呼吸內(nèi)科

中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會 結(jié)核病嚴(yán)重影響人民健康,是我國重點防治疾病之一。對肺結(jié)核病及時、準(zhǔn)確的診斷和徹底治愈患者,不僅在于恢復(fù)患者健康,而且是消除傳染源、控制結(jié)核病流行的最重要措施。隨著細(xì)菌學(xué)、影像學(xué)、免疫學(xué)等診斷技術(shù)的進(jìn)展,短程化學(xué)療法的廣泛應(yīng)用和老年患者、耐藥患者、合并糖尿病、免疫損害等肺結(jié)核患者的增多,使肺結(jié)核的診斷和治療日趨復(fù)雜,需要建立規(guī)范的診斷程序和治療指導(dǎo)原則,以便結(jié)核病專業(yè)醫(yī)師及其它有關(guān)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)醫(yī)師取得共識,正確掌握診斷技術(shù),合理使用化療方案,提高肺結(jié)核病的診斷和處理水平。一、肺結(jié)核的臨床表現(xiàn)有下列表現(xiàn)應(yīng)考慮肺結(jié)核的可能,應(yīng)進(jìn)一步做痰和胸部Ｘ線檢查。應(yīng)注意約有20%活動肺結(jié)核患者也可以無癥狀或僅有輕微癥狀。1 咳嗽、咳痰三周或以上,可伴有咯血、胸痛、呼吸困難等癥狀。2 發(fā)熱(常午后低熱),可伴盜汗、乏力、食欲降低、體重減輕、月經(jīng)失調(diào)。3 結(jié)核變態(tài)反應(yīng)引起的過敏表現(xiàn):結(jié)節(jié)性紅斑、泡性結(jié)膜炎和結(jié)核風(fēng)濕癥(Ｐｏｎｃｅｔ病)等。4 結(jié)核菌素(ＰＰＤ Ｃ5ＴＵ)皮膚試驗:我國是結(jié)核病高流行國家,兒童普種卡介苗,陽性對診斷結(jié)核病意義不大,但對未種卡介苗兒童則提示已受結(jié)核分支桿菌(簡稱結(jié)核菌)感染或體內(nèi)有活動性結(jié)核病。當(dāng)呈現(xiàn)強(qiáng)陽性時表示機(jī)體處于超過敏狀態(tài),發(fā)病機(jī)率高,可做為臨床診斷結(jié)核病的參考指征。5 患肺結(jié)核時,肺部體征常不明顯。肺部病變較廣泛時可有相應(yīng)體征,有明顯空洞或并發(fā)支氣管擴(kuò)張時可聞及中小水泡音?？的釐{縮小提示肺尖有病變。二、肺結(jié)核的影像診斷細(xì)菌學(xué)檢查是肺結(jié)核診斷的確切依據(jù),但不是所有的肺結(jié)核都可得到細(xì)菌學(xué)證實。胸部Ｘ線檢查也常是重要的。但是肺結(jié)核的胸部Ｘ線表現(xiàn)并無特征性改變,需注意與其它肺部疾病鑒別。一般而言,肺結(jié)核胸部Ｘ線表現(xiàn)可有如下特點:1 多發(fā)生在肺上葉尖后段、肺下葉背段、后基底段。2 病變可局限也可多肺段侵犯。3 Ｘ線影像可呈多形態(tài)表現(xiàn)(即同時呈現(xiàn)滲出、增殖、纖維和干酪性病變),也可伴有鈣化。4 易合并空洞。5 可伴有支氣管播散灶。6 可伴胸腔積液、胸膜增厚與粘連。7 呈球形病灶時(結(jié)核球)直徑多在3ｃｍ以內(nèi),周圍可有衛(wèi)星病灶,內(nèi)側(cè)端可有引流支氣管征。8 病變吸收慢(一個月以內(nèi)變化較小)。胸部ＣＴ掃描對如下情況有補(bǔ)充性診斷價值:1 發(fā)現(xiàn)胸內(nèi)隱匿部位病變,包括氣管、支氣管內(nèi)的病變。2 早期發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)粟粒陰影。3 診斷有困難的腫塊陰影、空洞、孤立結(jié)節(jié)和浸潤陰影的鑒別診斷。4 了解肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大情況,鑒別縱隔淋巴結(jié)結(jié)核與腫瘤。5 少量胸腔積液、包裹積液、葉間積液和其它胸膜病變的檢出。6 囊腫與實體腫塊的鑒別。三、肺結(jié)核的病原學(xué)診斷1 標(biāo)本采集和結(jié)核菌的檢測:標(biāo)本來源:痰液、超聲霧化導(dǎo)痰、下呼吸道采樣、支氣管沖洗液、支氣管肺泡灌洗液(ＢＡＬＦ)、肺及支氣管活檢標(biāo)本。痰標(biāo)本質(zhì)量好壞,是否停抗結(jié)核藥直接影響結(jié)核菌檢出陽性結(jié)果和培養(yǎng)分離率。晨痰涂片陽性率比較高,當(dāng)患者痰少時,可采用高滲鹽水超聲霧化導(dǎo)痰。涂片檢查采用萋－尼抗酸染色和熒光染色法。集菌法陽性率高于直接涂片法。涂片染色陽性只能說明抗酸桿菌存在,不能區(qū)分是結(jié)核菌還是非結(jié)核分支桿菌。由于我國非結(jié)核分支桿菌病發(fā)病較少,故檢出抗酸桿菌對診斷結(jié)核病有極重要的意義。直接涂片方法簡單、快速,但敏感性不高,應(yīng)作為常規(guī)檢查方法。涂片陰性不能排除肺結(jié)核,連續(xù)檢查≥3次,可提高其檢出率。分離培養(yǎng)法靈敏度高于涂片鏡檢法,可直接獲得菌落,便于與非結(jié)核分支桿菌鑒別,是結(jié)核病診斷金標(biāo)準(zhǔn)。未進(jìn)行抗結(jié)核治療或停藥48～72ｈ的肺結(jié)核患者可獲得比較高的分離率。分離培養(yǎng)法采用改良羅氏和ＢＡＣＴＥＣ法,ＢＡＣＴＥＣ法較常規(guī)改良羅氏培養(yǎng)法提高初代分離率10%左右,又可鑒別非結(jié)核分支桿菌,檢測時間也明顯縮短。2 結(jié)核菌藥物敏感性檢測:對肺結(jié)核痰菌陰轉(zhuǎn)后復(fù)陽、化學(xué)治療3～6個月痰菌仍持續(xù)陽性、經(jīng)治療痰菌減少后又持續(xù)增加及復(fù)治患者應(yīng)進(jìn)行藥物敏感性檢測。原發(fā)耐藥率較高地區(qū),有條件時初治肺結(jié)核也可行藥物敏感性檢測。目前國內(nèi)采用絕對濃度間接法,也可采用比例法,常用的抗結(jié)核藥物耐藥界限見表1。表1 絕對濃度法常用抗結(jié)核藥物的耐藥界限 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 培養(yǎng)基內(nèi)含藥濃度(μｇ/ｍｌ)藥 物 ――――――――――――― 耐藥界限(μｇ/ｍｌ)高濃度 低濃度 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――――異煙肼(ＩＮＨ,Ｈ) 10 1 1鏈霉素(ＳＭ,Ｓ) 100 10 10對氨基水楊酸鈉(ＰＡＳ,Ｐ) 10 1 1乙胺丁醇(ＥＭＢ,Ｅ) 50 5 5利福平(ＲＦＰ,Ｒ) 250 50 50氨硫脲(ＴＢ1) 100 10 1丙硫乙煙胺(1321ＴＨ,ＰＴＨ,ＴＨ) 100 25 25卡那霉素(ＫＭ) 100 10 10卷曲霉素(ＣＰＭ) 100 10 10環(huán)絲氨酸(ＣＳ) 40 20 20 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――――注:一般認(rèn)為ＩＮＨ1、ＲＦＰ50、ＳＭ20、ＥＭＢ5、ＫＭ100、ＣＰＭ100、1321ＴＨ25、ＰＡＳ1、ＣＳ40μｇ/ｍｌ完全耐藥時,臨床已無效。ＩＮＨ0 1、ＥＭＢ2 5μｇ/ｍｌ濃度完全耐藥時治療效果顯著降低;ＰＺＡ臨床尚未確立公認(rèn)的有意義的檢查耐藥性方法 應(yīng)用ＢＡＣＴＥＣ法進(jìn)行結(jié)核菌藥物敏感試驗,由于采用液體培養(yǎng)基、Ｃ14同位素測定結(jié)核菌代謝產(chǎn)物判斷生長情況,明顯縮短了檢測時間,其結(jié)果與常規(guī)的改良羅氏培養(yǎng)基的結(jié)果有明顯的一致性,在國內(nèi)也常被應(yīng)用。近來為克服放射污染采用了熒光和比色等技術(shù),同樣收到了良好效果。3 痰、ＢＡＬＦ、胸液結(jié)核菌聚合酶鏈反應(yīng)(ＰＣＲ)+探針檢查:由于結(jié)核菌生長緩慢,分離培養(yǎng)陽性率不高,需要快速、靈敏和特異的病原學(xué)檢查和鑒定技術(shù)。核酸探針和ＰＣＲ為結(jié)核病細(xì)菌學(xué)基因診斷提供了可能。ＰＣＲ是選用一對特定的寡核苷酸引物介導(dǎo)的結(jié)核菌某特定核酸序列的ＤＮＡ體外擴(kuò)增技術(shù)。它可以在短時間使特定的核酸序列拷貝數(shù)增加數(shù)百萬倍,在此基礎(chǔ)上進(jìn)行探針雜交,提高了檢出的靈敏度和特異性。研究結(jié)果顯示痰液ＰＣＲ+探針檢測可獲得比涂片鏡檢明顯高的陽性率和略高于培養(yǎng)的陽性率,且省時快速,成為結(jié)核病病原學(xué)診斷重要參考,但是尚有一些技術(shù)問題需進(jìn)一步解決。4 血清抗結(jié)核抗體檢查:血清學(xué)診斷可成為結(jié)核病的快速輔助診斷手段,但由于特異性欠強(qiáng),敏感性較低,尚需進(jìn)一步研究。四、菌陰肺結(jié)核的診斷定義:菌陰肺結(jié)核為三次痰涂片及一次培養(yǎng)陰性的肺結(jié)核,其診斷標(biāo)準(zhǔn)為:1 典型肺結(jié)核臨床癥狀和胸部Ｘ線表現(xiàn)。2 抗結(jié)核治療有效。3 臨床可排除其它非結(jié)核性肺部疾患。4 ＰＰＤ(5ＴＵ)強(qiáng)陽性;血清抗結(jié)核抗體陽性。5 痰結(jié)核菌ＰＣＲ+探針檢測呈陽性。6 肺外組織病理證實結(jié)核病變。7 ＢＡＬＦ檢出抗酸分支桿菌。8 支氣管或肺部組織病理證實結(jié)核病變。具備1～6中3項或7～8條中任何1項可確診。五、特殊人群和不典型肺結(jié)核某些特殊人群患肺結(jié)核可在癥狀、體征和胸部Ｘ線表現(xiàn)及臨床經(jīng)過等諸多方面與一般肺結(jié)核患者有許多不同特點,即所謂“不典型肺結(jié)核”,較易延誤診斷。為引起臨床重視,概括有如下情況。1 免疫損害者(指原發(fā)免疫缺陷性疾病及接受放化療和免疫抑制藥物治療患者),由于皮質(zhì)激素或其它免疫抑制藥物和因素的干擾或掩蓋,肺結(jié)核的癥狀隱匿或輕微,可缺乏呼吸道癥狀,也可由于免疫防御機(jī)制受損以突發(fā)高熱起病,病變進(jìn)展迅速呈暴發(fā)性經(jīng)過。2 免疫損害患者的肺結(jié)核,以血行播散肺結(jié)核居多,合并胸膜炎或肺外結(jié)核多。Ｘ線上“多形性”不明顯,以均質(zhì)性片絮狀陰影表現(xiàn)多,可在結(jié)核病非好發(fā)部位、中下肺葉及上葉前段發(fā)生,需和急性肺炎鑒別。3 極度免疫功能低下患者可首先出現(xiàn)高熱、侵犯肝、脾和淋巴結(jié)等全身癥狀,而肺部Ｘ線陰影出現(xiàn)時間明顯延長或長時間表現(xiàn)為無典型粟粒樣病變的無反應(yīng)性結(jié)核病(暴發(fā)性結(jié)核性敗血癥)。4 艾滋病合并肺結(jié)核時可表現(xiàn)肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大、中下肺野浸潤病變多,類似原發(fā)肺結(jié)核表現(xiàn),且有合并胸膜炎與肺外結(jié)核多、ＰＰＤ試驗(-)等特點。5 糖尿病合并肺結(jié)核時Ｘ線特點以滲出干酪為主,可呈大片狀、巨塊狀,易形成空洞,好發(fā)于肺門區(qū)及中下肺野,病變進(jìn)展快,應(yīng)注意與急性肺炎、肺化膿癥、肺癌鑒別。6 支氣管結(jié)核所致肺結(jié)核多在中下肺野或鄰近肺段,由于有支氣管狹窄因素存在,?？珊喜⒓?xì)菌感染致病變表現(xiàn)不典型,易與肺炎混淆,肺不張也常是支氣管結(jié)核的并發(fā)癥。六、結(jié)核病分類(1999年結(jié)核病分類標(biāo)準(zhǔn))1 原發(fā)型肺結(jié)核:為原發(fā)結(jié)核感染所致的臨床病癥,包括原發(fā)綜合征及胸內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)核。2 血行播散型肺結(jié)核:包括急性血行播散型肺結(jié)核(急性粟粒型肺結(jié)核)及亞急性、慢性血行播散型肺結(jié)核。3 繼發(fā)型肺結(jié)核:是肺結(jié)核中的一個主要類型,包括浸潤性、纖維空洞及干酪性肺炎等。4 結(jié)核性胸膜炎:臨床上已排除其它原因引起的胸膜炎。包括結(jié)核性干性胸膜炎、結(jié)核性滲出性胸膜炎、結(jié)核性膿胸。5 其它肺外結(jié)核:按部位及臟器命名,如骨關(guān)節(jié)結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、腎結(jié)核、腸結(jié)核等。在診斷肺結(jié)核時,可按上述分類名稱書寫診斷,并應(yīng)注明范圍(左、右側(cè)、雙側(cè))、痰菌和初、復(fù)治情況。七、肺結(jié)核常見并發(fā)癥及處理1 咯血:絕大多數(shù)情況表明病情活動、進(jìn)展,但少數(shù)也可在肺結(jié)核已好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定時發(fā)生。肺結(jié)核咯血原因多為滲出和空洞病變存在或支氣管結(jié)核及局部結(jié)核病變引起支氣管變形、扭曲和擴(kuò)張。肺結(jié)核患者咯血可引起窒息、失血性休克、肺不張、結(jié)核支氣管播散和吸入性肺炎等嚴(yán)重合并癥?？┭邞?yīng)進(jìn)行抗結(jié)核治療,中、大量咯血應(yīng)積極止血,保持氣道通暢,注意防止窒息和出血性休克發(fā)生。一般改善凝血機(jī)制的止血藥對肺結(jié)核大咯血療效不理想。腦垂體后葉素仍是治療肺結(jié)核大咯血最有效的止血藥,可用5～10Ｕ加入25%葡萄糖40ｍｌ緩慢靜注,持續(xù)10～15ｍｉｎ。非緊急狀態(tài)也可用10～20Ｕ加入5%葡萄糖500ｍｌ緩慢靜滴。對腦垂體后葉素有禁忌的患者可采用酚妥拉明10～20ｍｇ加入25%葡萄糖40ｍｌ靜注,持續(xù)10～15ｍｉｎ或10～20ｍｇ加入5%葡萄糖250ｍｌ靜滴(注意觀察血壓)。以中下肺野病變?yōu)橹?引起大咯血的肺結(jié)核,無膈肌粘連者也可采用人工氣腹萎陷療法止血。近年支氣管動脈拴塞術(shù)介入療法治療肺結(jié)核大咯血收到了近期良好的效果。2 自發(fā)性氣胸:肺結(jié)核為氣胸常見病因。多種肺結(jié)核病變可引起氣胸:胸膜下病灶或空洞破入胸腔;結(jié)核病灶纖維化或瘢痕化導(dǎo)致肺氣腫或肺大皰破裂;粟粒型肺結(jié)核的病變在肺間質(zhì)也可引起間質(zhì)性肺氣腫性肺大皰破裂。病灶或空洞破入胸腔,胸腔常見滲出液體多,可形成液氣胸、膿氣胸。對閉合性氣胸,肺壓縮空洞(尤其纖維空洞),胸膜肥厚、結(jié)核纖維病變引起支氣管擴(kuò)張、肺不張及支氣管結(jié)核所致氣道阻塞,是造成肺結(jié)核繼發(fā)其它細(xì)菌感染的病理基礎(chǔ)。診斷合并繼發(fā)感染時,應(yīng)全面分析體溫、局部的?音、痰的性狀和數(shù)量變化及末梢血象、痰細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及其肺部的病理基礎(chǔ),并應(yīng)與肺結(jié)核急性期體溫和末梢血象偏高相鑒別。細(xì)菌感染常以Ｇ 桿菌為主且復(fù)合感染多。肺結(jié)核療程長,由于長期使用抗生素(如鏈霉素、阿米卡星、利福平等),部分病例年老、體弱及同時應(yīng)用免疫抑制劑,可以繼發(fā)真菌感染。常見在空洞、支氣管擴(kuò)張囊腔中有曲菌球寄生,胸部Ｘ線呈現(xiàn)空腔中的菌球上方氣腔呈“新月形”改變,周圍有氣帶且隨體位移動,臨床表現(xiàn)可有反復(fù)大咯血,內(nèi)科治療效果不佳。也有少數(shù)患者可繼發(fā)白色念珠菌感染。繼發(fā)感染時應(yīng)針對病原不同,采用相應(yīng)抗生素或抗真菌治療。八、肺結(jié)核的治療原則:為早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合五項原則。