產(chǎn)科

10 月 28 日，在中華醫(yī)學會第十三次全國婦產(chǎn)科學學術會議上，來自北京協(xié)和醫(yī)院的高勁松教授作了《妊娠合并甲狀腺疾病爭議問題》的專題報告，詳細介紹了目前妊娠期合并甲狀腺疾病的熱點議題和最新指南共識。本文結合高勁松教授的講解進行總結歸納，希望對廣大婦產(chǎn)科醫(yī)生的臨床實踐有所幫助。 爭議 1：妊娠期甲減的診斷標準（TSH 上限） 之前普遍認可的 TSH 上限是 2.5 mIU/mL。按照這個標準，各國報道的亞甲減的發(fā)病率大幅度上升，比利時上升 6.8%，美國上升 15%，中國上升 25%。綜合文獻報道， TSH 的參考范圍應該考慮碘攝入、TPO 抗體、BMI 和檢測方法等因素。 中國指南提出應建立本醫(yī)院或者地區(qū)的妊娠期血清甲狀腺指標的參考值，并提出以下兩點推薦：（1）診斷妊娠期甲狀腺功能異常，需建立本單位或地區(qū)的妊娠期特異的血清甲狀腺功能指標（T1, T2, T3）參考值；（2）甲狀腺功能指標參考值的制定方法應采取美國臨床生化研究所（NACB）推薦的方法。 注 NACB 標準：（1）妊娠婦女樣本量至少 120 例；（2）排除 TPOAb、TgAb 陽性者（免疫化學發(fā)光等敏感測定方法）；（3）排除有甲狀腺疾病個人史和家族史者；（4）排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫；（5）排除服用藥物者（雌激素類除外）。 ATA 2017 年指南推薦，在有條件時建立基于人群和不同孕期的 TSH 正常范圍；無條件時，可參考相似人群和相同檢測方法的 TSH 參考范圍；如上述兩項均不可得時，可參考 TSH 上限 4 mU/L（低于非孕期約 0.5 mU/L）。 爭議 2： 妊娠期亞臨床甲減對妊娠及后代的影響：碘的攝入量問題 1. 缺碘/碘過量對母兒的危害 重度缺碘的危害：增加甲狀腺結節(jié)、妊娠丟失、死胎、圍產(chǎn)兒死亡的發(fā)生率，嚴重影響后代認知功能（克仃病）。輕中度缺碘的危害：增加甲狀腺腫和甲狀腺疾病的風險，胎盤重量和新生兒頭圍的減少，與兒童多動癥增加相關。碘過量的危害：增加甲狀腺結節(jié)、甲減（部分甲亢）、甲狀腺癌的發(fā)生率，影響胎兒甲狀腺的發(fā)育。 2. 中國人是否缺碘/碘過量？ WHO 標準認為孕婦人群尿碘在 150～250 mg/L 為適宜濃度，50～159 mg/L 為輕度缺碘。根據(jù) 2011 年的流調結果，中國大部分省份孕婦人群處于碘適宜狀態(tài)，廣東、廣西、海南、上海、天津和福建孕婦人群處于碘輕度缺乏狀態(tài)。中國人群沒有碘過量的現(xiàn)象。 ATA 2017 推薦：（1）所有孕婦每日攝碘約 250 ug（食物中攝取的碘大約 100 ug）；（2）對于備孕或正在妊娠的婦女最好在孕前 3 個月開始，每日補充碘 150 ug（碘化鉀）；（3）欠發(fā)達地區(qū)，無法得到碘補充時，育齡婦女每年注射 400 mg 碘油（非常規(guī)）；（40）甲亢/甲減 LT4 治療中的孕婦無需補碘（弱推薦）。 爭議 3. 單純甲狀腺抗體陽性、單純亞臨床甲減和低 T4 血癥患者是否需要治療？治療是否能改善結局？ 1. 單純甲狀腺抗體陽性 孕婦 TPO 或 Tg 抗體的陽性率約為 2%～17%。存在自身抗體的孕婦，TSH 相對更高，妊娠應激時可發(fā)生甲減，因此需要定期檢測。研究表明，甲狀腺抗體陽性本身會增加流產(chǎn)和早產(chǎn)風險。但是相關治療是具有爭議的。對于抗體陽性但甲功正常者，LT4 預防流產(chǎn)和早產(chǎn)的證據(jù)不足。有既往自發(fā)流產(chǎn)史者，可考慮給予 LT4 25～50ug/d 治療；妊娠前半期應每四周復查一次 TSH 水平。 2. 單純亞臨床甲減 研究表明：亞臨床甲減可增加妊娠風險，主要是妊娠丟失和早產(chǎn)，尤其是 TSH>2.5 合并 TPOAb 陽性時；但當抗體陰性時，TSH 水平達到 5～10 才會增加妊娠風險。