肺鱗癌

靶向治療是近年來肺癌治療最重要的進展之一，顯著改善了肺癌患者的生存狀況。肺鱗癌和肺腺癌同屬于非小細胞肺癌，但與肺腺癌相比，肺鱗癌基因突變發(fā)生率卻低得多，僅有約十分之一能應用靶向藥。相對而言，以前沒有吸煙的女性肺鱗癌患者更有可能出現(xiàn)基因突變，而長期接觸油煙的肺鱗癌患者基因突變率則更低。對于有基因突變的肺鱗癌患者，靶向藥的療效要優(yōu)于化療，副作用也比化療更小，所以靶向治療對于此類患者是首選療法。然而從橫向比較看來，肺鱗癌的靶向治療就有些“屋漏偏遭連夜雨”的意味。原因在于，肺鱗癌不僅基因突變發(fā)生率低于肺腺癌，而且即便是相同靶向藥的療效也不如后者。例如以前的研究顯示，同樣是應用一代靶向藥，肺腺癌患者的有效率達到百分之百，肺鱗癌則僅為七成多；肺腺癌患者的總生存期接近兩年，肺腺癌則不足一年半。目前還沒有完全弄清楚，為什么靶向藥對肺腺癌的療效明顯優(yōu)于肺鱗癌。目前認為這種情況與肺鱗癌存在更復雜的基因突變有關，這些突變導致靶向藥需要走上一大圈彎路才能發(fā)揮作用，從而導致其療效變差，并且也更容易在這些崎嶇小路上迷路而出現(xiàn)靶向藥耐藥。為了解決這個問題，科學家嘗試針對肺鱗癌所特有的基因突變來設計靶向藥，然而遺憾的是，截至目前針對肺鱗癌的靶向藥還沒有實質(zhì)性進展。當肺鱗癌對現(xiàn)有的靶向藥耐藥之后，首先需要重新活檢復查基因檢測，以明確是否能通過調(diào)整靶向藥的方式來解決問題；如果無法調(diào)整靶向藥，那么化療聯(lián)合免疫治療則是后續(xù)合理的可選方案。?

任何肺癌在早期發(fā)現(xiàn)都可以獲得比較滿意的治療效果，包括惡性程度比較高的小細胞肺癌。也就是說不管哪種類型的肺癌，如果能在小的肺結節(jié)階段發(fā)現(xiàn)，都可以通過手術獲得比較好的治療效果。但很多肺癌患者在確診的時候就已經(jīng)不在早期了，有一種說法說肺鱗癌如果長大了，尤其到了晚期，就特別不好治，治療效果不好。有朋友想了解這到底是什么原因？我覺得還是和肺鱗癌的特征有關，相對于其他類型的肺癌來說，肺鱗癌經(jīng)常位于中央的位置，也就是中心型肺癌，更容易侵犯大血管和重要的氣管，手術比較困難。另外肺鱗癌的生長速度要比肺腺癌快，雖然不如小細胞肺癌長得快，但有些速度也不慢。再有，得肺鱗癌的患者都是長期大量吸煙的煙民，他們更容易合并慢性阻塞性肺病和心臟病，對手術和藥物治療產(chǎn)生一定的影響。所以肺鱗癌一旦長大，尤其到了晚期，治療效果就不好了。

有一位家住天津的患者家屬在線上問診平臺聯(lián)系到我，把他母親的病歷資料發(fā)給我看看。他母親今年73歲，最近復查發(fā)現(xiàn)肺里的磨玻璃結節(jié)比之前增大了一些。他想讓我看看這個肺磨玻璃結節(jié)考慮良性還是惡性？后續(xù)應該怎么樣治療？通過仔細閱讀他遞交過來的片子，這個肺磨玻璃結節(jié)首先考慮是一個早期肺癌。比之前有所增大，建議現(xiàn)在就處理，不建議再觀察了。這段時間，家屬也了解了一些肺磨玻璃結節(jié)的治療方案，他問我這種情況是適合手術還是適合消融？這個問題我經(jīng)常會被問到，肺磨玻璃結節(jié)選擇手術還是選擇消融？最主要是看這點，也就是患者的身體狀況。如果身體狀態(tài)允許，手術治療的效果是最好的。如果身體狀態(tài)不允許手術，那想手術也手術不了，這時可以選擇消融作為替代治療。

