鱗狀細(xì)胞癌

皮膚鱗狀細(xì)胞癌cSCC是一種非黑素瘤皮膚癌中最常見的腫瘤之一，病因和遺傳、紫外線照射、感染或免疫抑制劑等有關(guān)。臨床分型包括原位皮膚鱗癌，侵襲性皮膚鱗癌，特殊亞型包括角化棘皮瘤型和疣狀癌。原位皮膚鱗癌又稱為bowen病，表現(xiàn)為紅色鱗屑性斑片斑塊，好發(fā)于曝光部位，也可出現(xiàn)在軀干四肢。侵襲性皮膚鱗癌表現(xiàn)為角化性紅色斑塊結(jié)節(jié)，可有潰瘍，好發(fā)于曝光部位，腫瘤呈侵襲性生長。角化棘皮瘤型皮膚鱗癌單發(fā)最常見，表現(xiàn)為數(shù)周內(nèi)迅速增大的丘疹結(jié)節(jié)，演變成中央有角栓的火山口樣破潰，數(shù)月內(nèi)緩慢消退，遺留萎縮性瘢痕。疣狀癌好發(fā)于足跖、外陰和口腔潰瘍等部位，表現(xiàn)為疣狀增生性斑塊結(jié)節(jié)和潰瘍，臨床生長緩慢，常引起局部破壞，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后相對較好。

（1）普通鱗狀細(xì)胞癌：惡性，常有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后易復(fù)發(fā)?肉眼觀：呈菜花狀，亦可壞死脫落形成潰瘍。癌組織切面呈灰白色或淺褐色，向深部結(jié)締組織呈浸潤生長，邊界不清。?細(xì)胞呈鱗狀分化和侵犯周圍正常組織。?鏡下觀察：鱗狀分化的癌細(xì)胞呈不同程度的細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外角化，細(xì)胞排列呈實性巢狀、條索狀或島狀結(jié)構(gòu)；?在分化較好的癌巢中，周邊細(xì)胞呈基底細(xì)胞樣、內(nèi)部為棘細(xì)胞，可見細(xì)胞間橋；中央可見角化珠或癌珠。較大的癌巢內(nèi)可見壞死。?腫瘤間質(zhì)常見纖維結(jié)締組織增生，可伴有數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞浸潤。癌旁黏膜上皮呈不同程度異常增生。?高分化鱗癌與正常鱗狀上皮類似，即含有數(shù)量不等的基底細(xì)胞和具有細(xì)胞間橋的鱗狀細(xì)胞，角化明顯，核分裂像少，非典型核分裂和多核細(xì)胞極少，胞核和細(xì)胞多形性不明顯。?中度分化鱗狀癌具有獨特的多形性和核分裂，包括非正常核分裂，角化不常見，細(xì)胞間橋不明顯。?低分化鱗癌以不成熟的細(xì)胞為主，有大量正?；虿徽５暮朔至眩腔浅Ｉ?，細(xì)胞間橋幾乎不能發(fā)現(xiàn)。（2）疣狀癌（verrucouscarcinoma）：?床表現(xiàn)：一種非轉(zhuǎn)移性高分化鱗癌的亞型，以外生性、疣狀緩慢生長和邊緣推壓為特征，與長期使用煙草及HPV-16、18感染相關(guān)。老年男性多見。75%發(fā)于口腔，下唇多見（頰、舌背、齦、牙槽黏膜均可發(fā)生）。病變開始為邊界清、細(xì)的白色角化斑塊、迅速增厚，發(fā)展成鈍的乳頭狀或疣狀，表面突起通常表現(xiàn)為寬的基底或無蒂。一般無癥狀，不出現(xiàn)潰瘍、出血。?由厚的棒狀乳頭和具有明顯角化的分化良好的鱗狀上皮呈鈍性突入間質(zhì)內(nèi)構(gòu)成。?鱗狀上皮缺乏一般惡性腫瘤的細(xì)胞學(xué)改變，細(xì)胞較鱗狀細(xì)胞癌中的細(xì)胞大，核分裂象少見，僅位于基底層，有時可見上皮內(nèi)微小膿腫。?疣狀癌呈推進式侵犯間質(zhì)，無浸潤邊緣。密集的淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞是常見反應(yīng)。瘙周上皮下陷呈杯狀包圍在疣狀癌的周邊。?含傳統(tǒng)的鱗狀細(xì)胞癌的病灶稱雜交瘤，其具有局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的潛能。（3）基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌：?由基底樣細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞組成?；讟蛹?xì)胞小，核濃染，沒有核仁，胞質(zhì)少，排列緊密，分葉狀實性排列。?小葉周邊細(xì)胞呈柵欄狀排列，多見粉刺樣壞死。?常伴有鱗狀細(xì)胞癌的成分，鱗狀細(xì)胞和基底樣細(xì)胞間的分界可以非常突然。