亞臨床甲減對于后代神經(jīng)認知的影響是有爭議的。近年來的大樣本數(shù)據(jù)研究顯示，治療或者不治療亞甲減對于后代神經(jīng)認知評分無差異。 中國指南：（1）對于 TPOAb 陰性的妊娠亞甲減婦女，既不反對也不推薦 LT4 治療（I）；（2）對于 TPOAb 陽性的妊娠亞甲減婦女，推薦給予 LT4 治療（B）；（3）單純低 T4 血癥增加不良妊娠結局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，所以不推薦 LT4 治療（C）。 ATA 2017 指南意見：（1）妊娠婦女 TSH>2.5mU/L，應評估 TPO-Ab 狀況；（2）TSH 超過妊娠期正常上限合并 TPOAb 陽性患者和 TSH>10 mU/L的患者，推薦 LT4 治療；（3）TSH 介于 2.5～妊娠期上限合并 TPOAb 陽性患者和 TSH 超過妊娠期正常上限合并 TPOAb 陰性患者，考慮 LT4 治療；（4）TSH 低于妊娠期上限合并 TPOAb 陽性，不推薦 LT4 治療。另外，對于不孕準備輔助生育的患者，若有亞甲減合并抗體陰性患者，建議或者考慮 LT4 治療。 3. 低 T4 血癥 低 T4 血癥與后代的認知發(fā)育相關，或許會增加早產(chǎn)及低出生體重的風險。但是目前關于此方面的少量研究表示，治療未能改善結局。ATA 2017 的推薦是，對于妊娠期單純低 T4 血癥患者不建議常規(guī)治療。 ATA 2017 指南關于甲減婦女妊娠的推薦 推薦 1. 甲減治療的育齡婦女應孕前咨詢懷孕后藥物加量的可能性，并在證實妊娠后及時就診。 2. 計劃妊娠的甲減治療婦女，孕前應評估 TSH 水平，使 TSH 應在正常下限與 2.5mU/L之間。 3. LT4 治療的甲減婦女一旦懷疑/證實懷孕，應將 LT4 劑量增加 20～30%，并及時就醫(yī)評估。 4. 充分治療的甲減孕婦，除了定期檢查母體甲功外，無需對母兒額外增加其他檢查（例外：GD 手術和碘 131 治療后需檢測 TRAb）。 治療目標 1. TSH 在妊娠特異性范圍的下半部分；如不可得，則 TSH 應

一.一般建議 建議所有計劃妊娠的糖尿病、糖耐量受損 (impaired glucose tolerance，IGT) 或空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IFG; 即糖尿病前期）的婦女，進行妊娠前咨詢。 有 GDM 史者再次妊娠時發(fā)生 GDM 的可能性為30%-50%，因此，產(chǎn)后 1 年以上計劃妊娠者，最好在計劃妊娠前行 OGTT，或至少在妊娠早期行 OGTT。如血糖正常，也仍需在妊娠 24-28 周再行 OGTT(B 級證據(jù))。 糖尿病患者應了解妊娠可能對病情的影響。妊娠前及妊娠期需積極控制血糖，除高血糖外，早孕反應（如晨起惡心）引起的攝食異常也可能增加低血糖的發(fā)生風險。 糖尿病患者需在計劃妊娠前評價是否存在并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變 (diabetic retinopathy，DR)、糖尿病腎病 (diabetic nephropathy，DN)、神經(jīng)病變和心血管疾病等。已存在糖尿病慢性并發(fā)癥者，妊娠期癥狀可能加重，需在妊娠期檢查時重新評價。 （二）糖尿病并發(fā)癥的評價 1．DR: 糖尿病患者計劃妊娠或明確妊娠時應進行一次眼科檢查，并評價可能加重或促使 DR 進展的危險因素。有適應證時，如增殖性 DR，采取激光治療可減少 DR 病變加重的危險。妊娠期應密切隨訪眼底變化，直至產(chǎn)后 1 年（B 級證據(jù)。妊娠前及妊娠期良好的血糖控制，可避免病情發(fā)展。 2．DN: 妊娠可造成輕度 DN 患者暫時性腎功能減退。腎功能不全對胎兒的發(fā)育有不良影響；較嚴重的腎功能不全患者（血清肌酐>265 umol/L），或肌酐清除率

