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疾病： 動(dòng)脈粥樣硬化
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秋水仙堿與心血管疾病2025年2月13日更新，增加了CLEAR研究結(jié)果。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。CANTOS研究采用單克隆抗體canakinumab注射抑制白介素-1beta降低15%的心血管風(fēng)險(xiǎn)（但致命性感染的發(fā)生率也稍增加）。而CIRT研究顯示甲氨蝶呤沒(méi)有改變心血管預(yù)后（也沒(méi)有改變血漿炎癥標(biāo)志物）。秋水仙堿是一種強(qiáng)效抗炎藥物，最初從秋水仙中提取出來(lái)，在古希臘和古埃及時(shí)期就開(kāi)始應(yīng)用。其作用機(jī)制是抑制微管蛋白多聚化和微管形成，還可能作用于細(xì)胞黏附分子、炎癥趨化因子和炎癥小體。秋水仙堿的經(jīng)典用途是治療痛風(fēng)、家族性地中海熱和心包炎。早在1992年，就有研究者應(yīng)用秋水仙堿預(yù)防冠脈成形術(shù)后的再狹窄。197例擇期冠脈成形術(shù)患者按照2:1隨機(jī)應(yīng)用秋水仙堿0.6mg，每日兩次，或安慰劑，持續(xù)6個(gè)月。治療從術(shù)前12小時(shí)至術(shù)后24小時(shí)之間開(kāi)始。每位患者平均擴(kuò)張了2.7個(gè)病變。秋水仙堿治療組因副作用導(dǎo)致6.9%的脫落率。74%的患者（393個(gè)擴(kuò)張病變）完成定量造影隨訪(fǎng)。術(shù)前兩組定量平均管腔直徑狹窄均為67%，術(shù)后即刻兩組都降至24%。6個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，安慰劑組管腔直徑狹窄47%，秋水仙堿組46%。結(jié)論：秋水仙堿對(duì)于預(yù)防冠脈成型術(shù)后再狹窄無(wú)效。秋水仙堿6個(gè)月治療沒(méi)有顯示效果，那么如果長(zhǎng)期應(yīng)用呢？2013年，LoDoCo（Low-DoseColchicine）研究觀(guān)察了小劑量秋水仙堿對(duì)于心血管疾病二級(jí)預(yù)防的作用。532例穩(wěn)定性冠心病患者應(yīng)用阿司匹林和/或氯吡格雷和他汀基礎(chǔ)上隨機(jī)應(yīng)用或者不用秋水仙堿0.5mg/天（對(duì)照組沒(méi)有應(yīng)用安慰劑），中位隨訪(fǎng)3年。主要終點(diǎn)是急性冠脈綜合征、院外心臟驟?；蚍切脑葱匀毖宰渲械膹?fù)合終點(diǎn)。秋水仙堿組282例患者中15例（5.3%）和無(wú)秋水仙堿組250例中40例（16.0%）發(fā)生主要終點(diǎn)事件。結(jié)論：穩(wěn)定性冠心病患者在他汀和其他標(biāo)準(zhǔn)二級(jí)預(yù)防治療基礎(chǔ)上加用秋水仙堿0.5mg/天對(duì)于預(yù)防心血管事件有效。秋水仙堿小劑量長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)于穩(wěn)定性冠心病有效，那么對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)更高、炎癥更重的急性冠脈綜合征呢？2019年COLCOT研究評(píng)估了近期心肌梗死患者長(zhǎng)期應(yīng)用秋水仙堿的安全性和效果。研究納入心肌梗死30天內(nèi)的患者，隨機(jī)應(yīng)用秋水仙堿0.5mg/天或安慰劑。主要效果終點(diǎn)是心血管死亡、心臟驟停復(fù)蘇、心肌梗死、卒中或心絞痛緊急入院行冠脈血運(yùn)重建。入組4745例患者，秋水仙堿組2366例，安慰劑組2379例。中位隨訪(fǎng)22.6個(gè)月。秋水仙堿組主要終點(diǎn)發(fā)生率5.5%，安慰劑組7.1%（P=0.02）。秋水仙堿組腹瀉發(fā)生率9.7%，安慰劑組8.9%（P=0.35）。秋水仙堿組肺炎發(fā)生率0.9%，安慰劑組0.4%（P=0.03）。結(jié)論：對(duì)于近期心肌梗死的患者，秋水仙堿0.5mg/天顯著降低了缺血性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。由于LoDoCo研究的對(duì)照組沒(méi)有應(yīng)用安慰劑，且入選患者較少，故研究者2020年又進(jìn)行了LoDoCo2研究。研究納入慢性冠心病患者，應(yīng)用秋水仙堿0.5mg/天或安慰劑。主要終點(diǎn)是心血管死亡、自發(fā)（非操作相關(guān)）心肌梗死、缺血性卒中、或缺血驅(qū)動(dòng)的冠脈血運(yùn)重建。共納入5522例患者，秋水仙堿組2762例，安慰劑組2760例。中位隨訪(fǎng)28.6個(gè)月。秋水仙堿組發(fā)生主要終點(diǎn)事件187例（6.8%），安慰劑組264例（9.6%）（P＜0.001）。結(jié)論：慢性冠心病患者，秋水仙堿0.5mg/天顯著降低心血管事件。