腫瘤醫(yī)學中心

一、免疫治療-亂云飛度,吹盡繁紅無數(shù)公元2018初秋，恰逢CFDA奮發(fā)革新，新藥頻頻上市，PD-1/PD-L1國外一眾數(shù)據(jù)出爐，驚艷了我學界與病患群，群情激昂激情四溢，無論是何病種，皆預躍馬揚鞭自奮蹄，似乎終于盼來了吹盡黃沙始到金的希望，一時間萬眾厲兵秣馬、搜刮荷包、磨刀霍霍向豬羊，O藥首批準非小細胞肺癌，K藥國內(nèi)首批準惡性黑色素瘤，其他適應癥也在緊鑼密鼓地排隊等候ing，國際免疫雙驕一時風光無限?。?！先不說免疫治療之效果如何凸顯，先談談嘛叫“腫瘤免疫治療”：老楊白話文：就是利用各種藥物或手段去刺激和喚醒自身的衛(wèi)兵-免疫細胞來清除自身體內(nèi)的叛亂分子-腫瘤細胞（自言自語自解釋）。腫瘤的免疫治療目前醫(yī)學臨床可以采用的手段大致可以分為5類：1、免疫檢查點抑制劑-PD-1/PD-L1/CTLA-4（就是目前國內(nèi)外最火的已經(jīng)上市或即將上市的Keytruda / Opdivo / Tecentriq / Imfinzi / Bavencio/Ipilimumab......）2、癌癥疫苗-宮頸癌疫苗等3、細胞治療-CIK、NK、TIL、CAR-T、CAR-NK、TCR-T(在實體瘤中部分還在試驗)等4、小分子抑制劑IDO等5、免疫調(diào)節(jié)劑-胸腺肽、白介素、干擾素等。了解了吧？免疫治療實際不只是PD-1/PD-L1，還有好多類型的手段呢！人體的免疫系統(tǒng)比較復雜，PD-1/PD-L1/CTLA-4這類藥物只是目前比較突出一個方向而已，當然也是目前最被臨床廣泛認可的免疫治療代表性藥物，下一代的檢測點LAG3\CD47也已苗頭初露：好了，咱再聊聊免疫治療大體是怎么干活的吧！人體自身免疫循環(huán)抗腫瘤的戰(zhàn)斗過程可以大致分為七個環(huán)節(jié)：1、腫瘤抗原釋放；2、腫瘤抗原呈遞；3、啟動和激活效應性T細胞；4、T細胞向腫瘤組織遷移；5、腫瘤組織T細胞浸潤；6、T細胞識別腫瘤細胞；7、清除腫瘤細胞。這張圖是美國科學院Ira Mellman博士和斯坦福大學的Daniel Chen博士的思想貢獻，在這個循環(huán)里面最關鍵的是第3步和第7步。老楊白話文：你身體里內(nèi)部尚保有的相對健康的衛(wèi)兵（免疫）被叛徒（腫瘤）的危險信號刺激了一下，它清醒了，惱了，激動了，找到了壞蛋，確認是已經(jīng)叛變的敵人后就把它干掉了，哇，好叼?。。∧憧炊藛?，我沒完全懂，但至少知道了免疫治療絕不是僅僅給藥馬上就能見效的一個簡單流程。二、毒副反應-停杯投箸不能食，拔劍四顧心茫然好了，咱再談談副作用：任何一個手段或藥物都有兩面性，如刀可防身剁菜亦可用做傷人兇器，這指的就是副作用，免疫治療亦復如是?。?！部分特定的免疫細胞一旦有效啟動了，就是我們醫(yī)生常說的放松剎車了，這些衛(wèi)兵就會沖向叛徒腫瘤細胞，但由于缺少特別精準的指點與牽制，一定程度上它可能會車速太快，控制不好的話會禍及部分良民，把自己的垂體、甲狀腺、肺、心臟、肝、腸道...也當成了敵人進行攻擊，有點像我們內(nèi)科的風濕免疫性疾病：紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎等，也就是說把自己的一部分重要機構也損傷了，這...就是所謂的副作用！當然，也可以把免疫細胞比做是原本來用來看家護院而養(yǎng)的大狗狗，結果，這小兔崽子腦子一時充血亢奮，沖擊力量太大，狗繩子脫落，會稀里糊涂的傷著一些自己的家人，所以手上的狗繩還得適當緊一緊，不能光松剎車?。?！國內(nèi)目前免疫治療的應用時間尚有限，最好參考最新的臨床研究數(shù)據(jù)，在有經(jīng)驗的專業(yè)醫(yī)生指導下使用可能會更加放心！