急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，可以這樣優(yōu)選用藥！
高尿酸血癥常由嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄減少所致。痛風(fēng)是指因血尿酸過高而沉積在關(guān)節(jié)、組織中造成多種損害的一組疾病，其異質(zhì)性較強(qiáng)，嚴(yán)重者可并發(fā)心腦血管疾病、腎功能衰竭等。痛風(fēng)及高尿酸血癥的臨床病程常分為4個(gè)階段，即無癥狀的高尿酸血癥、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、間歇期、慢性痛風(fēng)石及慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療藥物主要是抗急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作藥物（秋水仙堿、非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素）、抑制尿酸生成藥物（別嘌醇、非布司他等）、促進(jìn)尿酸排泄藥物（苯溴馬隆等）、尿酸氧化酶（拉布立酶、普瑞凱希、培戈洛酶）、堿化尿液藥物（碳酸氫鈉、枸櫞酸鹽制劑）、IL-1拮抗劑（阿納白滯素、卡那單抗、利納西普等）。 （一）抗急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作藥物 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn)為起病急，數(shù)小時(shí)出現(xiàn)受累關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛和功能障礙，好發(fā)時(shí)間為午夜或清晨；常有誘因，多在飲酒、進(jìn)食高嘌呤食物等情況下發(fā)作；呈自限性，首次發(fā)作后大多可于數(shù)天至2周內(nèi)自行緩解；易反復(fù)發(fā)作，常有家族史；常見單個(gè)關(guān)節(jié)炎，最為好發(fā)部位是第1跖趾關(guān)節(jié)，其次是踝關(guān)節(jié)、指關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)等，多為單側(cè)發(fā)作。 《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》中指出，痛風(fēng)急性發(fā)作期，推薦盡早使用小劑量秋水仙堿或NSAIDs，對(duì)上述藥物不耐受、療效不佳或存在禁忌者，推薦全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。痛風(fēng)急性發(fā)作累及多關(guān)節(jié)、大關(guān)節(jié)或合并全身癥狀者，建議首選全身糖皮質(zhì)激素治療。疼痛視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分≥7分，或≥2個(gè)大關(guān)節(jié)受累，或多關(guān)節(jié)炎，或一種藥物療效差者，建議兩種抗炎鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合治療，如小劑量秋水仙堿與NSAIDs或小劑量秋水仙堿與全身糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。 《2020年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)治療指南》中指出，痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，建議使用秋水仙堿、NSAIDs或糖皮質(zhì)激素（口服、關(guān)節(jié)內(nèi)或肌肉注射）作為治療痛風(fēng)發(fā)作的一線藥物，而非IL-1抑制劑，秋水仙堿、NSAIDs或糖皮質(zhì)激素的選擇應(yīng)基于患者的個(gè)體化因素。對(duì)其他抗炎療法耐受性差或有禁忌證的痛風(fēng)發(fā)作者，建議使用IL-1抑制劑而非其他治療。對(duì)無法口服藥物者，推薦使用糖皮質(zhì)激素（肌肉、靜脈或關(guān)節(jié)內(nèi)注射），而非IL-1抑制劑。 ①秋水仙堿 秋水仙堿為抗白細(xì)胞趨化藥物，可抗炎鎮(zhèn)痛，且抑制白細(xì)胞趨化/黏附/吞噬、減少前列腺素和白三烯的釋放，進(jìn)而控制關(guān)節(jié)局部的疼痛、腫脹及減輕炎性反應(yīng)。