整個化療方案分為強(qiáng)化和鞏固兩個階段。多數(shù)肺結(jié)核患者采用不住院治療,同樣收到良好效果。在不住院條件下要取得化學(xué)療法的成功,關(guān)鍵在于對肺結(jié)核患者實施有效治療管理,即目前推行的在醫(yī)務(wù)人員直接面視下督導(dǎo)化療(ｄｉｒｅｃｔｌｙｏｂｓｅｒｖｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｈｏｒｔ ｃｏｕｒｓｅ,簡稱ＤＯＴＳ),確保肺結(jié)核患者在全療程中規(guī)律、聯(lián)合、足量和不間斷地實施規(guī)范化療,減少耐藥性的產(chǎn)生,最終獲得治愈。由于臨床上患者對抗結(jié)核藥物耐受性不一樣,肝腎功能情況不同(尤其是老年患者)和存在耐多藥結(jié)核(ＭＤＲ ＴＢ)患者,這時進(jìn)行治療也要注意化療方案制定的個體化,以確?；燀樌瓿杉疤岣吣退幗Y(jié)核痰菌陰轉(zhuǎn)率。1 初治肺結(jié)核的治療:定義:有下列情況之一者謂初治:①尚未開始抗結(jié)核治療的患者;②正進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療方案用藥而未滿療程的患者;③不規(guī)則化療未滿1個月的患者。初治方案:強(qiáng)化期2個月/鞏固期4個月。藥名前數(shù)字表示用藥月數(shù),藥名右下方數(shù)字表示每周用藥次數(shù)。常用方案:2Ｓ(Ｅ)ＨＲＺ/4ＨＲ;2Ｓ(Ｅ)ＨＲＺ/4Ｈ3Ｒ3;2Ｓ3(Ｅ3)Ｈ3Ｒ3Ｚ3/4Ｈ3Ｒ3;2Ｓ(Ｅ)ＨＲＺ/4ＨＲＥ;2ＲＩＦＡＴＥＲ/4ＲＩＦＩＮＡＨ(ＲＩＦＡＴＥＲ:衛(wèi)非特,ＲＩＦＩＮＡＨ:衛(wèi)非寧)。初治強(qiáng)化期第2個月末痰涂片仍陽性,強(qiáng)化方案可延長1個月,總療程6個月不變(鞏固期縮短1個月)。若第5個月痰涂片仍陽性,第6個月陰性,鞏固期延長2個月,總療程為8個月。對粟粒型肺結(jié)核(無結(jié)核性腦膜炎者)上述方案療程可適當(dāng)延長,不采用間歇治療方案,強(qiáng)化期為3個月,鞏固期為ＨＲ方案6～9個月,總療程為9～12個月。菌陰肺結(jié)核患者可在上述方案的強(qiáng)化期中刪除鏈霉素或乙胺丁醇。2 復(fù)治肺結(jié)核的治療:復(fù)治定義:有下列情況之一者為復(fù)治:①初治失敗的患者;②規(guī)則用藥滿療程后痰菌又復(fù)陽的患者;③不規(guī)律化療超過1個月的患者;④慢性排菌患者。復(fù)治方案:強(qiáng)化期3個月/鞏固期5個月。常用方案:2ＳＨＲＺＥ/1ＨＲＺＥ/5ＨＲＥ;2ＳＨＲＺＥ/1ＨＲＺＥ/5Ｈ3Ｒ3Ｅ3;2Ｓ3Ｈ3Ｒ3Ｚ3Ｅ3/1Ｈ3Ｒ3Ｚ3Ｅ3/5Ｈ3Ｒ3Ｅ3。復(fù)治患者應(yīng)做藥敏試驗,對于上述方案化療無效的復(fù)治排菌病例可參考耐多藥肺結(jié)核化療方案并根據(jù)藥敏試驗加以調(diào)整,慢性排菌者一般認(rèn)為用上述方案療效不理想,具備手術(shù)條件時可行手術(shù)治療。對久治不愈的排菌者要警惕非結(jié)核分支桿菌感染的可能性。3 耐多藥肺結(jié)核的治療:對至少包括ＩＮＨ和ＲＦＰ兩種或兩種以上藥物產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病為ＭＤＲ ＴＢ,所以耐多藥肺結(jié)核必須要有痰結(jié)核菌藥敏試驗結(jié)果才能確診。耐多藥肺結(jié)核化療方案:主張采用每日用藥,療程要延長至21個月為宜,ＷＨＯ推薦一線和二線抗結(jié)核藥物可以混合用于治療ＭＤＲ ＴＢ,一線藥物中除ＩＮＨ和ＲＦＰ已耐藥外,仍可根據(jù)敏感情況選用:①ＳＭ:標(biāo)準(zhǔn)化療方案中,只在強(qiáng)化期的2個月使用,兒童、老年人及因注射不方便常以ＥＭＢ替代,由于ＳＭ應(yīng)用減少,一些地區(qū)耐ＳＭ病例可能也減少。②ＰＺＡ:多在標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案強(qiáng)化期中應(yīng)用,故對該藥可能耐藥頻率低,雖然藥敏試驗難以證實結(jié)核菌對ＰＺＡ的藥物敏感性(因無公認(rèn)可靠的敏感性檢測方法),但目前國際上治療ＭＤＲ ＴＢ化療方案中常使用它。③ＥＭＢ:抗菌作用與ＳＭ相近,結(jié)核菌對其耐藥頻率低。二線抗結(jié)核藥物是耐多藥肺結(jié)核治療的主藥,包括①氨基糖苷類阿米卡星(ＡＭＫ)和多肽類卷曲霉素等。②硫胺類:乙硫異煙胺(1314ＴＨ)、丙硫異煙胺。③氟喹諾酮類:氧氟沙星(ＯＦＬＸ)和左氟沙星(ＬＶＦＸ),與ＰＺＡ聯(lián)用對殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌有協(xié)同作用,長期應(yīng)用安全性和肝耐受性也較好。④環(huán)絲氨酸:對神經(jīng)系統(tǒng)毒性大,應(yīng)用范圍受到限制。⑤對氨基水楊酸鈉:為抑菌藥,用于預(yù)防其它藥物產(chǎn)生耐藥性。⑥利福布丁(ＲＢＴ):耐ＲＦＰ菌株中部分對它仍敏感。⑦異煙肼對氨基水楊酸鹽(帕星肼,ＰＳＮＺ):是老藥,但耐ＩＮＨ菌株中,部分對它敏感,國內(nèi)常用于治療ＭＤＲ.ＴＢ。ＷＨＯ推薦的未獲得(或缺乏)藥敏試驗結(jié)果但臨床考慮ＭＤＲ ＴＢ時,可使用的化療方案為強(qiáng)化期使用ＡＭＫ(或ＣＰＭ)+ＴＨ+ＰＺＡ+ＯＦＬＸ聯(lián)合,鞏固期使用ＴＨ+ＯＦＬＸ聯(lián)合。強(qiáng)化期至少3個月,鞏固期至少18個月,總療程21個月以上。若化療前或化療中已獲得了藥敏試驗結(jié)果,可在上述藥物的基礎(chǔ)上調(diào)整,保證敏感藥物在3種以上。對病變范圍較局限,化療4個月痰菌不陰轉(zhuǎn),或只對2～3種效果較差藥物敏感,對其它抗結(jié)核藥均已耐藥,有手術(shù)適應(yīng)證者可進(jìn)行外科治療。常用抗結(jié)核藥物及抗結(jié)核固定復(fù)合劑的劑量、副作用見表2,3。表2 常用抗結(jié)核藥物劑量、副作用――――――――――――――――――――――――――――――――――――――― 每日劑量 間歇療法藥 名 成人(ｇ) 兒童 成人(ｇ) 主要毒副反應(yīng)用法50ｋｇ >50ｋｇ (ｍｇ/ｋｇ) 50ｋｇ >50ｋｇ ―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――異煙肼(ＩＮＨ、Ｈ) 0.3 0.3 10～15 0.5 0.6 肝毒性每日1次頓服鏈霉素(ＳＭ、Ｓ) 0.75 0.75 15～30 0.75 0.75 聽力障礙、眩暈、腎功能障礙、過敏反應(yīng)每日1次利福平(ＲＦＰ、Ｒ) 0.45 0.6 10～20 0.6 0.6 肝毒性、胃腸反應(yīng)、過敏反應(yīng)每日1次飯前2ｈ頓服利福噴丁(ＲＦＴ、Ｌ) 0.45 0.6 同利福平每日1次,飯前或飯后頓服吡嗪酰胺(ＰＺＡ、Ｚ) 1.5 1.5 20～30 2.0 2.0 肝毒性、胃腸反應(yīng)、過敏反應(yīng)、高尿酸血癥每日1次頓服或分2～3次 服用乙胺丁醇(ＥＭＢ、Ｅ)0.75 1.0 15～25 1.0 1.2 視力障礙、視野縮小每日1次頓服丙硫異煙胺(ＰＴＨ、ＴＨ)0.75 1.0 10～20 胃腸反應(yīng)、口感金屬味每日分3次服用對氨基水楊酸鈉(ＰＡＳ、Ｐ)8.0 8.0 150～250 10 12 肝毒性、胃腸反應(yīng)、過敏反應(yīng)每日分3次服用阿米卡星(ＡＭＫ、丁胺 卡那霉素)0.4 0.4 10～20 0.4 0.4 同鏈霉素每日1次肌注卷曲霉素(ＣＰＭ) 0.75 0.75 0.75 0.75 同鏈霉素、電解質(zhì)紊亂每日1次肌注氧氟沙星(ＯＦＬＸ、Ｏ)0.4 0.6 肝腎毒性、胃腸反應(yīng)、過敏、光敏反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反 應(yīng)、肌腱反應(yīng)每日1次或分2～3次左氧氟沙星(ＬＶＦＸ、Ｖ)0.3 0.3 同氧氟沙星每日1次或分2～3次異煙肼對氨基水楊酸 鹽(帕星肼、ＰＳＮＺ)0.6 0.9 同異煙肼每日分2～3次 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――注: 每周2次, 間歇療法指用藥日表3 抗結(jié)核固定復(fù)合劑劑量和副作用―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――藥 名 各藥所含劑量(ｍｇ) 療程(月) 每日用量 用法 毒副反應(yīng)―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――異煙肼利福平吡嗪酰胺 Ｒ120,Ｈ80 2 體重50ｋｇ4片 1/日 同異煙肼、利福(衛(wèi)非特,ＲＩＦＡＴＥＲ) Z502 60ｋｇ5片 頓服 平、吡嗪酰胺異煙肼利福平 Ｒ150,Ｈ100 4 3片1/日,頓服 同異煙肼、利福平 (衛(wèi)非寧,ＲＩＦＩＮＡＨ)―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――注:固定復(fù)合劑是由各種藥物按固定劑量的配比制成的復(fù)合制劑,如由異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和由異煙肼、利福平組成的復(fù)合制劑,名稱分別是衛(wèi)非特、衛(wèi)非寧,復(fù)合制劑的優(yōu)點是有利于保證患者聯(lián)合、足量的化療,并便于督導(dǎo)管理 九、肺結(jié)核患者的治療管理保證患者在治療過程中堅持規(guī)律用藥、完成規(guī)定療程是肺結(jié)核治療能否成功的關(guān)鍵,為此必須對治療中的患者采取有效管理措施,具體要求為:1 歸口管理:目前結(jié)核病治療管理已有較為完整的技術(shù)規(guī)范,結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員必須接受系統(tǒng)培訓(xùn),并有專人管理負(fù)責(zé)到底,直至痊愈。按我國法規(guī)要求,各級醫(yī)療衛(wèi)生單位發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者或疑似肺結(jié)核患者時,應(yīng)及時向當(dāng)?shù)匦l(wèi)生保健機(jī)構(gòu)報告,并將患者轉(zhuǎn)至結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)進(jìn)行統(tǒng)一檢查,督導(dǎo)化療與管理。2 督導(dǎo)化療:結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)組織對痰菌陽性肺結(jié)核患者實施督導(dǎo)化療管理,每次用藥應(yīng)在醫(yī)務(wù)人員面視下進(jìn)行,監(jiān)控治療。對不能實施督導(dǎo)管理的菌陽患者和菌陰肺結(jié)核患者也要采用家庭訪視、家庭督導(dǎo)等方法,加強(qiáng)治療管理。3 住院與不住院治療:肺結(jié)核患者一般采用不住院化療,結(jié)核病?？漆t(yī)院負(fù)責(zé)急、危、重肺結(jié)核患者和有嚴(yán)重并發(fā)癥、合并癥、藥物毒副反應(yīng)和耐多藥等肺結(jié)核患者的住院治療,未愈出院患者轉(zhuǎn)到結(jié)防機(jī)構(gòu)繼續(xù)督導(dǎo)化療,完成規(guī)定療程。中華結(jié)核和呼吸雜志2001年2月第24卷第2期

一、概述原發(fā)性肺癌（以下簡稱肺癌）是我國最常見的惡性腫瘤之一。2010年衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒顯示，2005年，肺癌死亡率占我國惡性腫瘤死亡率的第1位。河南省腫瘤醫(yī)院胸外科秦建軍為進(jìn)一步規(guī)范我國肺癌診療行為，提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)肺癌診療水平，改善肺癌患者預(yù)后，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，特制定本規(guī)范。二、診斷技術(shù)與應(yīng)用（一）高危因素。有吸煙史并且吸煙指數(shù)大于400支/年、高危職業(yè)接觸史(如接觸石棉)以及肺癌家族史等，年齡在45歲以上者，是肺癌的高危人群。（二） 臨床表現(xiàn)。1.肺癌早期可無明顯癥狀。當(dāng)病情發(fā)展到一定程度時，常出現(xiàn)以下癥狀：（1）刺激性干咳。（2）痰中帶血或血痰。（3）胸痛。（4）發(fā)熱。（5）氣促。當(dāng)呼吸道癥狀超過兩周，經(jīng)治療不能緩解，尤其是痰中帶血、刺激性干咳，或原有的呼吸道癥狀加重，要高度警惕肺癌存在的可能性。2.當(dāng)肺癌侵及周圍組織或轉(zhuǎn)移時，可出現(xiàn)如下癥狀：（1）癌腫侵犯喉返神經(jīng)出現(xiàn)聲音嘶啞。（2）癌腫侵犯上腔靜脈，出現(xiàn)面、頸部水腫等上腔靜脈梗阻綜合征表現(xiàn)。（3）癌腫侵犯胸膜引起胸膜腔積液，往往為血性；大量積液可以引起氣促。（4）癌腫侵犯胸膜及胸壁，可以引起持續(xù)劇烈的胸痛。（5）上葉尖部肺癌可侵入和壓迫位于胸廓入口的器官組織，如第一肋骨、鎖骨下動、靜脈、臂叢神經(jīng)、頸交感神經(jīng)等，產(chǎn)生劇烈胸痛，上肢靜脈怒張、水腫、臂痛和上肢運動障礙，同側(cè)上眼臉下垂、瞳孔縮小、眼球內(nèi)陷、面部無汗等頸交感神經(jīng)綜合征表現(xiàn)。（6）近期出現(xiàn)的頭痛、惡心、眩暈或視物不清等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征應(yīng)當(dāng)考慮腦轉(zhuǎn)移的可能。（7）持續(xù)固定部位的骨痛、血漿堿性磷酸酶或血鈣升高應(yīng)當(dāng)考慮骨轉(zhuǎn)移的可能。（8）右上腹痛、肝腫大、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶或膽紅素升高應(yīng)當(dāng)考慮肝轉(zhuǎn)移的可能。（9）皮下轉(zhuǎn)移時可在皮下觸及結(jié)節(jié)。（10）血行轉(zhuǎn)移到其他器官可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移器官的相應(yīng)癥狀。（三）體格檢查。1.多數(shù)肺癌患者無明顯相關(guān)陽性體征。2.患者出現(xiàn)原因不明，久治不愈的肺外征象，如杵狀指（趾）、非游走性肺性關(guān)節(jié)疼痛、男性乳腺增生、皮膚黝黑或皮肌炎、共濟(jì)失調(diào)、靜脈炎等。3.臨床表現(xiàn)高度可疑肺癌的患者，體檢發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹、上腔靜脈梗阻綜合征、Horner征、Pancoast綜合征等提示局部侵犯及轉(zhuǎn)移的可能。4.臨床表現(xiàn)高度可疑肺癌的患者，體檢發(fā)現(xiàn)肝腫大伴有結(jié)節(jié)、皮下結(jié)節(jié)、鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大等提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能。(四) 影像檢查。1.胸部X線檢查：胸片是早期發(fā)現(xiàn)肺癌的一個重要手段，也是術(shù)后隨訪的方法之一。2.胸部CT檢查：胸部CT可以進(jìn)一步驗證病變所在的部位和累及范圍，也可大致區(qū)分其良、惡性，是目前診斷肺癌的重要手段。