[摘要] 目的 進一步探討阻斷乙型肝炎病毒（HBV）母嬰垂直傳播的效果，明確攜帶HBV生育期婦女干預治療對保護嬰兒抗HBV感染的意義。方法 114例HBsAg/HBeAg陽性孕婦分成兩組，乙肝免疫球蛋白(HBIG)與左旋咪唑涂布劑治療組82例，對照組32例。治療組均在孕26周起開始阻斷治療。用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測新生兒血清中的HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc免疫學標記物，并分別于不同年齡（0、12月、24月、36月）時，自該嬰幼兒血清中提取核酸，經(jīng)PCR及RT-PCR分別擴增HBV DNA。。結果 治療組和對照組新生兒外周血中HBsAg陽性率分別為6/82例(7.31%)、10/32例(31.3%)；不同年齡（0、12月、24月、36月）治療組和對照組新生兒HBVDNA陽性率分別為6.1%、6.1%、6.1%、6.1%和34.4%、34.4%、37.5%、37.5%。嬰幼兒隨年齡增長HBsAg、HBV DNA陽性率變化不明顯。結論 攜帶HBV孕婦于孕晚期給予HBIG和左旋咪唑涂布劑聯(lián)合治療后，嬰幼兒HBsAg、HBV DNA攜帶率明顯降低，且不隨年齡增加而變化，母嬰阻斷效果有意義。[關鍵詞]：免疫治療；乙型肝炎病毒；宮內傳播；病毒轉錄體 乙型肝炎是一種發(fā)病率高、感染力強、嚴重危害人類健康的傳染病。全球約有20 億人感染乙型肝炎病毒( HBV) ,約有3.5 億人成為慢性感染者。這些慢性感染者中有15 %～25 %的危險死于HBV 相關性肝臟疾病,包括晚期肝硬化和肝細胞癌[1]。我國是乙型肝炎的高發(fā)地區(qū),HBsAg 陽性者達9.76 % ,約1.3 億人,目前估計現(xiàn)癥慢性乙型肝炎患者約為2000多萬人[2]。引起HBV 慢性感染的原因很多,我國最重要的是母嬰垂直傳播,由母嬰垂直傳播引起的HBV 慢性感染約占總數(shù)的30%～50%[3]。宮內感染是母嬰傳播的主要途徑，是導致嬰兒出生后乙肝疫苗（HBVac）接種失敗的主要原因。因此，阻斷母嬰傳播是控制乙肝流行的關鍵環(huán)節(jié)。由于現(xiàn)行HBV感染的診斷方法主要局限于檢測HBV DNA及其基因產(chǎn)物，在感染初期不易檢測到，不能及時反應其HBV基因表達的狀態(tài)，對其以后HBV感染狀態(tài)的監(jiān)測缺乏科學的依據(jù)。本研究采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測新生兒（其母親HBsAg陽性/HBeAg陽性）血清中的HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc免疫學標記物，并用PCR、RT-PCR及Southern-blotting法追蹤檢測該嬰幼兒（0月、12月、24月、36月）血清中的HBV DNA。探討阻斷乙型肝炎病毒母嬰垂直傳播的效果，研究乙肝病毒在母嬰傳播中的特點及意義，為監(jiān)測其感染狀態(tài)提供更科學的血清學指標，并為制定有效的阻斷方法提供依據(jù)。1 材料與方法1.1 觀察對象 2004年1月至2009年8月期間濰坊市婦幼保健院產(chǎn)科連續(xù)接診的孕20周的114例HBsAg/HBeAg陽性孕婦。按病人意愿分為治療組（n=82）和對照組（n=32），治療組經(jīng)孕期干預治療。114例孕婦孕期均無先兆流產(chǎn)史，無急性或慢性肝炎病史，無肝功能受損情況。孕婦年齡、孕產(chǎn)次、胎齡均無明顯差異。114例孕婦均在我院住院，分娩新生兒114名（男64例，女50例），并進行分組觀察分析。檢測新生兒血清中的HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc免疫學標記物，追蹤觀察嬰幼兒0、12、24、36月外周血中免疫學指標、HBVDNA變化。