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疾病： 藥物性皮炎
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Nature | 重癥藥疹的機制新發(fā)現(xiàn)！JAK 抑制劑或能有效治療藥物性皮膚不良反應（CutaneousAdverseDrugReactions,CADRs）是藥物使用過程中常見的副作用。近年來，隨著藥物種類的不斷增加和臨床用藥的復雜化，CADRs的發(fā)病率也呈現(xiàn)上升趨勢。因此，深入研究CADRs的發(fā)病機制并探索有效的治療干預措施具有重要的臨床意義。CADRs的分類與特點CADRs種類繁多，根據(jù)臨床表現(xiàn)和嚴重程度，可分為以下幾類：輕微反應：紅斑、丘疹、瘙癢等，通常可自行緩解或經簡單處理后好轉。中度反應：麻疹樣藥疹（MaculopapularRash,MPR）、固定性藥疹等，可能需要一定的治療措施才能恢復。重度反應：藥物超敏反應綜合征（DrugReactionwithEosinophiliaandSystemicSymptoms,DRESS）、Stevens-Johnson綜合征（SJS）及毒性表皮壞死松解癥（ToxicEpidermalNecrolysis,TEN）等，這些反應病情嚴重，可危及患者生命。其中，TEN是最嚴重的CADR之一，其特點為表皮大面積壞死、剝脫，伴有高熱、內臟受累及多器官功能衰竭等。組學手段發(fā)現(xiàn)TEN?的關鍵致病驅動因素?01?、CADRs?的角質形成細胞具有各自的疾病相關蛋白質表達特征研究者們采集了輕度（MPR）患者、重度（TEN和DRESS）患者以及健康個體的皮膚活檢樣本，進行了深度可變蛋白質組學分析（DVP）。通過對比分析，他們發(fā)現(xiàn)TEN患者的角質形成細胞蛋白質組呈現(xiàn)出與其他CADRs（如DRESS和MPR）不同的獨特疾病相關蛋白表達特征。這些特征主要涉及鈣穩(wěn)態(tài)調節(jié)和細胞應激反應等方面的蛋白質，其中信號傳導及轉錄激活因子3（STAT3）被確認為區(qū)分TEN與其他類型CADRs的關鍵因素。圖一：皮膚藥物反應中角質形成細胞的DVP工作流程和細胞類型特異性蛋白質組CADRs的免疫細胞浸潤模式也存在顯著差異在免疫細胞的蛋白質組分析中，TEN表現(xiàn)出以STAT1為主要驅動因素的顯著干擾素特征。盡管沒有什么蛋白質是某些的CADR亞群所特有的，但是I型和II型干擾素信號傳導相關的蛋白質在TEN中明顯過表達，而在MPR和DRESS中表達僅略有增加。圖二：病變免疫細胞的細胞類型特異性蛋白質組?03、?TEN中巨噬細胞顯著參與、角質形成細胞炎癥通路活躍研究者試圖探究是哪種免疫細胞亞型導致了TEN這種嚴重的CADRs。結果發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞中干擾素途徑相關的蛋白質表達最高，并且干擾素信號傳導介質STAT1在巨噬細胞中的含量始終高于來自同一個體的CD4+和CD8+T細胞。鑒于干擾素途徑在TEN中發(fā)揮著重要作用，這提示我們巨噬細胞在TEN中的關鍵作用。此外，驅動TEN的炎癥途徑在水皰皮膚鄰近的角質形成細胞中表現(xiàn)出活躍狀態(tài)。與炎癥途徑相關的多種蛋白質表達，在健康角質形成細胞、水皰附近角質形成細胞至脫落角質形成細胞之間，呈現(xiàn)出逐級遞增的趨勢。