（4）乳頭狀鱗狀細(xì)胞癌：?以顯著的乳頭狀生長為特點，有纖細(xì)的纖維血管軸心，表面覆以腫瘤性的、不成熟的基底樣或多形性的細(xì)胞。常見壞死或出血，間質(zhì)侵襲由單個或多個癌巢構(gòu)成，在腫瘤-間質(zhì)界面有大量的淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤。?如未見間質(zhì)浸潤，則將病變稱為非典型乳頭狀增生或原位乳頭狀癌。（5）梭形細(xì)胞癌：由原位或侵襲性的鱗狀細(xì)胞和惡性的梭形細(xì)胞構(gòu)成。梭形細(xì)胞成分常構(gòu)成腫瘤的大部分，有時只見梭形細(xì)胞。（6）棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌：一個少見的亞型，腫瘤細(xì)胞的棘層松解，形成假的腔隙和假的腺管分化的外觀。棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的組織學(xué)表現(xiàn)與其他鱗狀細(xì)胞癌相似，但具有一些獨特的特點。該腫瘤的細(xì)胞形態(tài)多樣，包括圓形、多角形、梭形和不規(guī)則形等。細(xì)胞核大小不一，染色深淺不一，核分裂像多。此外，棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞排列方式也較為特殊，呈現(xiàn)出明顯的片巢狀或旋渦狀排列。棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變與其他鱗狀細(xì)胞癌有所不同。該腫瘤的細(xì)胞核大而深染，核溝較明顯，核分裂像多。此外，棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞質(zhì)較為豐富，有時出現(xiàn)空泡狀或透明狀改變。在顯微鏡下觀察時，可以發(fā)現(xiàn)該腫瘤的細(xì)胞之間缺乏角化珠和細(xì)胞間橋粒蛋白的表達，這是導(dǎo)致棘層松解的主要原因。棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的生長方式與其他皮膚腫瘤有所不同。該腫瘤的生長速度較快，且容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和擴散。棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的生長方式通常為浸潤性生長，侵犯周圍組織，破壞器官結(jié)構(gòu)。在生長過程中，該腫瘤容易形成衛(wèi)星結(jié)節(jié)或發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（7）腺鱗癌：鱗癌部分可以是原位癌或浸潤癌，腺癌成分多見于腫瘤的深部，為腺結(jié)構(gòu)，其襯里細(xì)胞為基底樣細(xì)胞、柱狀或產(chǎn)黏液細(xì)（8）玻璃樣（透明細(xì)胞）鱗狀細(xì)胞癌：角質(zhì)形成細(xì)胞由于水溶腫而顯得透明。（9）隧道型鱗狀細(xì)胞癌：燧道型鑾狀細(xì)胞癌．呈內(nèi)生性生長伴充滿角蛋臼的深部穿透性窩，生長緩，但向深部浸潤，可侵入骨或周圍軟組織，細(xì)胞缺乏細(xì)胞異型性。（10）乳頭狀鱗狀細(xì)胞癌．比較少見。

鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）是鱗狀細(xì)胞癌的一個比較重要的腫瘤標(biāo)志物，但SCC升高一定是得了鱗癌嗎？答案是不一定。????首先，需要確定或排除惡性腫瘤。SCC有助于所有鱗狀上皮細(xì)胞起源癌的診斷和監(jiān)測，如頭頸部癌（鼻咽癌等）、非小細(xì)胞肺癌（肺鱗癌）、消化道癌（食管癌、肛管癌、肝癌）、子宮頸癌、卵巢癌、泌尿道癌（膀胱癌等）、皮膚癌、陰莖癌以及外陰部鱗狀細(xì)胞癌等。需要行胃腸鏡、頭頸胸腹盆CT或核磁共振等相關(guān)檢查，活檢病理確定，必要時PETCT檢查；其次，一些良性疾病也可引起SCC升高，如肺部感染（肺結(jié)核等）、皮膚炎癥、皮膚病（特應(yīng)性皮炎、扁平苔癬、銀屑病等）、宮頸炎、腎功能衰竭、慢性肝病（肝炎、肝硬化）、風(fēng)濕病等。????另外，非疾病因素，如檢驗污染等。可見，SCC升高包不一定就是得了鱗癌，需要具體分析并重復(fù)或動態(tài)監(jiān)測。具體情況可進一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