還有，不同廠家的藥對狗的刺激程度及反應可能也有一定的差別，這一點目前還不是特別明確，所以需要臨床醫(yī)生在應用期間注意觀察總結經(jīng)驗。但也不要太擔心，目前的研究報道免疫治療的副作用發(fā)生幾率遠遠低于常規(guī)的化療，在?？漆t(yī)生那里都會為我們的患者考慮到這方面的副作用，也會有相應的預案及處理來保護，國內(nèi)免疫相關的各級學術協(xié)會也正在大范圍規(guī)范化培訓推廣中！三、免疫應用的幾個前提-醉里挑燈看劍，夢會吹角連營將軍不打無把握的仗，提幾個小建議供參考：1早期應用可能優(yōu)于晚期補臺，因為疾病早期你的衛(wèi)兵比較多（免疫力尚可），且你的衛(wèi)兵體質(zhì)尚可。簡單說就是，在你有一定的免疫力的情況下，適時考慮免疫手段的介入，但如果幾線治療后你的衛(wèi)兵基本上只剩下老弱病殘或彈盡糧絕了才考慮，那只能是拼死一搏，自然是成功幾率接近于零，這也是為什么國外醫(yī)學指南開始推薦在一線應用的主要原因之一，極可能會成為抗癌的一線基礎方案！2 你的病情適合免疫治療，因為所有的醫(yī)學臨床研究提示目前已經(jīng)進入臨床的免疫手段單一使用沒有幾個可以大幅超過20%有效率的，居然還不如常規(guī)化療療效（40%）的一半，更不用與手術和放療的療效PK了，如果再沒有檢測等指導，一旦碰上負向基因類型的，那可能駕鶴西歸的速度就要快的不要不要地了。國外指南已明確PD-L1檢測＞50%、高TMB、MSI-H、dMMR等指標才明確推薦使用，但也有不同意見，有條件的盡可能做一個高質(zhì)量的大樣本基因檢測，在現(xiàn)階段這樣可以相對精準指導而避免盲目上馬，減少后續(xù)浪費患者的錢，畢竟我們還是發(fā)展中國家，因病返貧的事還是很麻煩的。所以需要和主管醫(yī)生溝通參照檢測報告和國家批準的適應癥來適度調(diào)整。3 免疫要適度協(xié)作應用，現(xiàn)有的手術、放療、化療等手段的合理結合，才可以明顯提升療效，現(xiàn)階段，免疫治療尚未封神，我們在近年一線臨床中見過了令人欣喜地療效，也見到了無奈爆發(fā)性的“超進展”，還有過度迷信導致病情延誤喪失救治的情況，真真是悲喜兩重天，感嘆人生無奈！提醒我們的醫(yī)務人員和患者要冷靜選擇客觀應用，多聯(lián)合，多合作，打架親兄弟，上陣父子兵，團隊多兵種作戰(zhàn)總是優(yōu)于個人英雄主義式的冒進，要在目前學術指南的規(guī)范上再考慮個體化的選用?。?！最新的消息是國產(chǎn)的免疫藥物也已然上市，二代的免疫手段也正在走入臨床試驗，腫瘤免疫市場群雄逐鹿，三國之戰(zhàn)大幕初啟，百花齊放，期待更多更好的藥物、方案、技術帶給我們更美好的健康之路！免疫時代已然來臨恰似鮮衣怒馬少年時，能堪那金賊南渡?致謝：齊魯醫(yī)院劉聯(lián)教授指導！小貼士：免疫用藥小技巧：① 有條件盡量做個高質(zhì)量的大樣本基因檢測來指導合理運用② 和主治醫(yī)師充分溝通當?shù)蒯t(yī)療機構現(xiàn)有的規(guī)范聯(lián)合治療方案③ 了解比較一下不同產(chǎn)品的特點、批準適應癥及副作用④ 一經(jīng)發(fā)現(xiàn)不良反應及時就診專業(yè)醫(yī)療機構⑤ 用藥期間慎用激素、抗生素基本抗癌常識性科普，針對病患，非專業(yè)論文，如有不妥，敬請海涵！工作繁忙，更新拖沓，業(yè)余科普，僅望有益，2018預?！霸啊笨鞓?！(部分圖片源自網(wǎng)絡，如有侵權請告知刪除)