1.2 材料 High Pure Viral Nucleic Acid Kit，核糖體RNA（rRNA），Titan One Tube RT-PCR Kit，Digoxigenin-dUTP，Anti-Digoxigenin-AP，均購自Roche公司。Ex Taq酶購自寶生物工程有限公司。ELISA試劑盒購自上海科華生物技術有限公司。1.3 方法1.3.1 治療方法 治療組82例：孕26周開始治療，孕婦接受HBIG（上海生物制品研究所生產(chǎn)，批號為20000712）臀大肌注射，200 IU／月，共3次；同時使用左旋咪唑滌布劑（福建省凱華藥業(yè)有限公司，批號為20040307、20060807，500mg/支）5ml涂布于上、下肢體內側皮膚易吸收處，每周2次至分娩。對照組32例：根據(jù)病人及其親屬的意愿未給予上述任何主動或被動免疫防治措施。新生兒的乙肝疫苗接種均按第0、1、6月進行。1.3.2 血清學檢測 孕婦26周肘靜脈采血2ml，新生兒分娩24小時內采股靜脈血2 ml，12、24、36月幼兒取靜脈血2ml。分離血清，–50 °C保存?zhèn)溆?。乙肝五項檢測采用ELISA法，按試劑盒（上?？迫A生物技術有限公司）說明進行。HBVDNA應用50μL單管RT-PCR系統(tǒng)（Roche, Mannheim, Germany）(實時熒光定量聚合酶鏈反應)進行逆轉錄和擴增，把產(chǎn)物（15μL）上樣到含溴化乙錠（0.2μg/mL）的瓊脂糖凝膠（2％）進行電泳，紫外線下觀察，分別用UVP凝膠分析系統(tǒng)和光學照相記錄數(shù)據(jù)，用應用軟件（LabWork 3.0 UVP）評價產(chǎn)物的強度。1.4統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)使用SPSS9.0軟件處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗。2 結果2.1 治療組與對照組孕婦所生新生兒的血清免疫學指標 治療組共82例。孕婦均接受HBIG注射3次以及左旋咪唑涂布劑治療3個月過程中無不良反應，足月分娩。新生兒出生后24小時內、接種乙肝疫苗前采集外周血進行HBV免疫學檢測，其中新生兒HBsAg陽性6例（7.3%），anti-HBs陽性24例（29.3%）。對照組32例患者均足月妊娠分娩，新生兒娩出后24小時內采集外周血送檢，其中HBsAg陽性10例（31.3 %），anti-HBs陽性2例（6.3%）。治療組HBsAg陽性率顯著低于對照組（P <0.01，見表1）。 表1 預防性干預對新生兒外周血HBVM攜帶率的影響組別觀察例數(shù)血清HBVM陽性例數(shù)(%)HBsAgAnti-HBsHbeAgAnti-HBeAnti-HBc治療組826(7.3)24(29.3)2(2.4)1(1.2)9(1.1)對照組3210(31.3)2(6.3)6(18.8)3(9.4)11(34.4)χ2P9.09＜0.016.93＜0.017.05＜0.012.43＞0.058.71＜0.012.2 兩組嬰幼兒不同時期血清中病毒轉錄體和DNA的檢測 治療組嬰幼兒82例血清標本以及對照組嬰幼兒32例血清標本進行了PCR和RT-PCR檢測HBV轉錄體和DNA。DNA(D),結果見表2。表2 母親乙肝攜帶HBsAg（+）分娩嬰幼兒不同月份DNA檢出結果組 別（n）0月 12月 24月 36月D(%) D(%) D(%) D(%) 治療組(82)5(6.1)5(6.1)5(6.1)5(6.1)對照組(32)11(34.4)11(34.4)12(37.5)12(37.5)χ213.0213.0215.515.5P＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 治療組和對照組新生兒外周血中HBsAg陽性率分別為6/82例(7.31%)、10/32例(31.3%)，不同月份（0、12、24、36）嬰幼兒HBVDNA陽性率分別為6.1%、6.1%、6.1%、6.1%和34.4%、34.4%、37.5%、37.5%。