存在肝腸循環(huán)，肝功能損害時(shí)解毒能力下降，易使毒性加重，肝功能不全者慎用；可抑制細(xì)胞正常的有絲分裂，對(duì)胎兒有致畸作用。育齡期婦女或其配偶在開始治療前3個(gè)月、治療期間及停藥后3個(gè)月內(nèi)應(yīng)采用有效的避孕措施；孕婦及哺乳期婦女禁用。 注意事項(xiàng)： 1）不良反應(yīng)包括胃腸損害如腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等；肝膽損害如肝功能生化指標(biāo)異常、肝細(xì)胞損傷等； 2）泌尿系統(tǒng)損害如血尿、少尿、尿頻、排尿困難、腎功能異常、慢性腎功能不全加重、急性腎功能衰竭等； 3）神經(jīng)系統(tǒng)損害如頭暈、頭痛、意識(shí)障礙等； 4）心血管系統(tǒng)損害如心悸、心動(dòng)過緩、心肌梗死、循環(huán)衰竭等； 5）肌肉骨骼損害如肌無力、肌痛、肌酸磷酸激酶升高、橫紋肌溶解等； 6）呼吸系統(tǒng)損害如呼吸困難、呼吸急促、哮喘等； 7）代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙如低血糖、低血鉀、電解質(zhì)異常、脫水等； 8）血液系統(tǒng)損害如白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少、全血細(xì)胞減少、骨髓抑制等； 9）全身性損害如乏力、發(fā)熱、胸痛、寒戰(zhàn)、多器官功能衰竭等； 10）精神障礙如厭食、食欲異常、嗜睡等； 11）皮膚及其附件損害如皮疹、瘙癢、脫發(fā)等； 12）免疫功能紊亂如過敏反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)、過敏性休克等； 13）其他如視力異常、耳鳴、味覺障礙等。 從小劑量開始，若發(fā)生嘔吐、腹瀉等，應(yīng)立即停藥并就醫(yī)。秋水仙堿是細(xì)胞有絲分裂毒素，毒性大，一旦過量缺乏解救措施，須避免藥物過量。大量使用或誤用后可能出現(xiàn)以下急性中毒癥狀，包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃灼熱、血尿、少尿、肌無力、譫妄、痙攣、休克、呼吸抑制、心功能衰竭等。 有文獻(xiàn)報(bào)道，秋水仙堿引起毒性反應(yīng)的劑量存在個(gè)體差異性。其中毒尚無特效解毒劑，不能通過血液透析有效清除，中毒的治療應(yīng)從洗胃和預(yù)防休克的措施開始，并采取對(duì)癥治療和支持性治療。秋水仙堿是CYP3A4代謝酶和P-糖蛋白（P-gp）的底物，與CYP3A4抑制劑或P-gp抑制劑合并使用會(huì)增加秋水仙堿的血藥濃度。 CYP3A4強(qiáng)抑制劑如阿扎那韋，利托那韋，茚地那韋，洛匹那韋，沙奎那韋，奈非那韋，伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，克拉霉素，地爾硫卓，葡萄柚汁（因品牌、濃度、飲用量等不同，對(duì)CYP3A4的影響差異較大）等。 CYP3A4中等抑制劑如阿瑞匹坦，西咪替丁，環(huán)丙沙星，克霉唑，環(huán)孢素，決奈達(dá)隆，紅霉素，氟康唑，氟伏沙明，伊馬替尼，維拉帕米等；P-gp抑制劑如維拉帕米，紅霉素，克拉霉素，利托那韋，環(huán)孢素，奎尼丁，普羅帕酮等。與HMG-CoA還原酶抑制劑（如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等）、貝特類藥物（如非諾貝特、苯扎貝特等）合用，可能會(huì)增加肌無力、肌痛、橫紋肌溶解等肌肉損害風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合應(yīng)謹(jǐn)慎。 ②非甾體類抗炎藥物（NSAIDs） 若無禁忌推薦早期足量、短療程使用NSAIDs，包括非選擇性NSAIDs與選擇性COX-2抑制劑，如依托考昔、雙氯芬酸等，可抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱、抗風(fēng)濕、消腫，并抑制尿酸鹽結(jié)晶的吞噬。有消化道出血風(fēng)險(xiǎn)或需長(zhǎng)期使用小劑量阿司匹林者，建議優(yōu)先考慮選擇性COX-2抑制劑。心血管風(fēng)險(xiǎn)是所有NSAIDs的類效應(yīng)，NSAIDs禁用于冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)者。選擇性COX-2抑制劑可能引起心血管事件的危險(xiǎn)性增加，合并心肌梗死、心功能不全者避免使用。