2018.7.6，一部現(xiàn)實題材的電影《我不是藥神》一夜紅遍全國，當晚就買了正版電影票觀賞佳作，影院座無虛席，前半段笑彈頻頻，后半段催淚瓦斯一樣淚水漣漣，不得不說，確實是近年難得的大銀幕佳作，尤其聽說其中的幾個主創(chuàng)人員為了演好白血病人而去親身體驗，讓我們感動不已！這樣的演員不是藝人，他們是藝術家?。。‘斖砦⑿排笥讶υu論如云，正反方意見一時間刀來劍往，總的來說是個好事，說明民眾都在關注切身的醫(yī)療問題！靶向神藥？“靶向治療”說白了就是藥物治療，針對特定機制的少數(shù)病種療效確切，但由于血液腫瘤與實體腫瘤存在較大的差別，在血液病（白血病、淋巴瘤...）主要是以藥物治療為主，而在實體腫瘤（肺癌、胃癌、腸癌...）的治療手段是百花齊放（手術、放療、化療、靶向、免疫、微創(chuàng)...）！這也就決定了在常見的實體惡性腫瘤中靶向治療并不是絕對主力，而是一個特定的優(yōu)勢兵種：類似海陸空軍隊里的特種部隊，用好了會有出人意料的效果，但在中早期患者中并不作為首選推薦（如想查詢可以搜索NCCN、CSCO相關學術指南），故不可以過度只夸大一個手段而延誤了規(guī)范治療。癌癥的成因有多種多樣，傳統(tǒng)的觀念是必死無疑，但隨著現(xiàn)代醫(yī)藥技術的快速發(fā)展，很多以往的絕癥就變成了可治之癥“慢性病”，觀念發(fā)生了較大的變化。例如：2018美國ASCO公布的一項III期臨床試驗（NEJ009）,結果提示標準化療聯(lián)合靶向治療可以達到近52.2個月的總生存時間，告訴我們一個真理：團結就是力量！生死的觀念《我不是藥神》里阿婆向警察叔叔述說的一番話十分動人心扉（催淚炸彈）：誰家還沒個生病的人呢？你能保證永遠不得病嗎？我不想死，我想活著……做為文藝作品的一個凸出亮點沒有任何問題，但現(xiàn)實中的凡人誰能不離開這個世界？歷史上的三皇五帝、唐宗宋祖？還是現(xiàn)代的喬布斯、帕瓦羅蒂？我們能比誰更牛逼？？？即使是為我們診治疾病的大醫(yī)生們，因為過度的勞累猝死頻頻，他們也會得病，他們的平均壽命遠遠低于普通人群，人活的短還是長所取決的因素太多：先天遺傳、生活習慣、工作壓力、自然環(huán)境、所患病癥... ...所以，不管你是達官顯貴，亦或是販夫走卒，最后的終點均無差別，如果有別的話那就是：你活著時候的生活質(zhì)量更高一些吧。醫(yī)學的使命就是緩解病痛，研究的方向是逆天而行，高血壓、冠心病、糖尿病...都沒有治愈，憑什么對癌癥的治療就非得要求無底洞式的投入和完全治愈？用句有點唯心的俗語來表示醫(yī)學的無奈，那就是：生死有命，富貴在天...醫(yī)生與患者的努力也可以用句話來形容：盡人事，知天命...癌癥的發(fā)病率怎么這么高？在我們個人能力的范圍內(nèi)試著回答一下下：首先，建國初期我國的人均預期壽命只有40歲左右，“第六次全國人口普查”給出我們現(xiàn)在人均的預期壽命的數(shù)據(jù)是74.8歲（2015.3.10人社部公開數(shù)據(jù)），也就是說整體延長了30多年，很快就要進入老齡化社會；其次，現(xiàn)代醫(yī)學技術快速發(fā)展，CT、MRI、PET-CT、胃鏡、腸鏡、病理... ...在中國大范圍推廣使用（30年之前只有北京等極少數(shù)幾家大醫(yī)院才有CT，托人才有機會做的上，家人親歷），目前普遍是國外費用的1/10甚至還不到，很容易的發(fā)現(xiàn)了以往“人都去世了都不知道什么病”的隱蔽性極強的惡性腫瘤；再其次，原來缺少醫(yī)保覆蓋，有單位的才有公費醫(yī)療，沒工作的是沒有就醫(yī)條件的，所以當年有待業(yè)青年、無業(yè)青年、閑散青年等一說，也有了城鄉(xiāng)戶口的差別，現(xiàn)在國家的基本醫(yī)療保障已經(jīng)覆蓋了13億多人，如此巨大的數(shù)量也為就醫(yī)提供了一定的條件。