今天閱讀一篇文獻，分享一篇筆記。局部晚期和復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移(R/M)頭和頸癌通常預(yù)后較差。免疫檢查點抑制劑(ICIs)的臨床研究，如針對程序性細(xì)胞死亡感受器1及其配體(PD-1和PD-L1)或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)的單克隆抗體，在過去十年中已成為腫瘤學(xué)中一個迅速發(fā)展的領(lǐng)域。但是，單純免疫治療響應(yīng)率較低。因此如何聯(lián)合化療或者放療，提高治愈率，成為大家研究的重點。1、放療的免疫調(diào)節(jié)放療增加抗原釋放并上調(diào)MHCI類分子1）放療誘導(dǎo)DNA損傷（例如雙鏈斷裂）和細(xì)胞死亡2）導(dǎo)致腫瘤相關(guān)抗原和新抗原的釋放，這些抗原是CD8+T細(xì)胞的靶點，并作為“原位疫苗接種”的一種形式3）放療上調(diào)MHC-I蛋白表達和亞全抗原遞呈，通過I型干擾素介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)。轉(zhuǎn)錄上調(diào)NLRC5（MHC-I基因的反式激活子）4）放療增強細(xì)胞內(nèi)蛋白降解，從而使肽遞呈多樣化。放療激活樹突狀細(xì)胞增強抗原交叉提呈1）放療誘發(fā)ICD，其特點是釋放阻尼（例如。鈣網(wǎng)蛋白、HMGB1、ATP、I型干擾素、IL-1β和熱休克蛋白。2）這些信號導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞的募集和激活。3）樹突狀細(xì)胞然后遷移到引流淋巴結(jié)，在那里發(fā)生交叉反應(yīng)和T細(xì)胞啟動。4）促炎細(xì)胞因子（例如IL-1β、腫瘤壞死因子α)也通過多種機制導(dǎo)致放療致死5）胞漿DNA上調(diào)I型干擾素的Cgassting途徑感知。放療通過增加腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞密度增強效應(yīng)功能1）放療上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子（如ICAM-1、Eselectin、VCAM-1、CD31)并促進具有效應(yīng)功能的白細(xì)胞外滲。2）放療誘導(dǎo)趨化因子（如CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL16)的分泌，這些趨化因子吸引Th1輔助細(xì)胞和CTLs。3）腫瘤內(nèi)駐留T細(xì)胞也通過增加其對放療的反應(yīng)而產(chǎn)生干擾素-γ來促進RT的抗腫瘤作用。4）放療增加腫瘤細(xì)胞上死亡受體Fas的表面表達，導(dǎo)致凋亡增加。免疫抑制效應(yīng)1）放療可導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞PD-L1上調(diào)。2）免疫抑制性免疫細(xì)胞（包括Tregs、TAMs和MDSCs）被輻射上調(diào)。3）輻射誘導(dǎo)的Trex1可降解胞漿DNA，從而減弱其免疫原性。4）輻射還可導(dǎo)致淋巴減少。放療的免疫調(diào)節(jié)作用。放射治療可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的DNA聚集性損傷（如雙鏈斷裂）和免疫原性細(xì)胞死亡，從而產(chǎn)生免疫刺激和免疫抑制作用。2、放射治療-免疫治療協(xié)同作用的優(yōu)化劑量分割綜合來看，更高的分割劑量似乎會產(chǎn)生更大的即時反應(yīng)。低劑量0.5-1Gy就足以使免疫冷腫瘤中的TME重編程，在以ICI為基礎(chǔ)的方案應(yīng)答的患者中，CD4+T細(xì)胞明顯內(nèi)流，Th1特征顯著增加。序貫1）在新輔助治療環(huán)境中，免疫治療可以啟動TME，豐富腫瘤內(nèi)的效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，發(fā)揮其抗腫瘤細(xì)胞毒作用，從而可能逆轉(zhuǎn)RT的免疫增強作用。