圖三：TEN中免疫細胞亞型的空間蛋白質組學分析JAK/STAT通路的激活是TEN的關鍵驅動因素與健康對照組相比，TEN的角質形成細胞和免疫細胞中有六種蛋白質（WARS1、STAT1、S100A9、LYZ、GBP1和APOL2）的表達至少上調了四倍。相比之下，DRESS只有一種（STAT1），而MPR沒有這樣的重疊蛋白質。值得注意的是，所有這六種蛋白質都位于干擾素途徑中，負責信號轉導（通過STAT1）或由其觸發(fā)。所有的干擾素信號都會通過JAK-STAT信號通路，這是由受體經Janus家族激酶（JAK和TYK）和STAT，最終誘導干擾素刺激基因ISG的轉錄激活。該通路中的分子：STAT1和STAT3在免疫細胞和角質形成細胞中均上調，STAT2僅在角質形成細胞中上調，STAT5在免疫細胞中上調。圖四：JAK/STAT通路在TEN中被有效激活體內外試驗證實JAK?抑制劑在TEN中的作用研究者們通過抑制JAK/STAT通路來評估其作為潛在治療靶點的效果。體外模型中，托法替布（JAK1和JAK3抑制劑）可劑量依賴性地抑制外周血單個核細胞對角質形成細胞的毒性。體內小鼠模型中，口服托法替布、巴瑞替尼（JAK1和JAK2抑制劑）、阿布昔替尼（JAK1選擇性抑制劑）或烏帕替尼（JAK1選擇性抑制劑）均能有效改善疾病的臨床和組織學表現(xiàn)，縮短病程并促進表皮愈合。結果證實，使用JAK抑制劑治療可顯著減輕TEN的嚴重程度，表現(xiàn)為皮膚炎癥減輕、表皮脫落減少以及組織學特征的改善。圖五：JAK/STAT抑制可在體外和體內降低TEN的嚴重程度在TEN患者的臨床案例中，提前使用JAK抑制劑進行預處理也顯著降低了由再次暴露于致敏藥物所觸發(fā)的TEN復發(fā)風險。并且其他接受JAK抑制劑治療的TEN患者，皮膚磷酸化STAT1水平均顯著降低。這些臨床數(shù)據(jù)均顯示了JAK1或泛JAK抑制在治療TEN方面的潛力。圖六：JAK/STAT抑制對TEN患者的有益作用小結CADRs作為藥物使用過程中常見的副作用，其發(fā)病機制復雜多樣。未來，隨著分子生物學、免疫學、遺傳學等學科的不斷發(fā)展，CADRs的發(fā)病機制有望得到更清晰的闡釋，同時，新的治療方法和手段也將不斷涌現(xiàn)。在治療過程中，需根據(jù)患者的具體病情和個體差異進行個體化的治療干預措施選擇。此外，加強藥物監(jiān)管、提高患者的用藥安全意識，也是預防CADRs發(fā)生的重要措施之一。通過持續(xù)深入研究CADRs的發(fā)病機制并探索有效的治療干預措施，我們有望為CADRs患者提供更加優(yōu)質的治療和更良好的預后。
重癥藥疹的治療進展重癥藥疹(severecutaneousadversedrugreactions，SCAＲs)是嚴重的藥物不良反應，包括重癥多形紅斑型藥疹(Steven－Johnsonsyndrome，SJS)、大皰性表皮壞死松解型藥疹又名中毒性表皮壞死松解癥(toxicepidermalnecrolysis，TEN)、急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP)、藥物超敏反應綜合征(drughypersensitivitysyndromeordrugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DＲESS)。近年來，又將泛發(fā)性大皰性固定型藥疹(generalizedbullousfixeddrugeruptions，GBFDE)歸為重癥藥疹的一個類型。?