低劑量螺旋胸部CT可以有效地發(fā)現(xiàn)早期肺癌，而CT引導(dǎo)下經(jīng)胸肺腫物穿刺活檢是重要的獲取細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)診斷的技術(shù)。3.B型超聲檢查：主要用于發(fā)現(xiàn)腹部重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，也用于雙鎖骨上窩淋巴結(jié)的檢查；對于鄰近胸壁的肺內(nèi)病變或胸壁病變，可鑒別其囊、實性及進(jìn)行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢；超聲還常用于胸水抽取定位。4.MRI檢查：MRI檢查對肺癌的臨床分期有一定價值，特別適用于判斷脊柱、肋骨以及顱腦有無轉(zhuǎn)移。5.骨掃描檢查：用于判斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查。當(dāng)骨掃描檢查提示骨可疑轉(zhuǎn)移時，可對可疑部位進(jìn)行MRI檢查驗證。6.PET-CT檢查：不推薦常規(guī)使用。在診斷肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時較CT的敏感性、特異性高。(五) 內(nèi)窺鏡檢查。1.纖維支氣管鏡檢查：纖維支氣管鏡檢查技術(shù)是診斷肺癌最常用的方法，包括纖支鏡直視下刷檢、活檢以及支氣管灌洗獲取細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)診斷。上述幾種方法聯(lián)合應(yīng)用可以提高檢出率。2.經(jīng)纖維支氣管鏡引導(dǎo)透壁穿刺縱隔淋巴結(jié)活檢術(shù)（TBNA）和纖維超聲支氣管鏡引導(dǎo)透壁淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)（EBUS-TBNA）：經(jīng)纖維支氣管鏡引導(dǎo)透壁淋巴結(jié)穿刺活檢有助于治療前肺癌TNM分期的精確N2分期。但不作為常規(guī)推薦的檢查方法，有條件的醫(yī)院應(yīng)當(dāng)積極開展。經(jīng)纖維超聲支氣管鏡引導(dǎo)透壁淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)（EBUS-TBNA）更能就肺癌N1和N2的精確病理診斷提供安全可靠的支持。3.縱隔鏡檢查：作為確診肺癌和評估N分期的有效方法，是目前臨床評價肺癌縱隔淋巴結(jié)狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管CT、MRI 以及近年應(yīng)用于臨床的PET-CT能夠?qū)Ψ伟┲委熐暗腘分期提供極有價值的證據(jù)，但仍然不能取代縱隔鏡的診斷價值。4.胸腔鏡檢查：胸腔鏡可以準(zhǔn)確地進(jìn)行肺癌診斷和分期，對于經(jīng)纖維支氣管鏡和經(jīng)胸壁肺腫物穿刺針吸活檢術(shù)（TTNA）等檢查方法無法取得病理標(biāo)本的早期肺癌，尤其是肺部微小結(jié)節(jié)病變行胸腔鏡下病灶切除，即可以明確診斷。對于中晚期肺癌，胸腔鏡下可以行淋巴結(jié)、胸膜和心包的活檢，胸水及心包積液的細(xì)胞學(xué)檢查，為制定全面治療方案提供可靠依據(jù)。(六) 其他檢查技術(shù)。1.痰細(xì)胞學(xué)檢查：痰細(xì)胞學(xué)檢查是目前診斷肺癌簡單方便的無創(chuàng)傷性診斷方法之一，連續(xù)三天留取清晨深咳后的痰液進(jìn)行痰細(xì)胞學(xué)涂片檢查可以獲得細(xì)胞學(xué)的診斷。2.經(jīng)胸壁肺內(nèi)腫物穿刺針吸活檢術(shù)（TTNA）：TTNA可以在CT或B超引導(dǎo)下進(jìn)行，在診斷周圍型肺癌的敏感度和特異性上均較高。3.胸腔穿刺術(shù)：當(dāng)胸水原因不清時，可以進(jìn)行胸腔穿刺，以進(jìn)一步獲得細(xì)胞學(xué)診斷，并可以明確肺癌的分期。4.胸膜活檢術(shù)：當(dāng)胸水穿刺未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)陽性結(jié)果時，胸膜活檢可以提高陽性檢出率。5.淺表淋巴結(jié)活檢術(shù)：對于肺部占位病變或已明確診斷為肺癌的患者，如果伴有淺表淋巴結(jié)腫大，應(yīng)當(dāng)常規(guī)進(jìn)行淺表淋巴結(jié)活檢，以獲得病理學(xué)診斷，進(jìn)一步判斷肺癌的分期，指導(dǎo)臨床治療。(七) 血液免疫生化檢查。1.血液生化檢查：對于原發(fā)性肺癌，目前無特異性血液生化檢查。肺癌患者血漿堿性磷酸酶或血鈣升高考慮骨轉(zhuǎn)移的可能，血漿堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶或膽紅素升高考慮肝轉(zhuǎn)移的可能。2.血液腫瘤標(biāo)志物檢查：目前尚并無特異性肺癌標(biāo)志物應(yīng)用于臨床診斷，故不作為常規(guī)檢查項目，但有條件的醫(yī)院可以酌情進(jìn)行如下檢查，作為肺癌評估的參考：（1）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）：目前血清中CEA的檢查主要用于判斷肺癌預(yù)后以及對治療過程的監(jiān)測。（2）神經(jīng)特異性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE）：是小細(xì)胞肺癌首選標(biāo)志物，用于小細(xì)胞肺癌的診斷和治療反應(yīng)監(jiān)測。（3）細(xì)胞角蛋白片段19（cytokeratin fragment，CYFRA21-1）：對肺鱗癌診斷的敏感性、特異性有一定參考意義。（4）鱗狀細(xì)胞癌抗原（squarmous cell carcinoma antigen，SCC）：對肺鱗狀細(xì)胞癌療效監(jiān)測和預(yù)后判斷有一定價值。(八) 組織學(xué)診斷。組織病理學(xué)診斷是肺癌確診和治療的依據(jù)?；顧z確診為肺癌時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行規(guī)范化治療。如因活檢取材的限制，活檢病理不能確定病理診斷時，建議臨床醫(yī)師重復(fù)活檢或結(jié)合影像學(xué)檢查情況進(jìn)一步選擇診療方案，必要時臨床與病理科醫(yī)師聯(lián)合會診確認(rèn)病理診斷。（九）肺癌的鑒別診斷。1.良性腫瘤：常見的有肺錯構(gòu)瘤、支氣管肺囊腫、巨大淋巴結(jié)增生、炎性肌母細(xì)胞瘤、硬化性血管瘤、結(jié)核瘤、動靜脈瘺和肺隔離癥等。這些良性病變在影像檢查上各有其特點，若與惡性腫瘤不易區(qū)別時，應(yīng)當(dāng)考慮手術(shù)切除。2.結(jié)核性病變：是肺部疾病中較常見也是最容易與肺癌相混淆的病變。臨床上容易誤診誤治或延誤治療。對于臨床上難于鑒別的病變，應(yīng)當(dāng)反復(fù)做痰細(xì)胞學(xué)檢查、纖維支氣管鏡檢查及其他輔助檢查，直至開胸探查。在明確病理或細(xì)胞學(xué)診斷前禁忌行放射治療（以下簡稱放療）或化學(xué)藥物治療（以下簡稱化療），但可進(jìn)行診斷性抗結(jié)核治療及密切隨訪。結(jié)核菌素試驗陽性不能作為排除肺癌的指標(biāo)。3.肺炎：大約有1/4的肺癌早期以肺炎的形式出現(xiàn)。對起病緩慢，癥狀輕微，抗炎治療效果不佳或反復(fù)發(fā)生在同一部位的肺炎應(yīng)當(dāng)高度警惕有肺癌可能。4.其他：包括發(fā)生在肺部的一些少見、罕見的良、惡性腫瘤，如肺纖維瘤、肺脂肪瘤等，術(shù)前往往難以鑒別。三、病理評估（一）肺癌的標(biāo)本固定標(biāo)準(zhǔn)。1.固定液：推薦使用10%中性福爾馬林固定液，避免使用含有重金屬的固定液。2.固定液量：必須為所固定標(biāo)本體積的10倍或以上。3.固定溫度：常溫。4.按照收到標(biāo)本時腫瘤的部位和狀態(tài)，可有兩種選擇：（1）標(biāo)本直接放入10%中性福爾馬林固定。（2）必要時從支氣管注入足夠量的10%中性福爾馬林固定液，結(jié)扎或鉗住支氣管，固定過夜。5．固定時間：活檢標(biāo)本：≥6小時，≤48小時；手術(shù)標(biāo)本：≥12小時，≤48小時。（二） 取材要求。1. 活檢標(biāo)本。（1）核對臨床送檢活檢標(biāo)本數(shù)量，送檢活檢標(biāo)本必須全部取材。（2）每個蠟塊內(nèi)包括不超過5?；顧z標(biāo)本。（3）將標(biāo)本包于紗布或柔軟的透水紙中以免丟失。2. 手術(shù)標(biāo)本。（1）局部肺臟切除標(biāo)本（肺段切除和肺楔形切除標(biāo)本）。①去除外科縫合線或金屬釘。②記錄標(biāo)本的大小以及胸膜表面的情況。③垂直切緣切取肺實質(zhì)組織塊，描述腫塊的大小、切面情況（伴有/無出血/壞死/空洞形成）及其與胸膜和肺實質(zhì)的關(guān)系以及腫塊邊緣與切緣的距離。④根據(jù)病變的部位和大小取1-4塊組織，切取腫瘤與胸膜、腫瘤與肺實質(zhì)切緣的組織塊。⑤切取非腫瘤部位肺組織。（2）肺葉及全肺切除標(biāo)本。①檢查肺的五大基本結(jié)構(gòu)：氣道、肺實質(zhì)、胸膜、血管和淋巴結(jié)。測量大小，以肺門給標(biāo)本定位。②取支氣管切緣、血管切緣及胸膜緣。③全肺切除標(biāo)本，查找肺門淋巴結(jié)。④按照收到標(biāo)本時腫瘤的部位和狀態(tài)，可有兩種選擇：一是用剪刀沿縱軸打開所有的主支氣管及其分支，以能最好地暴露病變與周圍肺組織結(jié)構(gòu)關(guān)系的平面剖開肺組織。二是對主支氣管內(nèi)注入福爾馬林的標(biāo)本，每隔0.5-1.0cm切開，切面應(yīng)為額平面，垂直于肺門。⑤描述腫瘤大小、切面情況（伴有/無出血/壞死/空洞形成）、在肺葉和肺段內(nèi)的位置以及與支氣管的關(guān)系、病變范圍（局灶或轉(zhuǎn)移）以及切除是否充分。視腫瘤大小、發(fā)生部位、范圍等充分取材（常規(guī)4塊），并切取能夠顯示腫瘤與周圍肺組織關(guān)系的組織（常規(guī)2塊）。⑥切取非腫瘤部位肺組織。（3）淋巴結(jié)。建議外科醫(yī)師采用美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）關(guān)于術(shù)中分期系統(tǒng)的區(qū)域淋巴結(jié)分組方式（N）對淋巴結(jié)進(jìn)行分組。N2淋巴結(jié)通常單獨送檢并由外科醫(yī)師進(jìn)行準(zhǔn)確的分組，因此應(yīng)當(dāng)單獨報告這些淋巴結(jié)。肺切除標(biāo)本常附帶的N2淋巴結(jié)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)具體部位區(qū)分。沿支氣管查找肺門軟組織及肺實質(zhì)中的淋巴結(jié)，查找到的全部淋巴結(jié)均需取材，記錄部位。所有肉眼陰性的淋巴結(jié)應(yīng)當(dāng)完整送檢，肉眼陽性的淋巴結(jié)可部分切取送檢。（4）推薦取材組織塊體積：不大于2 cm x1.5 cm x0.3cm。3. 取材后標(biāo)本處理原則和保留時限。（1）剩余標(biāo)本的保存。取材剩余組織保存在標(biāo)準(zhǔn)固定液中，并始終保持充分的固定液量和甲醛濃度，避免標(biāo)本干枯或因固定液量不足或濃度降低而致組織腐變；以備在病理診斷報告簽發(fā)后接到臨床反饋信息時復(fù)查大體標(biāo)本或補(bǔ)充取材。（2）剩余標(biāo)本處理的時限。建議在病理診斷報告簽發(fā)1個月后，未接到臨床反饋信息，未發(fā)生因外院會診意見分歧而要求復(fù)審等情形后，由醫(yī)院自行處理。4. 病理類型。（1）肺癌的大體類型：直接描寫腫瘤的部位，記錄腫瘤距隆突的長度。（2）肺癌的組織學(xué)類型：參照2004版WHO肺癌組織學(xué)分類（附件1）。5.病理報告內(nèi)容。（1）活檢標(biāo)本的病理報告內(nèi)容和要求。①患者基本信息及送檢信息。②如有上皮內(nèi)瘤變（異型增生），報告分級。③如有癌變，區(qū)分組織學(xué)類型。（2）手術(shù)標(biāo)本的病理報告內(nèi)容和要求。①患者基本信息及送檢信息。②大體情況：測量肺的大小，描述其他附帶的結(jié)構(gòu)；描述腫瘤與肺葉、肺段和（或）主氣道和胸膜的關(guān)系；描述腫瘤距支氣管切緣的遠(yuǎn)近，必要時說明距其他切緣的遠(yuǎn)近（即胸壁軟組織肺門血管）；描述腫瘤大小，是否有衛(wèi)星結(jié)節(jié)；描述非腫瘤性肺組織。③診斷報告內(nèi)容：一是腫瘤部位：腫瘤位于哪一側(cè)肺、肺葉，如果可能，說明具體的肺段。二是手術(shù)類型：即肺段切除、肺葉切除、肺切除，包括部分肺切除。三是組織學(xué)類型，具體包括以下幾個方面：組織學(xué)分級、切緣的組織學(xué)評價、累及胸膜情況、血管淋巴管的侵潤情況、神經(jīng)周圍的侵潤情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等。④鑒別診斷相關(guān)的主要免疫組化項目：鱗狀細(xì)胞癌重點篩查CK14、CK5/6、34βE12和p63；肺腺癌重點篩查CK7和TTF-l；肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌重點篩查CK18、AE1/AE3、CD56、CgA、NSE和Syn。⑤需要時可選做用藥及預(yù)后相關(guān)的檢測項目：HER2、VEGF、p53、p170、Top2A、PCNA、Ki-67。完整的病理報告的前提是臨床醫(yī)師填寫詳細(xì)的病理診斷申請單，詳細(xì)描述手術(shù)所見及相關(guān)臨床輔助檢查結(jié)果并清楚標(biāo)記淋巴結(jié)。臨床醫(yī)師與病理醫(yī)師的相互交流、信任和配合是建立正確分期和指導(dǎo)臨床治療的基礎(chǔ)。四、肺癌的分期（一）非小細(xì)胞肺癌。目前非小細(xì)胞肺癌的TNM分期采用國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）2009年第七版分期標(biāo)準(zhǔn)（IASLC 2009）。1. 肺癌TNM分期中T、N、M的定義。（1）原發(fā)腫瘤（T）。TX ：原發(fā)腫瘤不能評估，或痰、支氣管沖洗液找到癌細(xì)胞但影像學(xué)或支氣管鏡沒有可見的腫瘤。T0 ：沒有原發(fā)腫瘤的證據(jù)。Tis：原位癌。T1：腫瘤最大徑≤3cm，周圍被肺或臟層胸膜所包繞，支氣管鏡下腫瘤侵犯沒有超出葉支氣管（即沒有累及主支氣管）。T1a：腫瘤最大徑≤2cm。T1b：腫瘤最大徑 >2cm且≤3cm。T2：腫瘤大小或范圍符合以下任何一項：腫瘤最大徑>3cm; 但不超過7cm；累及主支氣管，但距隆突≥2cm；累及臟層胸膜；擴(kuò)展到肺門的肺不張或阻塞性肺炎，但不累及全肺。T2a：腫瘤最大徑≤5cm，且符合以下任何一點：腫瘤最大徑>3cm；累及主支氣管，但距隆突≥2cm；累及臟層胸膜；擴(kuò)展到肺門的肺不張或阻塞性肺炎，但不累及全肺。T2b：腫瘤最大徑>5cm且≤7cm。T3：任何大小的腫瘤已直接侵犯了下述結(jié)構(gòu)之一者：胸壁（包括肺上溝瘤）、膈肌、縱隔胸膜、心包；或腫瘤位于距隆突2cm以內(nèi)的主支氣管，但尚未累及隆突；或全肺的肺不張或阻塞性肺炎。腫瘤最大徑>7cm；與原發(fā)灶同葉的單個或多個的衛(wèi)星灶。T4：任何大小的腫瘤已直接侵犯了下述結(jié)構(gòu)之一者：縱隔、心臟、大血管、氣管、食管、喉返神經(jīng)、椎體、隆突；或與原發(fā)灶不同葉的單發(fā)或多發(fā)病灶。（2）區(qū)域淋巴結(jié)（N）。