充血性心力衰竭、水腫或高血壓控制不佳、腦卒中或腦缺血發(fā)作史者慎用。NSAIDs可能致腎臟缺血，誘發(fā)和加重急慢性腎功能不全，慢性腎臟病者不建議使用。eGFR＞60ml·min-1·（1.73m2）-1時(shí)謹(jǐn)慎使用，eGFR＜60ml·min-1·（1.73m2）-1時(shí)不建議長(zhǎng)程使用，eGFR＜30ml·min-1·（1.73m2）-1時(shí)禁用。 注意事項(xiàng)：非選擇性NSAIDs可同時(shí)抑制COX-1和COX-2，引起消化道潰瘍或出血、抑制血小板功能的不良反應(yīng)較為明顯，并有肝腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚的不良反應(yīng)。選擇性COX-2抑制劑。對(duì)COX-2高度抑制、對(duì)COX-1抑制作用無或較少，其消化道、抑制血小板功能的不良反應(yīng)少，對(duì)腎臟的不良反應(yīng)與非選擇性NSAIDs相似，但可增加心血管血栓性事件風(fēng)險(xiǎn)，包括心肌梗死和卒中風(fēng)險(xiǎn)。 ③糖皮質(zhì)激素 鎮(zhèn)痛效果與NSAIDs相似，但可更好地緩解關(guān)節(jié)活動(dòng)痛，可抗炎、減少白細(xì)胞浸潤(rùn)、緩解紅腫熱痛等，并減輕炎癥引起的瘢痕和粘連，主要適于嚴(yán)重急性痛風(fēng)發(fā)作伴明顯全身癥狀，秋水仙堿、NSAIDs治療無效或使用受限者及腎功能不全者，或當(dāng)痛風(fēng)急性發(fā)作累及多關(guān)節(jié)、大關(guān)節(jié)時(shí)?？诜鐫娔崴?，盡量避免使用長(zhǎng)效制劑如地塞米松等。不建議口服NSAIDs和全身糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。 注意事項(xiàng)：對(duì)糖尿病、高血壓控制不佳者，合并存在感染，有活動(dòng)性消化道潰瘍/出血或既往有復(fù)發(fā)性消化道潰瘍/出血病史者慎用。使用后注意預(yù)防和治療高血壓、糖尿病、水鈉潴留、感染等不良反應(yīng)。 （二）抑制尿酸生成藥物 如別嘌醇、非布司他等，可用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作間歇期、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等的治療。 ①別嘌醇 通過抑制黃嘌呤氧化酶（僅對(duì)還原型的黃嘌呤氧化酶有作用）而降低血尿酸濃度，并減少尿酸鹽在骨、關(guān)節(jié)及腎臟的沉著，且改善穩(wěn)定型心絞痛者血管內(nèi)皮功能，降低氧化應(yīng)激，減少冠心病（CAD）者中心肌梗死的發(fā)生，同時(shí)有一定協(xié)同降壓作用。通過腎臟排泄，G5期（eGFR＜15ml·min-1·(1.73m2)-1）者禁用。 《2020年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)治療指南》中指出，對(duì)HLA-B*5801基因陽性率較高者（如中國(guó)漢族、韓國(guó)、泰國(guó)）和非裔者，建議在開始使用別嘌醇前檢測(cè)HLA-B*5801基因。對(duì)別嘌醇有過敏反應(yīng)，且無法使用其他口服藥物降尿酸治療者，推薦使用別嘌醇脫敏療法（起始劑量≤100mg，慢性腎臟病者采用更低劑量）。 注意事項(xiàng)：不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、低熱、粒細(xì)胞減少、過敏性肝壞死、肝肉芽腫形成伴膽囊炎、膽管周圍炎、剝脫性皮炎、皮疹、別嘌醇過敏綜合征（AHS）等，AHS多見于HLA-B*5801攜帶者。禁用于嚴(yán)重肝腎功能不全、明顯血細(xì)胞低下者。用藥期間多飲水，并使尿液呈中性或堿性以利于尿酸排泄。 ②非布司他 通過抑制尿酸合成以降低血尿酸濃度，為新型選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑（對(duì)氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶均有作用），其抑酸和降酸作用更強(qiáng)大、持久，抑制尿酸合成的作用比別嘌醇強(qiáng)，常規(guī)治療濃度下不抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶，同時(shí)有一定協(xié)同降壓作用，尤適于慢性腎功能不全者，或別嘌醇過敏或HLA-B*5801基因陽性者。 