簡單說就是：活的久了，醫(yī)學發(fā)展了，基本看得起病的人多了，所以腫瘤的發(fā)病率就水漲船高了。如何看待癌癥的救治療花費？活的久了，問題也來了，看得起病，與追求高質(zhì)量醫(yī)療服務的欲望是完全不一致的，現(xiàn)在有條件出國旅游的人越來越多，2016年報道稱有50萬國人海外就醫(yī)，這個就不是基本醫(yī)療了，而是豪華優(yōu)質(zhì)醫(yī)療服務的追求！人生而平等，但先天、后天條件有好有壞，我們不一定都有機會成為耄耋老者，但每一個人都必定會成為患者，無論現(xiàn)在身體多強壯、工作多風光，因為……生老病死、成住壞滅，還是目前這個世界不變的鐵律！得了病，大多數(shù)人的選擇都是到醫(yī)院就醫(yī)。就醫(yī)時如何選擇最適合自己的醫(yī)療手段呢？我們的建議是：量體裁衣1 、在自己經(jīng)濟能力可承受的情況下先按照醫(yī)生推薦的規(guī)范化方案處理，因為那是經(jīng)過醫(yī)學與社會學平衡推薦的標準方案（兼顧了整個社會的不同人群）；2、在規(guī)范化診療的基礎上再和醫(yī)生探討選擇個體化的治療方案。比如去飯店就餐，有條件的點個蔥燒海參，條件差點的點個蛋炒飯，一樣吃飽！然了，有病了去不去醫(yī)院還是自己的個人選擇！如何在自己的條件之內(nèi)使用適合自己的醫(yī)療手段，就是最理性和痛苦最少的思路，比如去飯店就餐，有條件的點個蔥燒海參，條件差點的點個蛋炒飯，一樣吃飽！晚期腫瘤的治療可能是個無底洞，盡管國內(nèi)外新藥、新技術、新方案如雨后春筍一樣不斷更新，但具體到每一個病患則不一定事事如意。不要過度追求而導致人去財空，一定程度上需要適可而止，不要象行尸走肉一樣，而是有情趣、有質(zhì)量、有尊嚴的活著，所以在保證必要的規(guī)范醫(yī)療處理之外，也要避免讓自己的親人背負過度沉重的包袱。當然了，條件允許的人群，可以向西方學習，趕緊搞個商業(yè)保險補充一下，增加自己對高質(zhì)量醫(yī)療的承受能力，更好地滿足自己對高質(zhì)量醫(yī)療服務的需求。這個相對更容易實現(xiàn)，當然需要自己選擇靠譜的公司和險種（不懂不敢妄言）。早診早治還是最經(jīng)濟最實惠的金標準?。?！總而言之，我不是藥神，老楊勸你…抗癌…你要量力而行！?。?

一紙報告：肺小結節(jié)…… 然后…… 再然后……患者滿頭的毛線，惴惴不安中四處輾轉(zhuǎn)問診：“大夫，我這到底有沒有事？需不需要手術?。坎皇中g是不是會發(fā)展成癌?。俊币粋€、兩個、三個…… 北京、上海、廣州…… 綜合醫(yī)院、?？漆t(yī)院、普通門診、?？崎T診、關系門診……這是要弄哪樣啊？沒確診就快要了俺的老命了！??！世界如此美好，俺卻如此焦躁？？？這樣... ...不好... ...不好...... 什么是肺小結節(jié)？困惑了半天，究竟什么是肺小結節(jié)呢？咱先看個嚴謹?shù)膶W術解釋：廣義：是指小于等于75px的肺部圓形病變，無肺不張、衛(wèi)星灶，無淋巴結及遠處播散。狹義：小結節(jié)指≤25px的結節(jié)，又稱亞厘米結節(jié)。再有其他定義的話那是屬于醫(yī)學專業(yè)前沿的學術爭議，醫(yī)學專家都有解釋不清的情況，那普通老百姓就不用關注啦，以免給自己自尋煩惱【圖1. 直徑約1cm大小的實性結節(jié)，邊緣不規(guī)整，可見毛刺征】知識點：px一般指CT圖像的像素，簡單與大小對應的話是1cm=25px，也就是說≤3cm都是結節(jié)，1-3cm的結節(jié)影像學相對比較明確，而≤1cm是亞厘米結節(jié)，但醫(yī)院CT室出的報告中有很大一部分是第二種，也就是亞厘米結節(jié)（包括所謂的GGO，即磨玻璃結節(jié)），診斷相對較難，壓力較大，來張圖看看吧，你會一目了然！