這可能對HPV+口咽癌和EBV+NPC特別有效，它們有致密的Lym-phocycyt浸潤。2）在輔助環(huán)境下，臨床前研究表明，放化療誘導(dǎo)的炎癥可能促進淋巴結(jié)樹突狀細(xì)胞的激發(fā)、CTL的進入和T細(xì)胞的重新激活。這些因素可能在佐劑環(huán)境中潛在地增強ICIS的活性?放療范圍在頭頸部癌癥中，鄰近的結(jié)節(jié)區(qū)通常在常規(guī)分割中用劑量約50Gy（即每部分2Gy）的RT進行預(yù)防性治療，即使臨床上沒有參與。然而，抗原特異性抗腫瘤反應(yīng)的誘導(dǎo)依賴于APCs向引流淋巴結(jié)的遷移，以引發(fā)對原發(fā)灶的放療后的T細(xì)胞。?理論上，淋巴結(jié)照射可以減弱這種淋巴細(xì)胞啟動。?RT與ICIS聯(lián)合應(yīng)用時的最佳靶體積有待進一步研究。3、病毒誘導(dǎo)腫瘤的獨特免疫景觀及其臨床意義?EBVEBV相關(guān)鼻咽癌是典型的“免疫熱”腫瘤，其間質(zhì)被免疫細(xì)胞密集浸潤。EBV在NPC細(xì)胞中以II型潛伏期存在，從而表達有限的非編碼RNAs和致癌EBV相關(guān)蛋白，這些蛋白免疫原性差，可以逃避宿主的免疫監(jiān)視。HPVHPV+口咽癌與HPV+口咽癌具有不同的生物學(xué)和臨床表現(xiàn)，免疫TME可能起一定作用?？谘什扛缓馨徒M織，癌癥基因組計劃的腫瘤轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)表明，與其他亞位點相比，口咽部腫瘤表現(xiàn)出更高水平的T細(xì)胞浸潤和免疫激活?？傊?，HPV+HNSCC與高水平的免疫浸潤和免疫激活相關(guān)，使其更容易受到免疫治療。4、未來的機會和挑戰(zhàn)由于逆轉(zhuǎn)錄療法同時具有免疫刺激和免疫抑制效應(yīng)，主要的挑戰(zhàn)是如何使這種平衡向有利于患者的方向傾斜。treg是RT誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)的主要抑制因子，CTLA-4在treg上高表達，因此聯(lián)合抗CTLA-4和RT是一種有前途的方法。除了PD-1/PD-L1和CTLA-4阻塞外，還可以利用其他分子途徑提高RT與ICIs的協(xié)同作用。除了如前所述的IAPs的拮抗劑外，ATR(共濟失調(diào)毛細(xì)管擴張癥和rad3相關(guān))的抑制劑(脫氧核糖核酸損傷反應(yīng)途徑中的關(guān)鍵成分)已被證明通過多種機制使人乳頭瘤病毒(HPV)驅(qū)動的腫瘤對RT敏感，包括增加先天免疫細(xì)胞浸潤和I/II型干擾素應(yīng)答的上調(diào)。RT和ICIs聯(lián)合使用一般耐受性良好。在LA-HNSCC不能耐受順鉑的患者中，pembrolizumab-RT是一種毒性較低的治療標(biāo)準(zhǔn)cetuximab-RT的替代方案，但根據(jù)Pem-broRad研究，其療效與后者相似。RT和ICIs成功結(jié)合的另一個主要障礙是缺乏可靠的預(yù)測性生物標(biāo)志物。PD-L1表達仍然是癌癥免疫療法中應(yīng)用最廣泛的生物標(biāo)志物。雖然PD-L1高表達與HNSCC中較差的OS獨立相關(guān)。

超擇區(qū)性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)（SuperselectiveNeckDissectionSSND）是在擇區(qū)性頸淋巴結(jié)清掃是基礎(chǔ)上發(fā)展起來的治療頭頸惡性腫瘤頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更加微創(chuàng)化的頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。目前，臨床上常用的SSND主要應(yīng)用于cN0期頭頸鱗癌、頭頸鱗癌放療或放化療后、甲狀腺乳頭狀癌的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的外科治療。隨著對頭頸惡性腫瘤頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特性的進一步認(rèn)識，以及放療或同步放化療等非手術(shù)治療在頭頸鱗癌治療中發(fā)揮越來越重要的作用，SSND也將越來越受到重視。