重癥藥疹雖然發(fā)病率較低，但重癥藥疹患者往往病情重、進展快，死亡率較高，尤其是TEN和DＲESS的死亡率極高，其中TEN的死亡率高達20%～30%。除常見的藥物外，一些新的致敏藥物被報道，如降壓藥物(大麻二酚、氫氯噻嗪)，抗真菌藥物(灰黃霉素、特比萘芬)，非甾體抗芳香化酶(來曲唑)等。重癥藥疹的治療：1停用可疑致敏藥物和對癥支持治療?所有的藥疹疑似患者，一經診斷，應立即停用可疑致敏藥物，同時加強營養(yǎng)等支持療法。由于重癥藥疹患者皮損面積較大，導致水分散失快，蛋白大量流失，易繼發(fā)皮膚感染，因此在治療時應注意水電解質平衡、皮損護理、防治繼發(fā)感染，特別要注意加強腔口部位比如眼睛、口腔、鼻腔及外陰的護理，避免感染和局部粘連。除皮膚損害之外，因重癥藥疹可累及各個內臟系統(tǒng)，臨床應密切關注患者相關檢驗、檢查結果，防治并發(fā)癥。?2糖皮質激素?糖皮質激素仍然是治療重癥藥疹的一線用藥。?一方面，糖皮質激素具有抗炎、免疫抑制的作用，能抑制免疫活性細胞引起的炎性反應;能抑制轉錄因子(NF－κB)活化，從而抑制免疫反應、嗜酸細胞增殖、炎性因子的產生、釋放及抗體的產生。另一方面，大劑量糖皮質激素能夠抑制T細胞誘導的角質形成細胞的凋亡。因此，早期足量系統(tǒng)使用糖皮質激素，對病情的轉歸和預后有益，是目前治療重癥藥疹最重要的方法之一。然而，糖皮質激素的使用劑量及使用時機仍存在爭議。鑒于長期使用糖皮質激素會產生多種不良反應，因此使用激素時應監(jiān)測血糖、血壓等指標的變化、調節(jié)胃腸道功能、糾正水電解質紊亂，并根據(jù)病情選擇是否使用糖皮質激素及最佳使用劑量。?3靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)?當患者使用了較大量糖皮質激素仍不能滿意控制病情或出現(xiàn)激素不良反應時，可同時使用靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)。IVIg能通過阻斷Fas－FasL結合，中斷細胞凋亡的信號傳導，從而阻止藥物誘導的角質形成細胞壞死。另外，Ig還可與循環(huán)免疫復合物結合成不溶性復合物，從而被網(wǎng)狀內皮及時清除;并結合特異性B細胞受體，使其功能下調，減少致病性抗體合成。在疾病的初期大劑量糖皮質激素能快速控制病情。但單純應用大劑量糖皮質激素不會減少疾病的恢復時間，聯(lián)合免疫球蛋白治療則能夠減低糖皮質激素用量，縮短住院時間，顯著提高治愈率。?4血液凈化?常用于治療重癥藥疹的血漿凈化療法為血漿置換、血液灌流。輔助血漿置換治療后對重癥藥疹患者有較好的療效，血漿置換后，患者血清的白細胞介素(2、6)、TNF－α、INF－γ，F(xiàn)asL和毒素降低?；颊叩难Ｒ?guī)、肝腎功能均會有改善，明顯降低了最大糖皮質激素的控制用量。一項前瞻性研究結果顯示與糖皮質激素和(或)IVIg相比，血漿置換作為一線治療策略在降低TEN患者的死亡率及縮短重癥監(jiān)護病房住院時間方面具有明顯優(yōu)勢。然而，他們同時發(fā)現(xiàn)與單獨血漿置換的效果相比，血漿置換聯(lián)合IVIg和(或)糖皮質激素可能并沒有優(yōu)勢。血液凈化可有效清除致病因子，加快皮膚和多個器官愈合和恢復，改善預后。因此，早期連續(xù)性血液凈化治療重癥藥疹是一種安全而有效的臨床方法。但由于治療費用昂貴，目前難以在醫(yī)院大規(guī)模推廣這種療法，并且血液凈化是單獨使用還是聯(lián)合IVIg和(或)糖皮質激素更有益于重癥藥疹患者還需更多隨機對照研究的支持。?5生物制劑?5．