《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》中指出，非布司他通過腎臟和腸道雙通道排泄，與其他降尿酸藥物相比，其降尿酸效果及腎臟的保護(hù)作用更佳。建議eGFR＜30ml·min-1·(1.73m2)-1時(shí)降尿酸藥物優(yōu)先考慮非布司他。CKD4-5期者推薦起始劑量為20mg/d，最大劑量40mg/d。與別嘌醇相比，其可能增加心臟相關(guān)性死亡的風(fēng)險(xiǎn)，服用期間監(jiān)測(cè)心肌梗死和腦卒中的癥狀與體征，合并心腦血管疾病的老年者使用需謹(jǐn)慎，并密切關(guān)注心血管事件。 《2020年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)治療指南》（2020年）中指出，對(duì)有心血管疾病病史或有新的心血管事件的痛風(fēng)者，建議將非布司他改為其他可替代的降尿酸藥物。 注意事項(xiàng)：不良反應(yīng)有惡心、肝功能異常、關(guān)節(jié)痛、皮疹等，發(fā)生率低于別嘌醇。使用前充分評(píng)估，對(duì)有心血管基礎(chǔ)疾病或高危因素者酌情考慮是否使用，并注意監(jiān)測(cè)病情。 （三）促進(jìn)尿酸排泄藥物 如苯溴馬隆，其通過抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，而降低血尿酸濃度，為強(qiáng)力促尿酸排泄藥物，可用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作間歇期、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等的治療，適于正常飲食情況下尿酸排泄減少者。 《中國(guó)高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)》（2017年）中指出：腎功能正常者推薦25-100mg/d，eGFR20-60ml·min-1·(1.73m2)-1者推薦50mg/d。 注意事項(xiàng)：1）不良反應(yīng)包括胃腸損害如嘔吐、腹痛、胃腸道出血等；2）肝膽損害如肝生化指標(biāo)異常、肝細(xì)胞損傷等；3）泌尿系統(tǒng)損害如血尿、少尿、尿頻、腎功能異常、急性腎功能衰竭等；4）神經(jīng)系統(tǒng)損害如頭暈、頭痛等；全身性損害如乏力、水腫、胸痛、發(fā)熱等；5）免疫功能紊亂如過敏反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)等；其他如結(jié)膜炎、血小板減少、白細(xì)胞減少、心悸、陽痿等；6）用藥期間監(jiān)測(cè)肝、腎功能；7）用藥過程中應(yīng)密切注意肝損害的癥狀和體征，如出現(xiàn)食欲不振、惡心、嘔吐、全身倦怠感、腹痛、腹瀉、發(fā)熱、尿濃染、眼球結(jié)膜黃染等現(xiàn)象，應(yīng)立即停藥并及時(shí)就醫(yī)。服用期間應(yīng)多飲水以增加尿量。 近期患過肝臟疾病、提示有肝臟疾?。ㄈ绮幻髟虻某掷m(xù)性轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸）、酗酒者，使用需謹(jǐn)慎。禁用于eGFR＜20ml·min-1·(1.73m2)-1、急性尿酸性腎病及泌尿系尿酸結(jié)石者。尿酸合成增多或有腎結(jié)石高危風(fēng)險(xiǎn)者不推薦使用。尿酸排泄增多型使用有增加結(jié)石、尿酸性腎病的風(fēng)險(xiǎn)。避免與其他潛在的肝毒性藥物合用；可能增加香豆素類抗凝血藥物（如華法林、雙香豆素、醋硝香豆素等）的抗凝作用，增加出血風(fēng)險(xiǎn)，若合用，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，嚴(yán)密觀察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血及大便隱血、血尿等。 參考文獻(xiàn)： 1痛風(fēng)及高尿酸血癥基層診療指南（2019年）[J].中華全科醫(yī)師雜志,2020,19(4):293-300 2中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2020,36(1):1-13 3高尿酸血癥/痛風(fēng)患者實(shí)踐指南[J].中華內(nèi)科雜志,2020,59(7):519-527 4王昱等.2020年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)治療指南[J]