在之前的一篇文章中，我給大家講過肺腺鱗癌基因突變的問題。大家了解到肺腺鱗癌患者有些做基因檢測，也是可以發(fā)現(xiàn)敏感突變的，其中最常見的就是EGFR敏感突變。那么發(fā)現(xiàn)了有這種突變，晚期肺腺鱗癌吃靶向藥效果會怎么樣呢？我們來看一個臨床研究，這是一款國產(chǎn)的第三代針對EGFR敏感突變的靶向藥，叫阿美替尼。在入組的患者中，都是晚期肺腺鱗癌且有EGFR突變的?？诜⒚捞婺崞骄軌虿∏榭刂七_到6.2個月。有58.3%的患者可以使腫瘤縮小，還有25%的患者，口服阿美替尼腫瘤沒有增長。還有16.7%的患者吃著靶向藥，腫瘤還在發(fā)展。由此可見，肺腺鱗癌吃靶向藥，大部分患者都是能夠控制的，但有一少部分患者是控制不住的。另外疾病控制時間要比普通的肺腺癌患者短，更容易耐藥。推測可能里邊混雜有肺鱗癌的成分，因此靶向治療的效果沒有單純肺腺癌那么好。

肺癌如果到了一定的分期，就需要進行藥物治療。大家知道常見的肺癌可以分為不同的類型，不同類型肺癌的生物學行為是不一樣的，用藥方案也有差別。比如說如果是肺腺癌，那有可能會比對上靶向藥進行靶向治療。而如果是小細胞肺癌，那能比對上靶向藥的概率非常低，很大概率就吃不上靶向藥。肺鱗癌也是常見的肺癌類型，有一少部分也可以比對上靶向藥進行靶向治療。有一種類型的肺癌叫做腺鱗癌，不知道您聽過沒有？在這樣的肺癌組織中，既有腺癌的成分，也有鱗癌的成分，并不是均一的成分。對于這種類型的肺癌，有些朋友會好奇，做基因檢測能不能比對上靶向藥，有沒有敏感基因突變呢？在臨床工作中，我見過一些肺腺鱗癌的患者，做基因檢測有些也是存在敏感基因突變的，如果發(fā)現(xiàn)了突變，就可以針對性的靶向治療。

最近幾年，早期肺癌發(fā)現(xiàn)的越來越多，但在臨床工作中，大部分肺癌在確診的時候就已經(jīng)是晚期了。大家知道，對于男性患者長期抽煙要是肺癌的話，肺鱗癌可能性會大一些。那么肺鱗癌好不好治呢？如果發(fā)現(xiàn)的時候就已經(jīng)是晚期肺鱗癌，打算用化療的方案治療，大概能活多久呢？所謂的化療就是輸液，一般用一個化療藥，再加上一個鉑類藥品，兩個藥聯(lián)合治療。在臨床實驗統(tǒng)計數(shù)據(jù)中，我們可以看到結論，有平均活六個月，有平均活八個月，九個月甚至十個月的，但平均生存期很難突破一年，基本上在一年之內(nèi)。通過這樣的數(shù)據(jù)給我們提示，肺鱗癌到了晚期，如果只用傳統(tǒng)的化療方案治療，效果不是特別令人滿意。也就是說肺鱗癌并不是一種溫和的癌癥，只有早期發(fā)現(xiàn)，早期手術才能獲得滿意的效果。