1TNF因子拮抗劑?TNF－α引起重癥藥疹爆發(fā)的發(fā)生機制有以下幾個方面:?①當藥物被吸收到體內，激活特異性T淋巴細胞分泌TNF－α，刺激角質細胞和內皮細胞并介導了皮膚、黏膜的免疫反應;?②TNF－α介導IV型變態(tài)反應;?③在TEN中，TNF－α可以通過激活誘導型一氧化氮合酶在FasL介導的角化細胞凋亡過程中發(fā)揮作用。并且創(chuàng)傷越重，TNF－α水平越高，因此可以通過抑制TNF－α來控制損傷。國內外均有使用TNF－α拮抗劑成功治療重癥藥疹的報道。最近的研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN患者具有高水平的CTL(一種特異性T細胞)相關細胞因子，趨化因子或細胞毒性蛋白，包括TNF－α和顆粒溶素。雖然使用依那西普和糖皮質激素治療SJS/TEN患者有類似的死亡率，但經依那西普治療的患者的皮膚愈合時間比糖皮質激素短。TNF－α、顆粒溶素、調節(jié)性T細胞、可誘導的一氧化氮及TNF－α介導的IV型變態(tài)反應均在SJS/TEN發(fā)病過程中起了至關重要的作用，直接或間接誘導角質細胞死亡。SJS/TEN患者在使用TNF－α拮抗劑后顆粒溶素、TNF－α的濃度顯著降低。與傳統(tǒng)的系統(tǒng)應用糖皮質激素療法相比，TNF－α拮抗劑對中度至重度CTL介導的SCAＲ患者的皮膚愈合時間較短，胃腸道不良反應的發(fā)生率較低。皮膚完全愈合的時間越長，感染的風險越高，這是導致死亡的常見原因，并且會增加總住院時間。因此，TNF－α拮抗劑在縮短皮膚愈合時間這一獲益上顯得尤為重要。此外，系統(tǒng)應用糖皮質激素的常見不良反應如上消化道出血，而依那西普則很少見。但依那西普也可能發(fā)生其他不良反應，由于TNF－α抑制劑的免疫抑制功能，因此認為繼發(fā)感染是較嚴重的。但是，尚無任何隨機對照試驗證實對SJS/TEN患者使用TNF－α抑制劑會增加感染風險。另外，高血壓、高血糖、惡性腫瘤等也是能否使用TNF－α抑制劑的重要問題。由于TNF－α在SJS/TEN的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用，所以目前關于TNF－α拮抗劑應用于重癥藥疹的治療的報道主要集中在對SJS/TEN的療效上。?目前來看，TNF－α抑制劑是一種安全有效的SJS/TEN治療藥物，抗TNF－α生物制劑將來可能會作為CTL介導的SCAＲ的一種有效藥物。?5．2美泊利單抗?美泊利單抗(抗IL－5抗體)已被證明可用于其他嗜酸粒細胞疾病，例如嗜酸性粒細胞增多綜合征，嚴重嗜酸性粒細胞性哮喘等。而DＲESS患者常伴有嗜酸細胞的增高或異常淋巴細胞的出現(xiàn)。因此美泊利單抗用于治療嗜酸細胞增多的DＲESS可能具有較好的療效。?5．3奧馬珠單抗?一例應用奧馬珠單抗(抗IgE抗體)治療TEN的研究監(jiān)測了患者使用奧馬珠單抗前后免疫球蛋白(Ig)的變化，在使用奧馬珠單抗后CＲP、ECP(嗜酸性陽離子肽)、IgA、IgM、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgM水平明顯降低。并且患者的紅斑、水腫和黏膜癥狀減輕，因此，猜測ECP在TEN的免疫反應中可能起著重要作用。但目前缺乏更多的證據(jù)證明奧馬珠單抗對重癥藥疹患者的治療有積極作用。?6免疫抑制劑?6．1環(huán)孢素A?環(huán)孢素能干預Fas－FasL結合、抑制TNF－α分泌、抑制CD8+細胞毒性T細胞發(fā)揮抗凋亡作用。