NX：區(qū)域淋巴結(jié)不能評估。N0：無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。N1：轉(zhuǎn)移至同側(cè)支氣管旁淋巴結(jié)和（或）同側(cè)肺門淋巴結(jié)，和肺內(nèi)淋巴結(jié)，包括原發(fā)腫瘤直接侵犯。N2：轉(zhuǎn)移至同側(cè)縱隔和（或）隆突下淋巴結(jié)。N3：轉(zhuǎn)移至對側(cè)縱隔、對側(cè)肺門淋巴結(jié)、同側(cè)或?qū)?cè)斜角肌或鎖骨上淋巴結(jié)。（3）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）。MX：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不能評估。M0：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。M1a：胸膜播散（包括惡性胸膜積液、惡性心包積液、胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)）；對側(cè)肺葉的轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)。M1b：胸腔外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。大部分肺癌患者的胸腔積液（或心包積液）是由腫瘤所引起的。但如果胸腔積液（或心包積液）的多次細(xì)胞學(xué)檢查未能找到癌細(xì)胞，胸腔積液（或心包積液）又是非血性或非滲出性的，臨床判斷該胸腔積液（或心包積液）與腫瘤無關(guān)，這種類型的胸腔積液（或心包積液）不影響分期。2.肺癌TNM分期（IASLC 2009）。肺癌TNM分期（IASLC 2009）分期TNM隱形肺癌Tx，N0，M00Tis，N0，M0IAT1a,b，N0，M0IBT2a，N0，M0IIAT1a,b，N1，M0T2a，N1，M0T2b，N0，M0IIBT2，N1，M0T3，N0，M0IIIAT1，N2，M0T2，N2，M0T3，N1，M0T3，N2，M0T4，N0，M0T4，N1，M0IIIBT4，N2，M0任何T，N3，M0IV任何T，任何N，M1a,b（二）小細(xì)胞肺癌。小細(xì)胞肺癌分期：對于接受非手術(shù)的患者采用局限期和廣泛期分期方法，對于接受外科手術(shù)的患者采用國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）2009年第七版分期標(biāo)準(zhǔn)。五、治療（一）治療原則。應(yīng)當(dāng)采取綜合治療的原則，即：根據(jù)患者的機(jī)體狀況，腫瘤的細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)類型，侵及范圍（臨床分期）和發(fā)展趨向，采取多學(xué)科綜合治療（MDT）模式，有計劃、合理地應(yīng)用手術(shù)、化療、放療和生物靶向等治療手段，以期達(dá)到根治或最大程度控制腫瘤，提高治愈率，改善患者的生活質(zhì)量，延長患者生存期的目的。目前肺癌的治療仍以手術(shù)治療、放射治療和藥物治療為主。（二）外科手術(shù)治療。1.手術(shù)治療原則。手術(shù)切除是肺癌的主要治療手段，也是目前臨床治愈肺癌的唯一方法。肺癌手術(shù)分為根治性手術(shù)與姑息性手術(shù)，應(yīng)當(dāng)力爭根治性切除。以期達(dá)到最佳、徹底的切除腫瘤，減少腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，并且進(jìn)行最終的病理TNM分期，指導(dǎo)術(shù)后綜合治療。對于可手術(shù)切除的肺癌應(yīng)當(dāng)遵守下列外科原則：（1）全面的治療計劃和必要的影像學(xué)檢查（臨床分期檢查）均應(yīng)當(dāng)在非急診手術(shù)治療前完成。充分評估決定手術(shù)切除的可能性并制訂手術(shù)方案。（2）盡可能做到腫瘤和區(qū)域淋巴結(jié)的完全性切除；同時盡量保留有功能的健康肺組織。（3）電視輔助胸腔鏡外科手術(shù)（VATS）是近年來發(fā)展較快的微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)，主要適用于I期肺癌患者。（4）如果患者身體狀況允許，應(yīng)當(dāng)行解剖性肺切除術(shù)（肺葉切除、支氣管袖狀肺葉切除或全肺切除術(shù)）。如果身體狀況不允許，則行局限性切除：肺段切除（首選）或楔形切除，亦可選擇VATS術(shù)式。（5）完全性切除手術(shù)（R0手術(shù)）除完整切除原發(fā)病灶外，應(yīng)當(dāng)常規(guī)進(jìn)行肺門和縱隔各組淋巴結(jié)（N1和N2淋巴結(jié)）切除并標(biāo)明位置送病理學(xué)檢查。最少對3個縱隔引流區(qū)（N2站）的淋巴結(jié)進(jìn)行取樣或行淋巴結(jié)清除，盡量保證淋巴結(jié)整塊切除。建議右胸清除范圍為：2R、3a,3p、4R、7-9組淋巴結(jié)以及周圍軟組織；左胸清除范圍為：4L、5-9組淋巴結(jié)以及周圍軟組織。（6）術(shù)中依次處理肺靜脈、肺動脈，最后處理支氣管。（7）袖狀肺葉切除術(shù)在術(shù)中快速病理檢查保證切緣（包括支氣管、肺動脈或靜脈斷端）陰性的情況下，盡可能行保留更多肺功能（包括支氣管或肺血管），術(shù)后患者生活質(zhì)量優(yōu)于全肺切除術(shù)患者。（8）肺癌完全性切除術(shù)后6個月復(fù)發(fā)或孤立性肺轉(zhuǎn)移者，在排除肺外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況下，可行復(fù)發(fā)側(cè)余肺切除或肺轉(zhuǎn)移病灶切除。（9）心肺功能等機(jī)體狀況經(jīng)評估無法接受手術(shù)的I期和II期的患者，可改行根治性放療、射頻消融治療以及藥物治療等。2.手術(shù)適應(yīng)證。（1）Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲa期（T3N1-2M0;T1-2N2M0；T4N0-1M0可完全性切除）非小細(xì)胞肺癌和部分小細(xì)胞肺癌（T1-2N0～1M0）。（2）經(jīng)新輔助治療（化療或化療加放療）后有效的N2期非小細(xì)胞肺癌。（3）部分Ⅲb期非小細(xì)胞肺癌（T4N0-1M0）如能局部完全切除腫瘤者，包括侵犯上腔靜脈、其他毗鄰大血管、心房、隆凸等。（4）部分Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌，有單發(fā)對側(cè)肺轉(zhuǎn)移，單發(fā)腦或腎上腺轉(zhuǎn)移者。（5）臨床高度懷疑肺癌的肺內(nèi)結(jié)節(jié)，經(jīng)各種檢查無法定性診斷，可考慮手術(shù)探查。3.手術(shù)禁忌證（1）全身狀況無法耐受手術(shù)，心、肺、肝、腎等重要臟器功能不能耐受手術(shù)者。（2）絕大部分診斷明確的Ⅳ期、大部分Ⅲb期和部分Ⅲa期非小細(xì)胞肺癌，以及分期晚于T1-2N0-1M0期的小細(xì)胞肺癌。（三）放射治療。肺癌放療包括根治性放療、姑息放療、輔助放療和預(yù)防性放療等。1.放療的原則。（1）對根治性放療適用于KPS評分≥70分（Karnofsky評分見附件2）的患者，包括因醫(yī)源性或/和個人因素不能手術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌、不可切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌、以及局限期小細(xì)胞肺癌。（2）姑息性放療適用于對晚期肺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的減癥治療。對于非小細(xì)胞肺癌單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除患者可以進(jìn)行全腦放療。（3）輔助放療適應(yīng)于術(shù)前放療、術(shù)后切緣陽性的患者，對于術(shù)后pN2陽性的患者，鼓勵參加臨床研究。（4）術(shù)后放療設(shè)計應(yīng)當(dāng)參考患者手術(shù)病理報告和手術(shù)記錄。（5）預(yù)防性放療適用于全身治療有效的小細(xì)胞肺癌患者全腦放療。（6）放療通常聯(lián)合化療治療肺癌，因分期、治療目的和患者一般情況的不同，聯(lián)合方案可選擇同步放化療、序貫放化療。建議同步放化療方案為EP和含紫衫類方案。（7）接受放化療的患者，潛在毒副反應(yīng)會增大，治療前應(yīng)當(dāng)告知患者；放療設(shè)計和實施時，應(yīng)當(dāng)注意對肺、心臟、食管和脊髓的保護(hù)；治療過程中應(yīng)當(dāng)盡可能避免因毒副反應(yīng)處理不當(dāng)導(dǎo)致的放療非計劃性中斷。（8）建議采用三維適型放療（3DCRT）與調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（IMRT）等先進(jìn)的放療技術(shù)。（9）接受放療或放化療的患者，治療休息期間應(yīng)當(dāng)予以充分的監(jiān)測和支持治療。2.非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）放療的適應(yīng)證。放療可用于因身體原因不能手術(shù)治療的早期NSCLC患者的根治性治療、可手術(shù)患者的術(shù)前、術(shù)后輔助治療、局部晚期病灶無法切除患者的局部治療以及晚期不可治愈患者的重要姑息治療方式。I期不能接受手術(shù)治療的NSCLC患者，放射治療是有效的局部控制病灶的手段之一。對于接受手術(shù)治療的NSCLC患者，如果術(shù)后病理手術(shù)切緣陰性而縱隔淋巴結(jié)陽性（pN2），除了常規(guī)接受術(shù)后輔助化療外，也建議加用術(shù)后放療。對于切緣陽性的pN2腫瘤，如果患者身體許可，建議采用術(shù)后同步放化療。對切緣陽性的患者，放療應(yīng)當(dāng)盡早開始。對于因身體原因不能接受手術(shù)的II-III期NSCLC患者，如果身體條件許可，應(yīng)當(dāng)給予適形放療結(jié)合同步化療。在有治愈希望的患者，在接受放療或同步放化療時，通過更為適行的放療計劃和更為積極的支持治療，盡量減少治療時間的中斷或治療劑量的降低。對于有廣泛轉(zhuǎn)移的IV期NSCLC患者，部分患者可以接受原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的放射治療以達(dá)到姑息減癥的目的。3.小細(xì)胞肺癌（SCLC）放療的適應(yīng)證。局限期SCLC經(jīng)全身化療后部分患者可以達(dá)到完全緩解，但是如果不加用胸部放療，胸內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險很高，加用胸部放療不僅可以顯著降低局部復(fù)發(fā)率，而且死亡風(fēng)險也顯著降低。在廣泛期SCLC患者，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶經(jīng)化療控制后加用胸部放療也可以提高腫瘤控制率，延長生存期。如果病情許可，小細(xì)胞肺癌的放射治療應(yīng)當(dāng)盡早開始，可以考慮與化療同步進(jìn)行。如果病灶巨大，放射治療導(dǎo)致肺損傷的風(fēng)險過高的話，也可以考慮先采用2-3周期的化療，然后盡快開始放療。4.預(yù)防性腦照射。局限期小細(xì)胞肺癌患者，在胸內(nèi)病灶經(jīng)治療達(dá)到完全緩解后推薦加用預(yù)防性腦照射。廣泛期小細(xì)胞肺癌在化療有效的情況下，加用預(yù)防性腦照射亦可降低小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生的風(fēng)險。而非小細(xì)胞肺癌全腦預(yù)防照射的決定應(yīng)當(dāng)是醫(yī)患雙方充分討論，根據(jù)每個患者的情況權(quán)衡利弊后確定。5.晚期肺癌患者的姑息放療。晚期肺癌患者的姑息放療主要目的是為了解決因原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)致的局部壓迫癥狀、骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛、以及腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的神經(jīng)癥狀等。對于此類患者可以考慮采用低分割照射技術(shù)，使患者更方便得到治療，同時可以更迅速地緩解癥狀。6.治療效果。放射治療的療效評價參照WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（附件3）或RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)（附件4）。7.防護(hù)。采用常規(guī)的放療技術(shù)，應(yīng)當(dāng)注意對肺、心臟、食管和脊髓的保護(hù)，以避免對身體重要器官的嚴(yán)重放射性損傷。急性放射性肺損傷參照RTOG分級標(biāo)準(zhǔn)（附件5）。（四）肺癌的藥物治療。肺癌的藥物治療包括化療和分子靶向藥物治療（EGFR-TKI治療）?；煼譃楣孟⒒?、輔助化療和新輔助化療，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握臨床適應(yīng)證，并在腫瘤內(nèi)科醫(yī)師的指導(dǎo)下施行。化療應(yīng)當(dāng)充分考慮患者病期、體力狀況、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量及患者意愿，避免治療過度或治療不足。應(yīng)當(dāng)及時評估化療療效，密切監(jiān)測及防治不良反應(yīng)，并酌情調(diào)整藥物和（或）劑量?；煹倪m應(yīng)證為：PS評分≤2（附件6，ZPS評分，5分法），重要臟器功能可耐受化療，對于SCLC的化療PS評分可放寬到3。鼓勵患者參加臨床試驗。1.晚期NSCLC的藥物治療。（1）一線藥物治療。含鉑兩藥方案為標(biāo)準(zhǔn)的一線治療；EGFR突變患者，可選擇靶向藥物的治療；有條件者，在化療基礎(chǔ)上可聯(lián)合抗腫瘤血管藥物。目前可選用的化療藥物見附件7。對一線治療達(dá)到疾病控制（CR+PR+SD）的患者，有條件者可選擇維持治療。（2）二線藥物治療。二線治療可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向藥物EGFR-TKI。（3）三線藥物治療?？蛇x擇EGFR-TKI或進(jìn)入臨床試驗。2.不能手術(shù)切除的NSCLC的藥物治療。推薦放療、化療聯(lián)合，根據(jù)具體情況可選擇同步或序貫放化療。同步治療推薦化療藥物為足葉乙甙/順鉑或卡鉑（EP/EC）與紫杉醇或多西紫杉醇/鉑類。序貫治療化療藥物見一線治療。3.NSCLC的圍手術(shù)期輔助治療。完全切除的II-III期NSCLC，推薦含鉑兩藥方案術(shù)后輔助化療3-4個周期。輔助化療始于患者術(shù)后體力狀況基本恢復(fù)正常，一般在術(shù)后3-4周開始。新輔助化療：對可切除的III期NSCLC可選擇含鉑兩藥、2個周期的術(shù)前新輔助化療。應(yīng)當(dāng)及時評估療效，并注意判斷不良反應(yīng)，避免增加手術(shù)并發(fā)癥。