相障礙、帕金森病、精神分裂癥、注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、慢性疲勞綜合征等一系列神經(jīng)精神疾病的潛力。哥德堡大學(xué)目前正在推進(jìn)OSU6162的II期試驗(yàn)。該試驗(yàn)是一項(xiàng)探索性、開放標(biāo)簽、單組、靈活劑量、為期8周的研究，重點(diǎn)是評(píng)估OSU6162治療雙相抑郁的有效性和安全性。SEP-4199SEP-4199是非外消旋氨磺必利，即氨磺必利（R）和（S）-對(duì)映體的混合物，兩者比例為85:15。相比于D2受體，SEP-4199與5-HT7受體的親和力更高，增強(qiáng)了其針對(duì)雙相抑郁的潛在抗抑郁療效。SEP-4199治療雙相抑郁的II期試驗(yàn)結(jié)果已報(bào)告，療效結(jié)果為陽性，且不良事件發(fā)生率很低，對(duì)體重和血脂幾乎沒有影響。鋰鹽，作用機(jī)制的標(biāo)桿盡管治療窗狹窄，可導(dǎo)致甲狀腺功能減退，具有長(zhǎng)期腎毒性和致畸作用，還存在藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)，但鋰鹽仍是雙相障礙最有說服力的治療選擇。鋰鹽之所以屹立不倒，其經(jīng)典而先進(jìn)的作用機(jī)制扮演了重要的角色，包括抗氧化、神經(jīng)保護(hù)及對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)的影響等。圖2對(duì)已上市及在研雙相障礙治療藥物的作用機(jī)制進(jìn)行了歸類：（點(diǎn)擊圖片后可放大）圖2已上市及在研雙相障礙治療藥物的作用機(jī)制綜上，目前雙相障礙新藥的兩個(gè)主要研發(fā)策略是尋找現(xiàn)有藥物的新用途，以及開發(fā)具有獨(dú)特作用的新藥物。鋰鹽的作用機(jī)制在其療效被證明75年后仍可謂經(jīng)典和先進(jìn)，但鋰鹽自身的臨床局限性不容忽視。隨著鋰鹽作用機(jī)制的闡明，未來有望開發(fā)出更安全、更便于使用的雙相障礙新藥。文獻(xiàn)索引：NishidaK,OsakaH,KanazawaT.Developmentprogressofdrugsforbipolardisorder:75Yearsafterlithiumprovedeffective.JPsychiatrRes.2024Oct16;180:177-182.doi:10.1016/j.jpsychires.2024.10.011.Epubaheadofprint.PMID:39427446.