知識點：肺部磨玻璃結節(jié)（英文簡稱GGO）：指在胸部CT檢查時發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為密度輕度增高的云霧狀淡薄影/圓形結節(jié)，樣子像磨砂玻璃一樣，所以叫磨玻璃影?？梢允菑浡陨⒃谏L，也可以僅聚集在局部，看起來像一個小磨玻璃結節(jié)。一般而言，彌漫性生長的多數(shù)是良性病變，局灶性生長的容易是肺部腫瘤。肺部磨玻璃是一種特殊類型的肺部結節(jié)。如何看待肺小結節(jié)？首先小結節(jié)＜2cm，其次不一定是癌癥，很有可能是炎性假瘤、錯構瘤、結核球、真菌感染、硬化性肺細胞瘤等...良性病變。尤其特別小的結節(jié)，如不到8mm的一般推薦6-12個月復查一次薄層CT，動態(tài)觀察比較它的大小變化即可，為什么呢？因為國際學術共識認為這么小的東東，它的體積翻一倍大約需要接近4年的時間，所以不主張過度關注處理。再其次，就算真的是癌癥也是個早期的癌癥，公認的標準胸部外科手術或無創(chuàng)的放射外科治療后5年生存率不低于80%?。?！這么小的東東，對于絕大多數(shù)的胸外科醫(yī)生都是小Case，對于一定規(guī)模的腫瘤放療專科也是小意思，還有，對于目前快速發(fā)展的微創(chuàng)技術也不是個大問題。當然了，如果你撞了大運就是那不好的20%，那…...我只好說“天降大任于斯人也”，老天爺太抬愛你了，沒辦法，那就按腫瘤的規(guī)范流程序貫治療吧！再說了，隨著醫(yī)學的快速發(fā)展，晚期的好些肺癌都被新技術新藥物控制了（靶向、免疫… …），早期的還有必要那么恐懼嗎？而可疑惡性的小微結節(jié)很大比例上是早期中的早期，也就是說還是被關在“房子”里的行為不端分子，部分是可教育改造的，一般不會危害到“房子”外面的好人，所以就更沒有擔憂的必要了！這么解釋您懂了嗎？您還要擔心什么呢？要記住，好多人不是病死的，而是被自我猜忌給嚇死的我們早就科普過，腫瘤是一種慢性病，是可防、可控、可治的（WHO說的，非老楊自創(chuàng)），它...不是急癥?。。?！醫(yī)學肺小結節(jié)的規(guī)范診療大體流程（供參考）：＜8mm 每年低劑量薄層CT復查8-20mm 實性成分為主可考慮手術、活檢±微創(chuàng)/無創(chuàng)治療＞20mm 考慮手術或放射外科（需活檢或PET-CT支持） 醫(yī)院就診指南一定要多學科會診（絕大多數(shù)三級以上醫(yī)院都具備），一般包括：影像科（CT室）、呼吸內(nèi)科、胸外科、介入科、腫瘤科（放射治療方向及內(nèi)科方向），他們會給你不同角度但比較合理的診療方案。現(xiàn)在醫(yī)療界有個時髦術語叫：MDT，實際就是多學科協(xié)作的一種模式，因為歷史及教育等的原因，不同學科會有各自的一些局限性及各自的專科優(yōu)勢，怎么樣做的好中更好，優(yōu)中選優(yōu)，這需要一個團隊的協(xié)作，這也是有些比較有想法的醫(yī)療單位建立了“小結節(jié)門診”的原因之一。為什么呢？因為術業(yè)有專攻，隔行如隔山！水平有限，功力不足，如有不妥，敬請批評！希望這篇寥寥數(shù)語的簡要科普能夠知你冷暖，懂你悲歡！部分圖片來自網(wǎng)絡，如有侵權，請告知刪除。編輯排版：于鑫微信公眾號：東海老楊 新浪微博：東海老楊 歡迎搜索轉(zhuǎn)發(fā)，注明來源即可，助力科普，助力和諧！！！http://weibo.com/donghailaoyang