環(huán)孢素A能否作為重癥藥疹的治療手段之一，還需大量的臨床證據(jù)支持。?6．2環(huán)磷酰胺?環(huán)磷酰胺(CTX)是一種細胞周期非特異性免疫抑制藥，對機體的細胞免疫和體液免疫均有抑制作用。有研究表明大劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療既能抑制KT4細胞，又能降低OKT8的活性，并抑制抗體產生，通過抑制細胞介導的毒性及抑制核因子(NF)－kB的下調阻止角質形成細胞凋亡，這可能是它治療重癥藥疹的重要機制之一。但應用環(huán)磷酰胺治療重癥藥疹的案例并不多。7預防?經多年的研究發(fā)現(xiàn)，人類白細胞抗原基因的表達與某些藥物引起的重癥藥疹的發(fā)病有關。據(jù)報道，卡馬西平誘導的DＲESS與HLA－B15∶02等位基因有關。美國食品藥品管理局(FDA)于2007年12月12日發(fā)布通知，“HLA－B1502等位基因陽性者服用卡馬西平可能發(fā)生嚴重的皮膚不良反應”，建議臨床醫(yī)生在應用卡馬西平之前，對患者進行HLA－B1502等位基因篩查，這將有助于提高卡馬西平用藥安全性，降低DＲESS的發(fā)生率。此外，氨苯砜和別嘌醇誘發(fā)DＲESS分別與HLA－B13:01和HLA－B58∶01等位基因有關，奧卡西平誘發(fā)重癥藥疹可能與HLA－A31:01有關，HLAB62可能是哌拉西林/他唑巴坦引起藥物不良反應的危險因素等。因此，用藥前對患者進行相關基因檢測可能有助于預防重癥藥疹的發(fā)生。
認識藥物超敏反應綜合征一、什么是藥物超敏反應綜合征？??藥物超敏反應綜合征又稱伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應，是一種少見且可危及生命的藥品不良反應，其特征是潛伏期較長，伴皮疹、血液系統(tǒng)異常和內臟損害。發(fā)病率不詳，致死率較高。二、可能引起藥物超敏反應綜合征常見藥物有哪些？??可引起藥物超敏反應綜合征的常見致敏藥物包括抗癲癇藥物（卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪）、抗生素（β內酰胺類、磺胺類、抗結核病藥、四環(huán)素、氨苯砜、米諾環(huán)素）、阿巴卡韋、奈韋拉平、解熱鎮(zhèn)痛藥（布洛芬）、別嘌醇和柳氮磺吡啶等。三、發(fā)生藥物超敏反應綜合征藥物，常見表現(xiàn)有哪些？??潛伏期長是藥物超敏反應綜合征特征之一，皮膚癥狀一般于服用致敏藥物后2～6周出現(xiàn)。早期皮損多為泛發(fā)的麻疹樣斑疹或斑丘疹，也可為濕疹樣或蕁麻疹樣，少數(shù)可出現(xiàn)無菌性膿皰和紫癜等損害，嚴重者可出現(xiàn)類似剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等皮損。約25%的患者可出現(xiàn)面部、眼瞼和/或手部水腫。還可能出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴結腫大等。四、懷疑發(fā)生藥物超敏反應綜合征，怎么辦？??患者遇到服藥后出現(xiàn)發(fā)熱、面頸部或手足部特征性水腫性紅斑、淋巴結腫大、內臟器官受累和嗜酸性粒細胞升高時，應高度懷疑藥物超敏反應綜合征。??及時就醫(yī)，早期診斷和停用致敏藥物對改善患者的預后至關重要。特別注意的是避免經驗性使用抗生素或非甾體抗炎藥，因為藥物間交叉反應可能加重臨床癥狀或使其復雜化。?