手術(shù)一般在化療結(jié)束后2-4周進(jìn)行。術(shù)后輔助治療應(yīng)當(dāng)根據(jù)術(shù)前分期及新輔助化療療效，有效者延續(xù)原方案或根據(jù)患者耐受性酌情調(diào)整，無效者則應(yīng)當(dāng)更換方案。4.小細(xì)胞肺癌（SCLC）的藥物治療。局限期小細(xì)胞肺癌（II-III期）推薦放、化療為主的綜合治療。化療方案推薦EP或EC方案。廣泛期小細(xì)胞肺癌（IV期）推薦化療為主的綜合治療?；煼桨竿扑]EP、EC或順鉑加拓?fù)涮婵担↖P）或加伊立替康（IC）。二線方案推薦拓?fù)涮婵?。鼓勵患者參加新藥臨床研究。5.肺癌化療的原則。（1） KPS＜60或ECOG＞2的肺癌患者不宜進(jìn)行化療。（2） 白細(xì)胞少于3.0×109/L，中性粒細(xì)胞少于1.5×109/L、血小板少于6×1010/L，紅細(xì)胞少于2×1012/L、血紅蛋白低于8.0g/dl的肺癌患者原則上不宜化療。（3）肺癌患者肝、腎功能異常，實驗室指標(biāo)超過正常值的2倍，或有嚴(yán)重并發(fā)癥和感染、發(fā)熱，出血傾向者不宜化療。（4）在化療中如出現(xiàn)以下情況應(yīng)當(dāng)考慮停藥或更換方案：治療2周期后病變進(jìn)展，或在化療周期的休息期中再度惡化者,應(yīng)當(dāng)停止原方案，酌情選用其他方案；化療不良反應(yīng)達(dá)3-4級，對患者生命有明顯威脅時，應(yīng)當(dāng)停藥，下次治療時改用其他方案；出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，應(yīng)當(dāng)停藥，下次治療時改用其他方案。（5）必須強(qiáng)調(diào)治療方案的規(guī)范化和個體化。必須掌握化療的基本要求。除常規(guī)應(yīng)用止吐藥物外，鉑類藥物除卡鉑外需要水化和利尿?；熀竺恐軆纱螜z測血常規(guī)。（6）化療的療效評價參照WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)或RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)。（五）非小細(xì)胞肺癌的分期治療模式。1.Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌的綜合治療。（1）首選手術(shù)治療，包括肺葉切除加肺門、縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)，可采用開胸或VATS等術(shù)式。（2）對于肺功能差的患者可以考慮行解剖性肺段或楔形切除術(shù)加肺門、縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)。（3）完全切除的IA期肺癌患者不適宜行術(shù)后輔助化療。（4）完全切除的IB期患者，不推薦常規(guī)應(yīng)用術(shù)后輔助化療。（5）切緣陽性的Ⅰ期肺癌推薦再次手術(shù)。其他任何原因無法再次手術(shù)的患者，推薦術(shù)后化療加放療。2.Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌的綜合治療。（1）首選手術(shù)治療，包括肺葉、雙肺葉或全肺切除加肺門、縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)。（2）對肺功能差的患者可以考慮行解剖性肺段或楔形切除術(shù)加肺門、縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)。（3）完全性切除的Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌推薦術(shù)后輔助化療。（4）當(dāng)腫瘤侵犯壁層胸膜或胸壁時應(yīng)當(dāng)行整塊胸壁切除。切除范圍至少距病灶最近的肋骨上下緣各2cm，受侵肋骨切除長度至少應(yīng)當(dāng)距腫瘤5cm。（5）切緣陽性的Ⅱ期肺癌推薦再次手術(shù)，其他任何原因無法再次手術(shù)的患者，推薦術(shù)后化療加放療。3.Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的綜合治療。局部晚期非小細(xì)胞肺癌是指TNM分期為III期的肺癌。采取綜合治療模式是III非小細(xì)胞肺癌治療的最佳選擇。將局部晚期NSCLC分為可切除和不可切除兩大類。其中：（1）可切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌包括：①T3N1的NSCLC患者，首選手術(shù)治療，術(shù)后行輔助化療。②N2期肺癌患者的手術(shù)切除是有爭議的。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)單組縱隔淋巴結(jié)腫大、或兩組縱隔淋巴結(jié)腫大但沒有融合估計能完全切除的病例，推薦行術(shù)前縱隔鏡檢查，明確診斷后行術(shù)前新輔助化療，然后行手術(shù)治療。③一些T4N0-1的患者：a）相同肺葉內(nèi)的衛(wèi)星結(jié)節(jié)：在新的分期中，此類肺癌為T3期，首選治療為手術(shù)切除，也可選擇術(shù)前新輔助化療，術(shù)后輔助化療。b）其他可切除之T4N0-1期非小細(xì)胞肺癌，可酌情首選新輔助化療，也可選擇手術(shù)切除。如為完全性切除，考慮術(shù)后輔助化療。如切緣陽性，術(shù)后行放療和含鉑方案化療。④肺上溝瘤的治療：部分可手術(shù)患者，建議先行同步放化療，然后再手術(shù)+輔助化療。對于不能手術(shù)的肺上溝瘤，行放療加化療。（2）不可切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌包括：①影像學(xué)檢查提示縱隔的團(tuán)塊狀陰影，縱隔鏡檢查陽性的非小細(xì)胞肺癌。②大部分的T4和N3的非小細(xì)胞肺癌。③T4N2-3的患者。④胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)、惡性胸水和惡性心包積液的患者，新分期已經(jīng)歸類為M1，不適于手術(shù)切除。部分病例可采用胸腔鏡胸膜活檢或胸膜固定術(shù)。4.Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的治療。Ⅳ期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進(jìn)行表皮生長因子受體（EGFR）是否突變的檢測，根據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)的治療策略。Ⅳ期肺癌以全身治療為主要手段，治療目的為提高患者生活質(zhì)量、延長生命。（1）孤立性轉(zhuǎn)移Ⅳ期肺癌的治療。①孤立性腦轉(zhuǎn)移而肺部病變又為可切除的非小細(xì)胞肺癌，腦部病變可手術(shù)切除或采用立體定向放射治療，胸部原發(fā)病變則按分期治療原則進(jìn)行。②孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移而肺部病變又為可切除的非小細(xì)胞肺癌，腎上腺病變可考慮手術(shù)切除，胸部原發(fā)病變則按分期治療原則進(jìn)行。③對側(cè)肺或同側(cè)肺其他肺葉的孤立結(jié)節(jié)，可分別按兩個原發(fā)瘤各自的分期進(jìn)行治療。（2）Ⅳ期肺癌的全身治療。①EGFR敏感突變的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌，推薦吉非替尼或厄洛替尼一線治療。②對EGFR野生型或突變狀況未知的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌，如果功能狀態(tài)評分為PS=0～1，應(yīng)當(dāng)盡早開始含鉑兩藥的全身化療。對不適合鉑類治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合化療。③PS=2的晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)接受單藥化療，但沒有證據(jù)支持對PS>2的患者使用細(xì)胞毒類藥化療。④目前的證據(jù)不支持將年齡因素作為選擇化療方案的依據(jù)。⑤一線化療失敗的非小細(xì)胞肺癌，推薦多西紫杉醇、培美曲賽二線化療，以及吉非替尼或厄洛替尼厄二線或三線口服治療。⑥評分為PS>2的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌，可酌情僅采用最佳支持治療。在全身治療基礎(chǔ)上針對具體的局部情況可以選擇恰當(dāng)?shù)木植恐委煼椒ㄒ郧蟾纳瓢Y狀、提高生活質(zhì)量。（六）小細(xì)胞肺癌分期治療模式。1.I期SCLC。手術(shù)+輔助化療（EP/EC 4-6周期）。2.II-III期SCLC：放、化療聯(lián)合。（1）可選擇序貫或同步。（2）序貫治療推薦2周期誘導(dǎo)化療后同步化、放療。（3）經(jīng)過規(guī)范治療達(dá)到疾病控制者，推薦行預(yù)防性腦照射（PCI）。3.IV期SCLC：化療為主的綜合治療以期改善生活質(zhì)量。一線推薦EP/EC、IP、IC。規(guī)范治療3個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展患者推薦進(jìn)入臨床試驗。3-6個月內(nèi)復(fù)發(fā)者推薦拓?fù)涮婵?、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療。6個月后疾病進(jìn)展可選擇初始治療方案。六、診療流程和隨訪（一）肺癌診療流程。肺癌診斷與治療的一般流程見附件8。（二）隨訪。對于新發(fā)肺癌患者應(yīng)當(dāng)建立完整病案和相關(guān)資料檔案，診治后定期隨訪和進(jìn)行相應(yīng)檢查。具體檢查方法包括病史、體檢、血液學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查等，旨在監(jiān)測疾病復(fù)發(fā)或治療相關(guān)不良反應(yīng)、評估生活質(zhì)量等。隨訪頻率為治療后2年內(nèi)每3～6個月隨訪一次，2～5年內(nèi)每6個月隨訪一次，5年后每年隨訪一次。附件：1. 2004年WHO肺癌組織學(xué)類型2. Karnofsky評分(KPS，百分法)3. WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)4. RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)5. 急性放射性肺損傷RTOG分級標(biāo)準(zhǔn)6. Zubrod-ECOG-WHO 評分(ZPS，5分法)7. 常用的NSCLC一線化療方案8. 肺癌診療流程附件12004年WHO肺癌組織學(xué)類型鱗狀細(xì)胞癌鱗狀細(xì)胞癌，乳頭狀亞型鱗狀細(xì)胞癌，透明細(xì)胞亞型鱗狀細(xì)胞癌，小細(xì)胞亞型鱗狀細(xì)胞癌，基底細(xì)胞亞型小細(xì)胞癌復(fù)合性小細(xì)胞癌腺癌腺癌，混合型腺泡狀腺癌乳頭狀腺癌細(xì)支氣管肺泡癌細(xì)支氣管肺泡癌，非黏液性細(xì)支氣管肺泡癌。黏液性細(xì)支氣管肺泡癌，黏液及非黏液混合性或不能確定伴黏液產(chǎn)生的實性腺癌胎兒性腺癌黏液性(膠樣)腺癌黏液性囊腺癌印戒細(xì)胞癌透明細(xì)胞腺癌大細(xì)胞癌大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌復(fù)合性大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌基底細(xì)胞樣癌淋巴上皮樣癌透明細(xì)胞癌大細(xì)胞癌伴有橫紋肌樣表型腺鱗癌肉瘤樣癌多形性癌梭形細(xì)胞癌巨細(xì)胞癌癌肉瘤肺母細(xì)胞瘤類癌典型類癌不典型類癌唾液腺腫瘤黏液表皮樣癌腺樣囊性癌上皮-肌上皮癌癌前病變原位鱗狀細(xì)胞癌不典型腺瘤樣增生彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生附件2Karnofsky評分(KPS，百分法)1009080706050403020100健康狀況正常，無主訴和明顯客觀癥狀和體征。能正?；顒樱休p微癥狀和體征。勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒樱幸恍┌Y狀或體征。生活可自理，但不能維持正常生活或工作。生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助，不能從事正常工作。生活大部分不能自理，經(jīng)常治療和護(hù)理。生活不能自理，需?？浦委熀妥o(hù)理。生活完全失去自理能力，需要住院和積極的支持治療。病情嚴(yán)重，必須接受支持治療。垂危，病情急劇惡化，臨近死亡。死亡。附件3WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.完全緩解(CR)：腫瘤完全消失超過1個月。2.部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)50%，其他病變無增大，持續(xù)超過1個月。3.病變穩(wěn)定(SD)：病變兩徑乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，持續(xù)超過1個月。4.病變進(jìn)展(PD)：病變兩徑乘積增大超過25%。附件4RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)病灶的評價：完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失。部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%。病變進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶最長徑之和與治療開