肺腺癌與鱗癌免疫組化指標如何鑒別？非小細胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80%以上，其中大多數(shù)組織學類型為腺癌(40%～50%)和鱗癌(30%)。目前NSCLC的治療策略，已經(jīng)從傳統(tǒng)的以分期為基礎的治療模式轉變?yōu)橐越M織學類型和基因突變?yōu)橹笇У膫€體化、精準的多學科治療模式。特別是NSCLC靶向治療的臨床應用取決于精確的組織學亞分型，也就是一定要區(qū)分是肺腺癌還是肺鱗癌。多數(shù)情況下蘇木精-伊紅(Hematoxylin-eosin，HE)染色已足夠區(qū)別肺腺癌與鱗癌，但當腫瘤分化較差時，缺少肺腺癌或鱗癌的細胞學結構特征，分型有時就比較困難，這時免疫組化(IHC)檢測就顯得尤為重要。區(qū)別肺腺癌與鱗癌的常用IHC標志物有肺腺癌特異性的甲狀腺轉錄因子-1(TTF-1)、新天冬氨酸蛋白酶A(NapsinA)和細胞角蛋白7(CK7)，以及肺鱗癌特異性的p63、p40和細胞角蛋白5/6(CK5/6)。但這些標志物診斷的準確性有差異，如何利用它們各自的特性，在臨床中更有效地進行鑒別診斷，需要進一步研究。一、幾種關鍵的免疫組化指標01TTF-1：TTF-1是可對甲狀腺與肺特異基因表達進行調(diào)節(jié)的蛋白，屬于核轉錄蛋白NKx2家族，主要集中在機體甲狀腺濾泡上皮及肺泡上皮。有研究顯示，TTF-1可在機體肺泡Ⅱ型細胞及細支氣管上皮細胞進行選擇性表達，同時可長期保持，因此，可將其用于該部位的腫瘤標記。02NapsinANapsinA(novelasparticproteinaseA)和p40(△Np63)是目前鑒別肺腺癌和鱗癌最常用的組合抗體之一。NapsinA陽性物質(zhì)定位于細胞質(zhì)。NapsinA是近年來發(fā)現(xiàn)的一種功能性天門冬氨酸蛋白酶，表達于Ⅱ型肺泡上皮細胞、巨噬細胞、腎小管和脾臟白髓，它參加了疏水性SP(SP-B,SP-C)前體蛋白的水解過程，起到誘導蛋白前體成熟、維持肺的形態(tài)和正常功能的作用。大量研究表明，NapsinA的表達和調(diào)節(jié)障礙與腫瘤的發(fā)生密切相關，其可在異型增生的II型肺泡上皮和原發(fā)性肺腺癌中特異性表達，表達程度與原發(fā)性肺癌的分化程度呈正相關，可能是提示肺腺癌患者預后較好的標志物。03CK7(Cytokeratin-7)CK7為堿性細胞角蛋白，主要在正常組織的腺上皮及移行上皮細胞中表達，在乳腺、卵巢及肺腺癌中均表現(xiàn)為陽性表達。通常情況下，非上皮來源的細胞無CK7表達，鱗狀上皮也無表達，可將其作為肺腺癌分化的客觀指標，用于鑒別腫瘤類型及判斷轉移部位腫瘤細胞的來源。有研究顯示，肺腺癌患者中CK7的表達率為95.71%。04P40是鱗癌特異性標記物：p40是p63基因編碼翻譯形成的一種蛋白，又稱△Np63，表達于正常的主支氣管黏膜基底細胞、氣管腺體的肌上皮中，無反轉錄活性，其主要功能為刺激細胞增生，阻止細胞凋亡。研究表明，p40可在肺鱗癌組織中特異性表達且特異度、靈敏度均較高，在肺腺癌中不表達，其表達情況對肺鱗癌的診斷及鑒別診斷具有重要價值。05P63＋P40組合在臨床病理實踐中，p63和p40免疫組化標記常用于肺癌的鑒別診斷。p63在20%-30%的肺腺癌中可見，而低分化癌細胞若同時表達p63和TTF1，則更可能是腺癌。對于鱗狀細胞癌，p40的靈敏度優(yōu)于p63，且其表達超過50%時有助于鱗癌的診斷，但局灶或弱陽性表達不足以確定鱗癌。CK5/6雖靈敏但非特異性，p63也不是鱗癌的專一標志。CK7在腺癌診斷中缺乏特異性，無法有效區(qū)分腺癌與鱗癌，或區(qū)分腺癌與間皮瘤。因此，在解讀免疫組化結果時，需綜合考慮多個標記物及臨床信息。二、肺腺癌與鱗癌染色鑒別診斷圖1.p40、NapsinA與TTF-1在同一肺鱗癌患者組織中的染色:①HE染色;②p40細胞核被染成清晰的棕黃色顆粒，表達強陽性，EnVision法;?③NapsinA細胞質(zhì)無著色，表達陰性，EnVision法;④TTF-1細胞核無著色，表達陰性，EnVision法圖2.p40、NapsinA與TTF-1在同一肺腺癌患者組織中的染色:①HE染色;②p40細胞核無著色，表達陰性，EnVision法;③NapsinA細胞質(zhì)被染成清晰的棕黃色顆粒，表達強陽性，EnVision法;④TTF-1細胞核被染成清晰的棕黃色顆粒，表達強陽性，EnVision法三、總結原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/mFYawQIzDurBOKlT_tDoMA