基于COLCOT和LoDoCo2研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)秋水仙堿用于減低心肌梗死、卒中、冠脈血運(yùn)重建和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。2024年，CLEAR研究選擇了心肌梗死患者，隨機(jī)應(yīng)用秋水仙堿或安慰劑，螺內(nèi)酯或安慰劑，是2x2設(shè)計(jì)。主要終點(diǎn)事件是心血管死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)、卒中、或非計(jì)劃缺血驅(qū)動(dòng)的冠脈血運(yùn)重建。研究納入7062例患者，主要終點(diǎn)事件秋水仙堿組為322例（9.1%），安慰劑組為327例（9.3%），差異無(wú)顯著性。主要終點(diǎn)事件的各項(xiàng)發(fā)生率兩組近似。秋水仙堿組腹瀉發(fā)生率高于對(duì)照組，分別為10.2%和6.6%。嚴(yán)重感染兩組無(wú)明顯差異。研究顯示，對(duì)于心肌梗死后近期開(kāi)始應(yīng)用秋水仙堿持續(xù)中位時(shí)間3年，沒(méi)有降低聯(lián)合主要終點(diǎn)的發(fā)生率。秋水仙堿與心力衰竭炎癥和心力衰竭是交聯(lián)的。心力衰竭時(shí)趨化因子、細(xì)胞因子和促炎通路激活，這也可能與其發(fā)病機(jī)理相關(guān)。炎癥還會(huì)影響心力衰竭的預(yù)后。2014年，有研究者比較了秋水仙堿0.5mg，每日兩次或安慰劑（共6個(gè)月）治療慢性心力衰竭的作用。主要終點(diǎn)是患者NYHA分級(jí)至少改善1級(jí)的患者比例。最終可分析主要終點(diǎn)的患者有267例，對(duì)照組11%，秋水仙堿組14%,P=0.365。秋水仙堿組CRP和白介素-6水平顯著降低。結(jié)論：對(duì)于穩(wěn)定期慢性心力衰竭患者，秋水仙堿降低了炎癥標(biāo)志物水平，但沒(méi)有影響患者的功能狀態(tài)，也沒(méi)有降低死亡或住院的可能性。秋水仙堿對(duì)于慢性心力衰竭無(wú)效，那么對(duì)于炎癥更為嚴(yán)重的急性心力衰竭呢？2024年12月《歐洲心臟雜志》發(fā)表了COLICA研究。研究納入急性心力衰竭、需要應(yīng)用至少40mg靜脈呋塞米的患者，無(wú)論LVEF高低以及住院或者門(mén)診。發(fā)病24小時(shí)內(nèi)隨機(jī)應(yīng)用秋水仙堿（負(fù)荷量2mg，之后每12小時(shí)0.5mg，共8周）或安慰劑。共納入278例患者（中位年齡75歲，LVEF40%，基線(xiàn)NT-proBNP4262pg/mL），秋水仙堿組141例，安慰劑組137例。8周后兩組NT-proBNP下降無(wú)明顯差異，秋水仙堿組炎癥標(biāo)志物降低顯著。新發(fā)心力衰竭惡化發(fā)作無(wú)差異，然后秋水仙堿組靜脈利尿劑需求低于安慰劑組。秋水仙堿組腹瀉稍多見(jiàn)，但是退出率無(wú)差別。結(jié)論：秋水仙堿對(duì)于急性心力衰竭患者是安全的，有效降低炎癥，但是，秋水仙堿組和安慰劑組對(duì)于降低NT-proBNP和預(yù)防心力衰竭惡化事件發(fā)生無(wú)差別。考慮到COLICA的研究結(jié)果，以及射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的炎癥可能更顯著，進(jìn)一步研究HFpEF患者應(yīng)用秋水仙堿0.5mg，每日一次的作用可能很有意義。秋水仙堿與冠心病合并心力衰竭目前正在進(jìn)行COLT-HF研究。該研究入選缺血性心力衰竭，LVEF≤45%的患者。該研究允許納入嚴(yán)重腎功能不全，eGFR低至15mL/min/1.73m^2的患者，因此沒(méi)有采用秋水仙堿0.5mg，每日一次的標(biāo)準(zhǔn)劑量。參考文獻(xiàn)：Colchicineinacutemyocardialinfarction.NEJM2024;392:633-642.Colchicineinpatientswithchroniccoronarydisease.NEJM2020;383:1838-1847.Efficacyandsafetyoflow0dosecolchicineaftermyocardialinfarction.NEJM2019;381:2497-2505.Low-dosecolchicineforsecondarypreventionofcardiovasculardisease.JACC2013;61:404-410.Ineffectivenessofcolchicineforthepreventionofrestenosisaftercoronaryangioplasty.JACC1992;19:1597-1600.Colchicineinacutelydecompensatedheartfailure:theCOLICAtrial.EHJ2024;45:4826-4836.Anti-inflammatorytreatmentwithcolchicineinstablechronicheartfailure:aprospective,randomizedstudy.JACC:heartfailure2014;2:131-137.