An Introduction to Global Strategy for the Diagnosis，Management，and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease （Revised 2011） 柳濤 蔡柏薔 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科（北京 100730）自從2001年頒布第1版慢性阻塞性肺疾?。–OPD）診斷、處理和預(yù)防全球策略以來，已經(jīng)整整10年了，10年中COPD的研究取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。2011年底頒布的“Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease （Revised 2011）”[1]（以下簡稱全球策略修訂版）在原版本的基礎(chǔ)上，根據(jù)COPD臨床研究的最新進(jìn)展進(jìn)行了重大修改 。 一、“COPD診斷、處理和預(yù)防全球策略”出臺的背景資料 ? 在介紹COPD全球策略修訂版之前，首先需要澄清兩個基本含義： ①GOLD：GOLD的英文是“Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease”的縮寫，GOLD是一個組織機(jī)構(gòu)，于1998年成立，譯為“COPD全球倡議”；②“COPD診斷、處理和預(yù)防全球策略”，即“Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease”，則是GOLD發(fā)布的共識文件，故本文將GOLD發(fā)布的這一文件簡稱為“COPD全球策略”，而不再簡稱為“GOLD”。? 2001年COPD全球策略首次闡述了COPD的診斷、處理和預(yù)防全球策略。這一報告并不旨在強(qiáng)調(diào)教科書上關(guān)于COPD的內(nèi)容 ，而是概括了這一領(lǐng)域的當(dāng)前診療狀況。對于呼吸內(nèi)科?？漆t(yī)師和其他臨床醫(yī)師而言，COPD全球策略提供了有關(guān)COPD的綜合資料。對于其他相關(guān)人員來說，COPD全球策略可以作為資料來源進(jìn)行信息交流，其中包括執(zhí)行概要（Executive Summary），健康保健人員袖珍指南和患者指南。? 2001年COPD全球策略發(fā)布后不久，GOLD委員會指定成立了一個科學(xué)委員會，以保證COPD 全球策略能夠匯集發(fā)表的研究資料，評估和推薦這些研究結(jié)果對于COPD全球策略文本的影響，并且每年在GOLD網(wǎng)站上對COPD全球策略進(jìn)行年度更新。根據(jù)2001年1月至2002年12月發(fā)表的文獻(xiàn)，2003年7月COPD全球策略進(jìn)行了第一次更新。第二次更新是在2004年7月，第三次在2005年7月。2005年1月GOLD科學(xué)委員會著手進(jìn)行 COPD全球策略的修訂，并于2006年發(fā)布修訂版，這是COPD全球策略的第一次重大修訂。每年年度文本的更新以及2006年的修訂版的修改方法，都在每年的COPD全球策略文本中加以闡明。2009年GOLD科學(xué)委員會認(rèn)識到近來COPD臨床和基礎(chǔ)研究方面已經(jīng)有不少新發(fā)現(xiàn)，尤其是COPD 的診斷和處理方面獲得許多重要進(jìn)展，需要對COPD全球策略進(jìn)行更新。2011年11月在上海舉行的第16屆亞洲和太平洋呼吸年會（APSR ）上發(fā)布了COPD全球策略（2011年修訂版）。? 二、COPD全球策略修訂版修改的重點? 2011年COPD全球策略修訂版對COPD的定義進(jìn)行了更新。COPD的新定義：“COPD是一種可以預(yù)防和可以治療的常見疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應(yīng)的增加。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度?！盋OPD的新定義較前簡潔明了，并首次將“急性加重和合并癥”寫入定義。以“持續(xù)存在的氣流受限”取代舊定義中的“不完全可逆性氣流受限”。COPD全球策略修訂版重申：COPD在全世界范圍內(nèi)是一種發(fā)病率和死亡率較高的重要疾病，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)，而且這種負(fù)擔(dān)在不斷增加。吸煙和其他有害顆粒的吸入，例如生物燃料所致的肺部炎癥，是發(fā)生COPD的重要原因。這一慢性炎癥反應(yīng)誘發(fā)肺實質(zhì)的破壞（產(chǎn)生肺氣腫），損傷正常的修復(fù)和防御機(jī)制（造成小氣道纖維化）。這些病理學(xué)改變導(dǎo)致氣體陷閉和進(jìn)行性氣流受限，誘發(fā)呼吸困難和COPD的其他癥狀。? 本次修訂的重點之一是COPD治療的目標(biāo)。COPD的治療目標(biāo)包括兩個方面：其一是迅速緩解患者的癥狀和減輕患者的臨床表現(xiàn)；其二是降低患者未來健康惡化的風(fēng)險，例如反復(fù)發(fā)作的COPD急性加重（AECOPD）。這就需要臨床醫(yī)師注意關(guān)注COPD患者的短期治療效應(yīng)和長期治療效應(yīng)。? 修訂的重點之二是關(guān)于COPD嚴(yán)重程度的分期，原來舊版本的全球策略應(yīng)用簡單、直觀的方法對COPD的嚴(yán)重程度進(jìn)行分期，也就是根據(jù)FEV1進(jìn)行COPD分期， 因為當(dāng)初認(rèn)為大部分COPD患者的疾病進(jìn)展是與氣流受限的嚴(yán)重程度相關(guān)。而現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)一步認(rèn)識到COPD患者的臨床特點并不完全與分期相關(guān)，例如急性加重風(fēng)險的水平、住院和死亡等。每一個COPD患者的FEV1，相對于呼吸困難、運動受限和健康狀態(tài)的損害而言，并不是一項可靠的標(biāo)志物。這一修訂版保留了COPD的分級系統(tǒng)，因為FEV1仍然是能夠預(yù)測未來風(fēng)險的一個重要因素。但是2011年頒布的COPD全球策略修訂版中，不再應(yīng)用術(shù)語“分期（Stage）”，取而代之為“分級（Grade）”。? 在原有COPD全球策略舊版本中，臨床癥狀的減輕和健康狀態(tài)的改善是治療的目標(biāo)，但是臨床癥狀的評估對于治療方案的選擇并未產(chǎn)生直接影響。由于健康狀態(tài)的評估是一個復(fù)雜的過程，既往僅僅局限于臨床藥物研究。目前已經(jīng)有了簡單和可靠的問卷可以在日常臨床工作中應(yīng)用，而且有了多種語言的版本（包括中文），在此基礎(chǔ)上形成了一種新的評估系統(tǒng)，能夠根據(jù)患者的癥狀、健康狀態(tài)的未來風(fēng)險評估來綜合評價患者的病情。臨床上通過應(yīng)用這一新的評估系統(tǒng)，能夠指導(dǎo)COPD患者的治療，使COPD患者的病情評估與治療措施之間獲得更進(jìn)一步匹配。新的評估處理系統(tǒng)適用于世界上任何醫(yī)療機(jī)構(gòu)，使 COPD的治療成為個體化醫(yī)學(xué)，即患者的治療更加貼近其病情的需要。? 三、COPD的診斷、鑒別診斷和評估? 1．COPD的診斷 ：任何患有呼吸困難、慢性咳嗽或多痰的患者，并且有暴露于危險因素的病史，在臨床上需要考慮COPD的診斷（表1）。作出COPD的診斷需要進(jìn)行肺功能檢查，吸入支氣管擴(kuò)張劑之后FEV1/FVC＜0.70表明存在氣流受限，即可診斷COPD。? 應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑后測定肺功能， FEV1/FVC＜0.70定義為氣流受限。已經(jīng)認(rèn)識到應(yīng)用這一固定比值（FEV1/FVC）可能在老年人群中導(dǎo)致診斷過度。 因為正常情況下隨著年齡的增長，肺容積和氣流可能受到影響，從而某些老年人有可能被診斷為輕度的COPD，相反，年齡＜45歲的成人有可能導(dǎo)致COPD的診斷不足。 表1 考慮診斷COPD的主要關(guān)鍵線索 年齡在40歲以上人群，如存在以下情況，應(yīng)考慮COPD，并進(jìn)一步進(jìn)行肺功能檢查。以下線索并不是診斷COPD所必須的，但如 果符合越多，COPD的可能性越大。確診則需有肺功能檢查結(jié)果。 呼吸困難 進(jìn)行性加重（逐漸惡化） 通常在活動時加重 持續(xù)存在 慢性咳嗽 可為間歇性或無咳痰 慢性咳痰 可為任何類型慢性咳痰 接觸危險因素（尤其是） 吸煙（包括當(dāng)?shù)卮蟊姰a(chǎn)品） 家中烹調(diào)時產(chǎn)生的油煙或燃料產(chǎn)生的煙塵 職業(yè)粉塵和化學(xué)物質(zhì) COPD家族史 ? 2．COPD的鑒別診斷 ：全球策略修訂版指出，“COPD應(yīng)與支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥、充血性心力衰竭、肺結(jié)核等鑒別”（表2）。對于有些慢性哮喘患者，用目前的影像學(xué)及生理學(xué)檢查很難與COPD明確鑒別。這些患者可能同時共同合并COPD和哮喘，目前的治療方案包括抗炎藥物的應(yīng)用和其他治療需要個體化。 表2 COPD的鑒別診斷 診斷 鑒別診斷要點 COPD 中年發(fā)??；癥狀緩慢進(jìn)展；長期吸煙史；活動后氣促；大部分為不可逆性氣流受限支氣管哮喘 早年發(fā)?。ㄍǔＴ趦和冢?；每日癥狀變化快；夜間和清晨癥狀明顯；也可有過敏史、鼻炎和/或濕疹；哮喘 家族史；氣流受限大部分可逆 充血性心力衰竭 胸部X線片示心臟擴(kuò)大、肺水腫；肺功能測定示限制性通氣障礙（而非氣流受限） 支氣管擴(kuò)張 大量膿痰；常伴有細(xì)菌感染；粗濕啰音、杵狀指；胸片或CT示支氣管擴(kuò)張、管壁增厚 結(jié)核病 所有年齡均可發(fā)?。恍仄痉谓櫺圆≡罨蚪Y(jié)節(jié)狀陰影；微生物檢查可確診；流行地區(qū)高發(fā) 閉塞性細(xì)支氣管炎 發(fā)病年齡較輕，且不吸煙；可能有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史或煙霧接觸史，CT在呼氣相顯示低密度影 彌漫性泛細(xì)支氣管炎 主要發(fā)生在亞洲人群中，大多數(shù)為男性非吸煙者；幾乎所有患者均有慢性鼻竇炎；胸部X線片和HRCT 顯示彌漫性小葉中央結(jié)節(jié)影和過度充氣征 ? 3．COPD的評估 ：2011全球策略修訂版中，COPD評估是一個全新的概念。COPD的評估是根據(jù) 患者的臨床癥狀、未來急性加重的風(fēng)險、肺功能異常的嚴(yán)重程度以及并發(fā)癥的情況進(jìn)行綜合評估。COPD評估的目的是決定疾病的嚴(yán)重程度，包括氣流受限的嚴(yán)重程度，患者的健康狀況和未來的風(fēng)險程度（例如急性加重、住院或死亡），最終目的是指導(dǎo)治療。COPD的評估包括4個方面， 即癥狀評估、肺功能評價氣流受限的程度、急性加重風(fēng)險評估和合并癥的評估。? （1）癥狀評估：評估癥狀采用改良英國MRC呼吸困難指數(shù)（modified british medi cal research council,mMRC）或COPD評估測試（COPD assessment test,CAT）。當(dāng)前已經(jīng)有數(shù)種評估COPD癥狀的問卷。全球策略修訂版選用mMRC（表3）或者CAT問卷進(jìn)行評估。COPD評估測試（CAT）包括8個常見臨床問題，以評估COPD患者的健康損害。評分范圍0 ～40分，CAT與圣喬治呼吸問卷（SGRQ）相關(guān)性很好，其可靠性和反應(yīng)性均較滿意。請參見網(wǎng)站（http：//www.catestonline.org）。? 表3 改良英國MRC呼吸困難指數(shù)（mMRC） mMRC分級 mMRC評估呼吸困難嚴(yán)重程度 mMRC分級0 我僅在費力運動時出現(xiàn)呼吸困難 mMRC分級1 我平地快步行走或步行爬小坡時出現(xiàn)氣短 mMRC分級2 我由于氣短，平地行走時比同齡人慢或者需要停下來休息 mMRC分級3 我在平地行走100米左右或數(shù)分鐘后需要停下來喘氣 mMRC分級4 我因嚴(yán)重呼吸困難以至于不能離開家，或在穿衣服、脫衣服時出現(xiàn)呼吸困難 （2）肺功能評估：氣流受限程度仍采用肺功能嚴(yán)重度分級，即FEV1占預(yù)計值80%、50%、30% 為分級標(biāo)準(zhǔn)。COPD患者的氣流受限的肺功能分級分為4 級（Grades），即：GOLD 1—輕度，GOLD 2—中度，?GOLD 3—重度，GOLD 4—非常嚴(yán)重。COPD分期（Stage）的概念已經(jīng)被廢除，因為單純基于FEV1進(jìn)行COPD分期是不恰當(dāng)?shù)?，而且分期系統(tǒng)缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外，本次全球策略修訂版中已不再將 “合并慢性呼吸衰竭”作為COPD分級中最為嚴(yán)重的GOLD 4的一個指標(biāo)（ 表4 ）。 表4 COPD患者氣流受限分級（吸入支氣管擴(kuò)張劑后的FEV1） GOLD分級 患者肺功能FEV1/FVC＜0.70 GOLD 1：輕度 FEV1%pred≥80% GOLD 2：中度 50%≤FEV1%pred＜80% GOLD 3：重度 GOLD 4：非常重度FEV1%pred＜30% （3）急性加重風(fēng)險評估：采用急性加重病史和肺功能評估急性加重的風(fēng)險，上一年發(fā)生2次或以上的急性加重或 FEV1%pred＜50%提示風(fēng)險增加，需要正確評估合并癥并給予恰當(dāng)?shù)闹委煛? （4）合并癥評估：COPD患者常常伴有合并癥， 包括心血管疾病、骨質(zhì)疏松、焦慮和抑郁、肺癌、感染、代謝綜合征和糖尿病等。最常見的合并癥是心血管疾病、抑郁和骨質(zhì)疏松。這些合并癥可發(fā)生在輕度、中度、重度和嚴(yán)重氣流受限的患者中，并且分別影響患者的住院和死亡，應(yīng)該努力發(fā)現(xiàn)患者的合并癥并給予適當(dāng)?shù)闹委煛? （5）COPD的綜合評估：臨床上要了解COPD病 情對患者本人的影響，應(yīng)該綜合癥狀評估、肺功能分級以及急性加重的風(fēng)險。綜合評估這些項目，從而達(dá)到改善COPD的疾病管理的目的，綜合評估示意圖（ 圖1 ）及表格（ 表5 ）如下。圖1 COPD的綜合評估如上所述，臨床上推薦mMRC或者CAT分值作為癥狀評估，mMRC分級≥2或者CAT分值≥10 表明癥狀較重。全球策略修訂版推薦應(yīng)用CAT分值，因為CAT能夠提供較為準(zhǔn)確臨床癥狀評估，如果無CAT分值評估，mMRC分級也能提供呼吸困難的影響評估，但是沒有必要同時使用兩種評估方法。? 現(xiàn)在有兩種方法評估AECOPD的風(fēng)險。第一種常用的方法是應(yīng)用GOLD的肺功能分級，即：GOLD 3或者4級表明具有高風(fēng)險。第二種方法是根據(jù)患者急性加重的病史進(jìn)行判斷，在過去的1年中有2次或2次以上的急性加重次數(shù)，表明具有高風(fēng)險。如果當(dāng)肺功能評估獲得的風(fēng)險分類與急性加重史獲得的結(jié)果出現(xiàn)不一致時，則以兩種方法評估所得到的風(fēng)險最高的結(jié)果為準(zhǔn)。? 應(yīng)用圖1進(jìn)行COPD的綜合評估時，首先應(yīng)用mMRC或者應(yīng)用CAT評估癥狀。如果患者在方格的左邊一側(cè)則為癥狀較輕的患者（mMRC 0～1或CAT＜10：A或C）；如果患者在方格的右邊一側(cè)則為癥狀較重的患者（mMRC≥2或CAT≥10：B或D）。下一步是評估患者急性加重的風(fēng)險，如果患者在方格的下半部分為低風(fēng)險；而在上半部分為高風(fēng)險。這時有兩種方法進(jìn)行判斷：①應(yīng)用肺功能測定氣流受限的程度（GOLD 1和GOLD 2分級表明低風(fēng)險，而GOLD 3 和GOLD 4分級表明高風(fēng)險 ）；②應(yīng)用過去12個月中急性加重的次數(shù)進(jìn)行評估（0或1次為低風(fēng)險，而2次或2次以上則表明高風(fēng)險）。舉例：假如患者CAT分值為18，F(xiàn)EV1為45%預(yù)計值；既往12個月有3次急性加重。應(yīng)用CAT進(jìn)行癥狀評分表明患者癥狀較重（CAT≥10），則癥狀評分提示患者屬 于B組或D組。肺功能檢查為GOLD 3級（嚴(yán)重氣流受限）患者屬于高風(fēng)險，而且患者12個月內(nèi)有3次急性加重，故患者歸類于D組。?? 總之，COPD患者的評估可以概括如下（ 表5 ）：? ①A組患者：低風(fēng)險，癥狀少。典型的患者其肺功能分級為GOLD 1或 GOLD 2（氣流受限 屬于輕或中等程度）和/或每年有0～1次急性加重以及mMRC分級0～1或者CAT分值＜10。 ②B組患者：低風(fēng)險，癥狀較重 。