治療組嬰幼兒的HBVDNA及病毒轉錄體檢出率明顯低于對照組（P <0.01）。嬰幼兒隨年齡增長HBsAg、HBV DNA陽性率變化不明顯。3 討論HBV可經(jīng)垂直傳播引起感染，這一點已經(jīng)得到大家的公認，而且垂直傳播是HBV重要的傳播途徑之一。對HBsAg陽性孕婦行主動和被動免疫，可以有效降低宮內感染率。已有研究表明：孕婦產(chǎn)前多次注射HBIG并聯(lián)合應用左旋咪唑涂布劑能有效減少HBV的宮內感染[4]；現(xiàn)行HBV感染的診斷方法主要局限于檢測HBV DNA及其基因產(chǎn)物，在感染初期不易檢測到，不能及時反應其HBV基因表達的狀態(tài)，對其以后HBV感染狀態(tài)的監(jiān)測缺乏科學的依據(jù)。近年來對RNA的研究逐漸增多，Poon[5]等報道從妊娠婦女的血液中可檢測到完全相同的胎兒的RNA，有可能通過對血液中循環(huán)RNA的分析構建基因表達的理論模式，為從RNA水平研究母嬰傳播問題提供例證。Su[6]和Zhang[7]等分別建立了從血清中定性和定量檢測HBV RNA的方法，這一方法的建立使HBV RNA的檢測更簡便易行。本研究從RNA水平初步探討HBV母嬰傳播的規(guī)律，為明確母嬰傳播的機制提供新思路，為制定有效的阻方法提供新的血清學指標。我們觀察到，應用乙肝免疫球蛋白(HBIG)與左旋咪唑涂布劑治療后，治療組新生兒HBsAg陽性率為7.31%、對照組陽性率為31.3%，新生兒外周血中HBsAg陽性率明顯低于對照組（P <0.01）。治療組嬰幼兒的HBVDNA及病毒轉錄體檢出率明顯低于對照組（P <0.01）。因此無論是否在HBV感染的母血中檢測到HBVDNA或fRNA，都應采取積極的防治措施。該結果是否說明母親感染的整合型的HBV易于在嬰兒中形成優(yōu)勢生長及trRNA狀態(tài)是否能進一步引起HBV活動性改變有待后續(xù)動態(tài)研究證實。參 考 文 獻1.J IA-HOMG K,DIN H-SHINN C. Global cont rol of hepatitis B virus infection[J ] . Lancet Infect Dis ,2002 ,2 :395-411.2.徐道振,巫善明,周霞秋,等. 病毒性肝炎臨床實踐[M] .北京:人民衛(wèi)生出版社,2006 :21.3.王豪. 乙型肝炎病毒感染的自然史[J ] . 中國計劃免疫,2004 ,10 (3) :166-170.4.王清圖，修霞，郭永，陶華娟，王愛婷．不同方案阻斷乙肝病毒母嬰垂直傳播的臨床研究．臨床肝膽病雜志 2002;18(1):51-52.5. Poon LL，Leung TN，Lau TK，Lo YM.Presence of fetal RNA in maternal plasma.Clin Chem，2000；46：1832-1834.6．Su Q，Wang SF，Chang TE，Breitkeutz R，Henning H，Takegoshi K，Edler L，Schroeder CH.Circulating Hepatitis B Virus Nucleic Acids in Chronic Infection：Represebtation of Differently Polyadenylated Viral Transcripts during Progression to Nonreplicative Stage.J Clin Cancer Res 2001；7：2005-2015. 7．Zhang W,Hacker HJ,Mildenberger M,Su Q,Schroder CH.Dection of HBV RNA in serum of patients.Methods Mol Med.2004;95:29-40.