典型的患者其肺功能分級為GOLD 1或GOLD 2（氣流受限屬于輕或中等程度）和/或每年有0～1次急性加重以及mMRC分級≥2或者CAT分值≥10。 ? ③C組患者：高風(fēng)險，癥狀少。典型的患者其肺功能分級為GOLD 3或GOLD 4（氣流受限屬于嚴(yán)重或非常嚴(yán)重）和/或每年有≥2次急性加重以及mMRC分級 0～1或者CAT分值＜10。? ④D組患者：高風(fēng)險，癥狀較重。典型的患者其肺功能分級為GOLD 3或GOLD 4（氣流受限屬于嚴(yán)重或非常嚴(yán)重 ）和/或每年有≥2次急性加重以及mMRC分級≥2或者CAT分值≥10。 表5 COPD的綜合評估 患者 特征 肺功能分級 每年急性 加重次數(shù) mMRC CAT A組 低風(fēng)險，癥狀少 GOLD 1～2 ≤1 0～1 ＜10 B組 低風(fēng)險，癥狀多 GOLD 1～2 ≤1 ≥2 ≥10 C組 高風(fēng)險，癥狀少 GOLD 3～4 ≥2 0～1 ＜10 D組 高風(fēng)險，癥狀多 GOLD 3～4 ≥2 ≥2 ≥10 全球策略修訂版指出新的評估系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)如下：①急性加重風(fēng)險較高的患者，其肺功能常常是GOLD分級3和4，也很容易從患者本人的過去病史中獲得線索。②急性加重風(fēng)險較高的患者常伴有FEV1的快速降低，以及健康狀態(tài)的迅速惡化。③CAT評分≥10的患者健康狀態(tài)顯著惡化。即使某些患者并無頻繁的急性加重，但肺功能 屬于GOLD 3級和4 級，同樣有較高的住院率和死亡率。? COPD的綜合評估系統(tǒng)反映了COPD的復(fù)雜性，明顯優(yōu)于先前應(yīng)用單一的氣流受限進(jìn)行疾病的分期，其最終目的是更加合理地指導(dǎo)患者的治療。? 四、治療? 1．治療概述 ：COPD全球策略修訂版中增加了關(guān)于治療概述的新章節(jié)（第3章）。內(nèi)容包括COPD藥物治療和非藥物治療的相關(guān)資料，以及藥物不良反應(yīng)的識別。COPD的治療包括在以下章節(jié)內(nèi)：COPD 穩(wěn)定期的處理（第4章），COPD急性加重期的處理（第5章），以及COPD與合并癥（第6章）。? 關(guān)于COPD穩(wěn)定期的處理，推薦COPD藥物 治療和非藥物治療。吸煙仍然被認(rèn)為是COPD最為危險和最為重要的危險因素，排除這些危險因素是預(yù)防和控制COPD的最重要的措施。但識別COPD的其他危險因素也相當(dāng)重要，其中包括職業(yè)粉塵和化學(xué)煙霧，燃燒生物燃料所致的室內(nèi)空氣污染，廚房通風(fēng)不佳等。這些因素在女性COPD患者的發(fā)病中尤為重要。對于繼續(xù)吸煙的患者，戒煙非常重要。藥物治療和尼古丁替代治療可增加戒煙的成功率。? 戒煙干預(yù)步驟：推薦戒煙干預(yù)的5個步驟（ 表6 ），對志在幫助患者戒煙的醫(yī)務(wù)人員提供了有用的策略。指南強(qiáng)調(diào)煙草依賴是慢性疾病，同時告誡醫(yī)師應(yīng)認(rèn)識到煙 草依賴和成癮的慢性特征，復(fù)發(fā)是很常見的。 表6 幫助患者戒煙的五步策略 1．詢問（ASK）：系統(tǒng)地對所有吸煙者進(jìn)行詢問。建立一個相應(yīng)的辦公系統(tǒng)，保證每個吸煙者每次隨訪時的 吸煙狀態(tài)都能得到詳細(xì)的詢問和記 錄。 2．建議（ADVISE）：強(qiáng)烈建議每個吸煙者戒煙。態(tài)度要明確、堅定、有針對性，鼓勵其戒煙。 3．評估（ASSESS）：確定患者有無戒煙意愿。詢問每個吸煙者是否愿意在近期（如30 d內(nèi)）進(jìn)行戒煙嘗試。 4．幫助（ASSIST）：幫助患者戒煙。幫助吸煙者制定戒煙計劃；提供實用可行的咨詢服務(wù)；提供治療范圍內(nèi) 的社會支持；幫助獲得治療范圍外 的社會支持；推薦使用僅在某些特定場合下批準(zhǔn)的藥物；提供輔助措施等。 5．安排（ARRANGE）：安排隨訪計劃。通過患者本人親自來診或電話聯(lián)系，安排隨訪。 2．COPD的治療藥物：在既往COPD全球策略中，COPD的治療僅基于肺功能分類。然而，已經(jīng)有證據(jù)表明 FEV1不足以完全反映疾病的嚴(yán)重程度。因而COPD穩(wěn)定期的處理還需要考慮疾病癥狀的影響和活動能力的受限，以及未來疾病進(jìn)展的風(fēng)險（尤其是急性加重）。適當(dāng)?shù)乃幬镏委熌軌驕p輕患者的癥狀，降低急性加重的頻率和程度，改善健康狀態(tài)和運動耐力。但研究證實現(xiàn)有的藥物治療并不能緩解COPD患者肺功能長期下降的趨勢。每一項藥物治療措施的實施需要因人而異，并根據(jù)疾病嚴(yán)重程度，現(xiàn)有的藥物和患者的治療反應(yīng)綜合考慮。目前常用治療COPD的藥物見表7。? 表7 2011年COPD全球策略修訂版推薦 COPD常用藥物的類型和推薦劑量 藥物 吸入（μg） 霧化溶液（mg/mL） 口服 注射劑（mg） 作用時間（h） β2激動劑 短效β2激動劑 非諾特羅（Fenoterol） 100～200（MDI） 1 0.05%糖漿劑 4～6 左旋沙丁胺醇（Levalbuterol） 45～90（MDI） 0.21，0.42 6～8 舒喘靈（Salbutamol） 100，200（MDI & DPI） 5 5 mg（片） 0.024%糖漿劑 0.1， 0.5 4～6 特布他林（Terbutaline） 400，500（DPI） 2.5，5 mg（片） 4～6長效β2激動劑 福莫特羅（Fomoterol） 4.5～12（MDI & DPI） 0.01 12 阿福莫特羅（Arformoterol） 0.0075 12 茚達(dá)特羅（Indacaterol） 75～300（DPI） 24 沙美特羅（Salmeterol） 25～50（MDI & DPI） 12 妥洛特羅（Tulobuterol） 2 mg（經(jīng)皮膚） 24 抗膽堿能藥物 短效抗膽堿能藥物 異丙托溴銨 （Ipratropium bromide） 20，40（MDI） 0.25～0.5 6～ 8 氧托品（Oxitropium bromide） 100（MDI） 1.5 7～9 長效抗膽堿能藥物 噻托溴銨（Tiotropium） 18（DPI），5（SMI） 24 短效β2激動劑和抗膽堿能藥物聯(lián)合制劑 非諾特羅/異丙托溴銨（Fenoterol/Ipratropium） 200/80（MDI） 1.25/0.5 6～8 復(fù)方異丙托溴銨氣霧劑（Salbutamol/Ipratropium） 75/15（MDI） 0.75/0.5 6～8 甲基黃嘌呤（Methylxanthines） 氨茶堿（Aminophylline） 200～600 mg（片） 240 變化，最高至24 h 茶堿〔Theophylline（SR）〕 100～600 mg（片） 變化，最高至24 h 吸入糖皮質(zhì)激素 倍氯米松（Beclomethasone） 50～400（MDI & DPI） 0.2～0.4 布地奈德（Budesonide） 100，200，400（DPI） 0.20，0.25，0.5 氟替卡松（Fluticasone） 50～500（MDI & DPI） 長效β2激動劑/吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合制劑 福莫特羅/布地奈德（Fomoterol/Budesonide） 4.5/160（DPI） 9/320 （DPI） 沙美特羅/氟替卡松（Salmeterol/Fluticasone） 50/100，250，500（DPI）， 25/50，125，250（MDI） 全身性糖皮質(zhì)激素 潑尼松（Prednisone） 5～60 mg（片） 甲基潑尼松龍（Methylprednisolone） 4，8，16 mg（片） 磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑 羅氟司特（Roflumilast） 500 μg（片） 24 注：MDI=定量吸入器；DPI=干粉吸入器；SMI=精確霧化吸入器 ? （1）支氣管擴(kuò)張劑 支氣管擴(kuò)張劑是用來改善肺功能FEV1或改善其他肺功能參數(shù)的藥物，其主要是通過改變氣道平滑肌的張力以擴(kuò)張支氣管，而不能改善肺彈性回縮力，因而這類藥物稱為“支氣管擴(kuò)張劑”。支氣管擴(kuò)張劑可以在休息和運動時改善肺的排空，減少肺動態(tài)充氣過度。但有時這些改善難以通過FEVl反映出來，尤其是在重癥和嚴(yán)重COPD患者中。支氣管擴(kuò)張劑是控制COPD癥狀的主要藥物，短期按需應(yīng)用可緩解癥狀，長期規(guī)律應(yīng)用可預(yù)防和減輕癥狀（表8）。臨床上可用FEV1作為衡量支氣管擴(kuò)張劑藥效的指標(biāo)，各類支氣管擴(kuò)張藥物的劑量-反應(yīng)曲線相對比較平坦。藥物的毒性也與劑量相關(guān)。在急性加重期，增加β2激動劑或抗膽堿能藥物劑量，尤其是在使用霧化吸入時，效果會更好。但在穩(wěn)定期不一定有多大幫助。 表8 支氣管擴(kuò)張劑在COPD穩(wěn)定期中的應(yīng)用 支氣管擴(kuò)張劑是控制COPD癥狀的主要治療措施 首選吸入療法（μg） 如何選擇β2激動劑、抗膽堿能藥、茶堿類或聯(lián)合使用，取決于藥物是否可以獲得以及不同個 體的反應(yīng)（包括癥狀是否能控制、 不良反應(yīng)等） 短期按需使用支氣管擴(kuò)張劑可緩解癥狀，長期規(guī)律使用可預(yù)防和減輕癥狀 吸入長效支氣管擴(kuò)張劑更為方便，而且效果更好 與應(yīng)用一種支氣管擴(kuò)張劑的劑量相比，聯(lián)合應(yīng)用多種支氣管擴(kuò)張劑可以增加療效，減少不良反應(yīng) ①β2激動劑：短效β2激動劑藥效通?？删S持4～6 h。?規(guī)律和按需使用短效β2激動劑能夠改善FEV1和癥狀。如果患者已經(jīng)使用長效支氣管擴(kuò)張劑治療，不推薦應(yīng)用高劑量的短效β2激動劑進(jìn)行按需治療，這主要是考慮到藥物不良反應(yīng)。對COPD患者，左旋沙丁胺醇并不優(yōu)于傳統(tǒng)的支氣管擴(kuò)張劑。 長效β2激動劑福莫特羅和沙美特羅吸入能夠顯著改善FEV1和肺容積，緩解呼吸困難，改善生命質(zhì)量，減少急性加重的頻率，但是對死亡率和肺功能降低的速率無影響。茚達(dá)特羅是一種新型長效β2激動劑，作用時間達(dá)24 h，能夠顯著改善FEV1，緩解呼吸困難和改善生命質(zhì)量。? 不良反應(yīng)：β2激動劑刺激β2受體后可引起靜息時的心動過速。某些易感患者有時可誘發(fā)心律失常，但使用吸入劑型時很少見。某些老年患者應(yīng)用大劑量β2激動劑，無論是吸入還是口服， 都可能引起骨骼肌震顫，這在一定程度上限制了藥物的使用劑量。β2激動劑還可引起低鉀血癥（尤其是在與噻嗪類利尿劑合用時），另外，靜息狀態(tài)下可使機(jī)體氧耗量增加，但這些代謝效應(yīng)在使用一段時間后會逐漸減弱或消失。盡管目前β2激動劑在治療哮喘中的安全性受到高度關(guān)注，但在COPD治療中尚未發(fā)現(xiàn)應(yīng) 用β2激動劑與急性加重增多和死亡率增加之間的關(guān)系。? ②抗膽堿能藥：吸入短效抗膽堿能藥比吸入短效β2激動劑作用時間要長，一般可維持8 h以上。吸入長效抗膽堿能藥噻托溴銨，藥效可持續(xù)24 h以上。噻托溴銨選擇性作用于M3和M1受體，能夠降低急性加重和相關(guān)的住院率，改善癥狀和健康狀態(tài)，并可以有效地提高肺康復(fù)治療的效果。噻托溴銨加上其他常規(guī)治療并不能延緩肺功能下降的趨勢，噻托溴銨在減少急性加重方面優(yōu)于沙美特羅，但差別較小。? 不良反應(yīng)：抗膽堿能藥如異丙托溴銨、氧托溴銨以及噻托溴銨 ，與阿托品相比，由于吸收少，全身不良反應(yīng)很少見，在較大的應(yīng)用劑量范圍內(nèi) 也是相對安全的。主要不良反應(yīng)是口干。每天吸入18 μg噻托溴銨干粉制劑，對纖毛清除黏液的能力無影響。盡管有報道吸入抗膽堿藥可引起 前列腺癥狀，但并未得到證實。還有研究表明，吸入異丙托溴 銨后可出現(xiàn)口苦和口中金屬味道。COPD患者規(guī)律應(yīng)用異丙托溴銨治療，有報道出現(xiàn)心血管事件的少量意外增加。目前尚未發(fā)現(xiàn)噻托溴銨導(dǎo)致心 血管危險的證據(jù)。使用Respimat裝置與應(yīng)用Handihaler裝置吸入噻托溴銨的潛在 的不良反應(yīng)需要進(jìn)一步進(jìn)行比較研究。應(yīng)用面罩霧化吸入抗膽 堿能藥液可誘發(fā)急性青光眼，這可能是由于藥液直接對眼睛的刺激作用。? ③甲基黃嘌呤類：目前，關(guān)于甲基黃嘌呤類藥物的具體作用還存在爭議。甲基黃嘌呤是非選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，除支氣管擴(kuò)張作用外，還有其他一些非支氣管擴(kuò)張劑的作用，但仍有爭議。在COPD 治療時，對甲基黃嘌呤類藥物的作用時間，無論是常規(guī)制劑或緩釋制劑， 均缺乏資料。? 茶堿是一種最為常用的甲基黃嘌呤類藥物，其代謝清除隨著年齡的增加而降低，許多因素和藥物調(diào)節(jié)茶堿的代謝。給予茶堿治療后，可改變患者吸氣肌功能，但這些能否反映在肺功能改善上或者反映在肌肉的效應(yīng)上，目前尚不清楚?，F(xiàn)在茶堿在COPD的治療效 應(yīng)的證據(jù)都來自緩釋制劑。與吸入長效支氣管擴(kuò)張劑相比較，茶堿的治療效果差且耐受性不佳。如果可以獲得和應(yīng)用長效支氣管擴(kuò)張劑，則不 推薦應(yīng)用茶堿。當(dāng)然，如果與安慰劑相比，茶堿仍然有改善癥狀的證據(jù)。低劑量茶堿能減少COPD患者急性加重發(fā)作，但不能增加應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑后的肺功能。? 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)與劑量相關(guān)。甲基黃嘌呤類藥物的治療濃度很窄，大部分治療效應(yīng)僅僅在接近中毒劑量時才能夠獲得。不良反應(yīng)包括：房性或室性心律失常（有時可能是致命的）、 癲癇大發(fā)作（既往無癲癇史的患者也可能出現(xiàn)）。其他比較常見的不良反應(yīng)還有頭痛、失眠、燒心等，這些不良反應(yīng)可能發(fā)生在茶堿的血清治療劑量范圍內(nèi)。這類藥物與其他常用藥物也有顯著的交叉反應(yīng)，例如：洋地黃和華法林等。與其他支氣管擴(kuò)張劑不同，黃嘌呤類衍生物劑量也可能累積藥物過量的風(fēng)險。? ④支氣管擴(kuò)張劑的聯(lián)合應(yīng)用：聯(lián)合應(yīng)用不同藥理機(jī)制和不同作用時間的支氣管擴(kuò)張劑可以增加支氣管擴(kuò)張的程度，并可以減少藥物不良反應(yīng)。與各自單用相比，聯(lián)合應(yīng)用短效β2激動劑和抗膽堿能藥可使FEV1獲得更大、更持久的改善。聯(lián)合應(yīng)用β2激動劑、抗膽堿能藥和/或茶堿類可進(jìn)一步改善肺功能和生命質(zhì)量。短期聯(lián)合應(yīng)用福莫特羅和噻托溴銨與應(yīng)用單一制劑相比，對FEV1有較大的改善。? （2）糖皮質(zhì)激素 ①吸入糖皮質(zhì)激素：目前有關(guān)吸入激素的劑量-反應(yīng)關(guān)系以及長期使用的安全性問題還不清楚?，F(xiàn)有的臨床研究均選用中-大劑量吸入激素。在哮喘治療時，吸入糖皮質(zhì)激素的效應(yīng)和不良反應(yīng)取決于糖皮質(zhì)激素的劑量和劑型。但在COPD的治療中是否也是如此，現(xiàn)在尚不清楚。對COPD患者，糖皮質(zhì)激素是否能夠抑制肺部炎癥和全身炎癥存在爭議。 ? 在治療穩(wěn)定期COPD患者時，吸入性糖皮質(zhì)激素局限應(yīng)用于有一定指征的患者。在FEV1%pred＜60%的COPD患者中，規(guī)律吸入糖皮 質(zhì)激素治療可以改善癥狀、肺功能和生命質(zhì)量，降低急性加重的頻率，在某些患者中停用吸入糖皮質(zhì)激素治療可能導(dǎo)致急性加重。規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素治療不會改變FEV1長期下降的趨勢，也不能改善COPD患者的死亡率。? 不良反應(yīng)：吸入糖皮質(zhì)激素伴有 較高的口腔念珠菌、聲音嘶啞和皮膚淤斑的發(fā)生率，同時伴隨肺炎發(fā)生率增加的風(fēng)險。曲安西龍（triamcinolone）長期治療可能伴發(fā)骨密度降 低的風(fēng)險增加，吸入其他糖皮質(zhì)激素的資料 還有爭議。一項長期研究表明，布地奈德對骨密度和骨折的發(fā)生率均無影響。在骨質(zhì)疏松高發(fā)的眾多COPD患者中，應(yīng)用500 μg氟替卡松，每日2次單用或者聯(lián)合應(yīng)用沙美特羅，未發(fā)生骨礦物質(zhì)密度的下降。? ②聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素/支氣管擴(kuò)張劑治療：在中度至非常嚴(yán)重的COPD患者中，聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2激動劑比各自單用效果更好，可以有效地改善肺功能和健康狀況，并減少急性加重的 發(fā)生。一項前瞻性的臨床試驗未證實聯(lián)合治療對于降低死亡率有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。聯(lián)合吸入糖皮質(zhì) 激素和長效β2激動劑可能增 加肺炎發(fā)生的風(fēng)險，但無其他不良反應(yīng)。長效β2激動劑/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合噻托溴銨吸入治療可以改善肺功能和生命質(zhì)量，也可能進(jìn)一步減少急性加重，但是對于三聯(lián)療法需要進(jìn)行更多的研究。? （3）磷酸二酯酶-4抑制劑： 磷酸二酯酶-4抑制劑的作用原理是通過抑制細(xì)胞內(nèi)cAMP的降解來抑制炎癥反應(yīng)。磷酸二酯酶-4抑制劑羅氟司特在某些國家已經(jīng)獲得批準(zhǔn)應(yīng)用。每日1次口服羅氟司特?zé)o直接的支氣管 擴(kuò)張作用，但在已經(jīng)應(yīng)用沙美特羅或噻托溴銨治療的患者中，有資料顯示能夠改善FEV1。在已經(jīng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的慢性支氣管炎，以及嚴(yán)重、非常嚴(yán)重和伴有急性加重史的 COPD患者中，羅氟司特能夠減少15%～20%的中等和嚴(yán)重的急性加重。長效支氣管擴(kuò)張劑治療時加用羅氟司特也顯示有改善肺功能的效應(yīng)，而對于患者的預(yù)后尤其是對急性加重的影響仍然有爭議?，F(xiàn)在尚無羅氟司特和吸入糖皮質(zhì)激素的比較研究。? （4）其他藥物治療? ①疫苗：COPD患者接種流感疫苗可降低疾病的嚴(yán)重性，并使病死率降低。推薦應(yīng)用含有滅活病毒的疫苗。因為對老年COPD患者更為有效。年齡≥65歲或＜65歲伴FEV1%pred＜40% 的COPD患者建議接種肺炎球菌多糖疫苗，以 減少COPD患者社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)生率。? ②α1抗胰蛋白酶補(bǔ)充療法：嚴(yán)重的遺傳性α1抗胰蛋白酶缺乏癥患者，且被證實有肺氣腫的年輕患者，可試用α1抗胰蛋白酶補(bǔ)充治療，但較昂貴且不易獲得。對于和α1抗胰蛋白酶缺乏不相關(guān)的COPD 患者，不推薦用此療法進(jìn)行治療 。? ③抗生素：持續(xù)預(yù)防性應(yīng)用抗生素對COPD的急性加重?zé)o效。近期應(yīng)用阿奇霉素每日1次治療，表明有減少急性加重的效果。然而，考慮效應(yīng)和不良反應(yīng)的關(guān)系，現(xiàn)在不能推薦這種治療。因此，基于目前的資料，除用于治療COPD感染性加重以及其他明確細(xì)菌性感染，COPD穩(wěn)定期不推薦常規(guī)應(yīng)用抗生素治療。? ④祛痰藥（黏液溶解劑，如氨溴索、厄多司坦、羧甲半胱氨酸、碘甘油等）：對于有些痰液黏 稠的患者，祛痰藥可能會有一定作用，但仍然有爭議。因此，目前對COPD患者不推薦常規(guī)應(yīng)用祛痰藥?？寡趸瘎?藥物如N-乙酰半胱氨酸可能具有抗氧化效應(yīng)，可用于反復(fù)發(fā)生急性加重的患者。已有證據(jù)表明，未經(jīng)吸入糖皮質(zhì)激素治療的患者應(yīng)用祛痰藥如 羧甲半胱氨酸和N-乙酰半胱氨 酸治療，有可能減少急性加重。? ⑤免疫調(diào)節(jié)劑：免疫調(diào)節(jié)劑對降低COPD急性加重程度、減少急性加重頻率可能有一定的作用，但需 要進(jìn)一步的研究證實其長期效果，因此目前尚不作為常規(guī)推薦用藥。? ⑥鎮(zhèn)咳藥：雖然咳嗽有時很麻煩，但咳嗽有明顯的保護(hù)性作用 。因此，在COPD穩(wěn)定期，常規(guī)應(yīng)用鎮(zhèn)咳藥是禁忌的。? ⑦血管擴(kuò)張劑：肺動脈高壓與COPD預(yù)后較差相關(guān)，既往曾試圖降低右室后負(fù)荷，增加心排出量，以改善氧供和組織氧合。已經(jīng)對很多藥物進(jìn)行了評估（包括吸入NO），但結(jié)果均令人失望。在COPD患 者中，對于那些低氧血癥主要是由通氣-灌注失衡引起，而不是由肺內(nèi)分流增加（如非心源性肺水腫）引起的患者，吸入NO后由于改變了低氧血癥調(diào)整后的通氣- 灌注平衡，可能會使氣體交換惡化。因此，在COPD穩(wěn)定期NO是禁忌使用的。同時，治療肺動脈高壓的指南不推薦應(yīng)用內(nèi)皮素調(diào)節(jié)制劑治療COPD合并肺動脈高壓。? ⑧麻醉藥品（嗎啡）：治療非常嚴(yán)重COPD患者的呼吸困難，口服鴉片（opioids）是有效的。但 尚無充分的資料說明霧化鴉片是有效的。一些臨床研究提示，嗎啡用于控制呼吸困難可能帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其益處僅局限于少數(shù)敏感的患 者。 ? ⑨其他：奈多羅米、白三烯調(diào)節(jié)劑及其他治療在COPD中的研究還不充分，因此，目前尚不推薦作為常規(guī)治療。? 3． COPD穩(wěn)定期的處理? （1）COPD穩(wěn)定期處理的基本觀點：COPD的預(yù)防和治療中，識別和降低風(fēng)險因素是重要的步驟。FEV1的水平作為單一指標(biāo)來判斷疾病的嚴(yán)重程度是不適當(dāng)?shù)模珻OPD穩(wěn)定期的處理需要綜合評估患者的癥狀和未來的風(fēng)險。應(yīng)用藥物治療可以減少癥狀，降低急性加重的頻率和程度，改善健康狀態(tài)和運動耐力。研究證實，現(xiàn)有的COPD藥物治療并不能緩解肺功能長期下降的趨勢，這是COPD的特點。? 長效支氣管擴(kuò)張劑β2激動劑和抗膽堿能藥物兩者均優(yōu)于短效支氣管擴(kuò)張劑?；诏熜Ш筒涣挤磻?yīng)的考慮，吸入支氣管擴(kuò)張劑優(yōu)于口服制劑。長期吸入糖皮質(zhì)激素和長效支氣管擴(kuò)張劑的治療，推薦應(yīng)用于具有急性加重風(fēng)險的患者。COPD患者不推薦長期單一使用口服或吸入糖皮質(zhì)激素的治療。磷酸二酯酶抑制劑—羅氟司特，對于FEV1%pred＜50%、慢性支氣管炎和反復(fù)加重患者，可能能夠減少急性加重 。? COPD患者中，流感疫苗能夠降低重癥患者的風(fēng)險（例如因下呼吸道感染所致的住院）和死亡。應(yīng)該給每一位COPD患者提供流感和肺炎鏈球菌疫苗，這對于老年患者、重癥患者和合并心臟病的患者更為有效。目前，在COPD患者穩(wěn)定期治療中無使用抗生素的指征 ，除非治療感染性AECOPD和其他細(xì)菌感染。? COPD患者在居室平地行走出現(xiàn)呼吸困難時，康復(fù)治療是有益的。應(yīng)該維持生理活動，改善運動耐力和生命質(zhì)量，減輕呼吸困難的癥狀和疲勞。? （2）穩(wěn)定期治療：COPD的治療目標(biāo)包括緩解癥狀，改善運動耐力，改善健康狀態(tài)，阻止疾病進(jìn)展，預(yù)防和治療急性加重，降低病死率。其中前3項主要針對緩解癥狀，后3項主要是降低風(fēng)險?，F(xiàn)有藥物治療的證據(jù)都是基于 氣流受限 嚴(yán)重程度（FEV1%pred）獲得的。然而，F(xiàn)EV1水平并不能很好的反映疾病狀態(tài)，因此穩(wěn)定期COPD的治療應(yīng)基于癥狀和急性加重情況綜合制定治療策略。? COPD的穩(wěn)定期治療分為兩大部分：非藥物治療和藥物治療，概括如下。? ①COPD穩(wěn)定期的非藥物治療：可以根據(jù)患者的癥狀評估和急性加重評估推薦應(yīng)用非藥物治療（表9），非藥物治療包括康復(fù)治療、氧療、通氣支持和外科治療等，COPD全球策略修訂版中改動不大，請參閱原文。?? 表9 COPD穩(wěn)定期的非藥物治療 患者 基本措施 推薦 根據(jù)當(dāng)?shù)刂改蠜Q定 A組 戒煙（可以包括藥物治療） 體育活動 流感疫苗 肺炎疫苗 B、C、D組 戒煙（可以包括藥物治療） 肺康復(fù) 體育活動 流感疫苗 肺炎疫苗 ②COPD穩(wěn)定期的藥物治療：在開始藥物治療之前，應(yīng)該對患者進(jìn)行癥狀和急性加重風(fēng)險的評估。詳見表4中 COPD的綜合評估。根據(jù)評估結(jié)果 選擇適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?表10 ）。? 表10 COPD穩(wěn)定期的藥物治療 患者 首選（First choice） 第二選擇（Second Choice） 備選（Alterna tive Choice） A組 SAMA必要時 或SABA必要時 LAMA或LABA或SAMA和SABA 茶堿 B組 LAMA或LABA LAMA和LABA SABA和/或SAMA；茶堿 C組 ICS/LABA或LAMA LAMA和LABA PDE-4抑制劑；SABA和/或SAMA；茶堿 D組 ICS/LABA或LAMA ICS和LAMA；或ICS/LABA和LAMA；或ICS/LABA和PDE-4抑制劑；或LAMA和LABA；或LAMA和PDE-4抑制劑 羧甲司坦；SABA和 /或SAMA；茶堿 注1：SABA：短效β2激動劑；SAMA：短效抗膽堿能藥物；LABA：長效β2 激動劑；LAMA：長效抗膽堿能藥物；ICS：吸入糖皮質(zhì)激素；PDE-4抑制劑：磷酸二 酯酶抑制劑。注2：備選藥物可單用，或與首選和第二選擇藥物聯(lián)合應(yīng)用。注3：表格中的藥物按英文字母順序排列。 A組患者：癥狀少和低風(fēng)險。特別的證據(jù)提示，患者 FEV1%pred＞80%（GOLD 1）時藥物治療的效果不明顯。然而，所有的A組患者可以在有呼吸困難癥狀時用藥，首先推薦使用短效支氣管擴(kuò)張劑，第二選擇是聯(lián)合使用短效支氣管擴(kuò)張劑或者使用一種長效支氣管擴(kuò)張劑。? B組患者：癥狀多，但急性加重的風(fēng)險較低。 長效支氣管擴(kuò)張劑優(yōu)于短效支氣管擴(kuò)張劑。目前無證據(jù)表明某一種長效支氣管擴(kuò)張劑優(yōu)于另外一種長效支氣管擴(kuò)張劑。在患者個體化治療中，應(yīng)該根據(jù)癥狀的緩解情況選擇藥物。對于癥狀較重的患者，第二選擇是聯(lián)合應(yīng)用長效支氣管擴(kuò)張劑，但需要密切隨診。其他備選包括短效支管擴(kuò)張劑和茶堿，如果沒有吸入型的支氣管擴(kuò)張劑制劑，則可以選用茶堿。 C組患者：癥狀少但有較高的急性加重風(fēng)險。首選推薦吸入糖皮質(zhì)激素和長效β 2 激動劑聯(lián)合治療，或者吸入長效抗膽堿能藥物 。第二選擇為兩種 長效支氣管擴(kuò)張劑的聯(lián)合應(yīng)用，或者聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長效抗膽堿能藥物。長效抗膽堿能藥物和長效β 2 激動劑均能減少急性加重的風(fēng)險，可以聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥物。如果沒有吸入的長效支氣管擴(kuò)張劑，備選藥物包括短效支氣管擴(kuò)張劑和茶堿。如果合并有慢性支氣管炎，可考慮使用磷酸二酯酶抑制劑。? D組患者：癥狀多且伴有急性加重的高風(fēng)險。首選治療與C組相同，這是合理的 。因為減少急性加重是最重要的治療目標(biāo)。第二選擇推薦聯(lián)合應(yīng)用三種藥物（吸入糖皮質(zhì)激素+長效β 2 激動劑+長效抗膽堿能藥物）。如果有慢性支氣管炎，也可以加用磷酸二酯酶抑制劑作為首選藥物。在長效支氣管擴(kuò)張劑應(yīng)用的基礎(chǔ)上，加用磷酸二酯酶抑制劑是有效的 。備選藥物包括短效支氣管擴(kuò)張劑，如果沒有長效支氣管擴(kuò)張劑，可應(yīng)用茶堿或者羧甲司坦。? ③藥物治療的推薦：β2激動劑和抗膽堿能藥物的長效制劑均優(yōu)于短效制劑。如果單一制劑不能控制癥狀，則聯(lián)合應(yīng)用短效β2激動劑或長效β2激動劑和膽堿能藥物。吸入支氣管擴(kuò)張劑優(yōu)于口服支氣管擴(kuò)張劑?；诓鑹A類藥物療效差和不良反應(yīng)多這一現(xiàn)實，一般不推薦使用茶堿，除非缺乏其 他長期應(yīng)用的支氣管擴(kuò)張劑。? 目前無證據(jù)表明使用短期口服糖皮質(zhì)激素可以預(yù)測患者對吸入糖皮質(zhì)激素或其他治療的效果。長期吸入糖皮質(zhì)激素推薦用于嚴(yán)重和非常嚴(yán)重的COPD患者，以及經(jīng)常發(fā)生急性加重且長效支氣管擴(kuò)張劑不能良好控制癥狀的患者。目前不推薦長期單一口服糖皮質(zhì)激素治療，也不推薦長期單一吸入糖皮質(zhì)激素治療，除非與長效支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合應(yīng)用，單一吸入糖皮質(zhì)激素治療效果較差。磷 酸二酯酶抑制劑羅氟司特對合并支氣管炎的COPD患者、嚴(yán)重和非常嚴(yán)重的患者、經(jīng)常發(fā)生急性加重且長效支氣管擴(kuò)張劑不能適當(dāng)控制癥狀的患者，也能減少急性加重。? 4．AECOPD的處理? COPD全球策略修訂版中AECOPD的定義：AECOPD是指一種急性起病的過程，其特征是患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，超出日常的變異，并且導(dǎo)致需要改變藥物治療。AECOPD的診斷唯一依靠患者急性起 病和癥狀加重的臨床表現(xiàn)（呼吸困難、咳嗽、多痰），這些變化超出了正常的日間變異。AECOPD可由多種因素所致。最為常見的原因是病毒性上呼吸道感染和氣管支氣管感染。AECOPD的治療目標(biāo)是減少當(dāng)前急性加重的臨床表現(xiàn)和預(yù)防以后急性加重的發(fā)生。? （1）AECOPD的評估：急性加重的評估是基于患者的病史和臨床癥狀的嚴(yán)重程度（表11）。評估AECOPD的實驗室檢查基本同前。?? 表11 AECOPD的評估 病史 根據(jù)氣流受限的程度判斷COPD 的嚴(yán)重程度 病情加重或新癥狀出現(xiàn)的時間 既往加重次數(shù) 合并癥 目前穩(wěn)定期的治療方案 既往應(yīng)用機(jī)械通氣的資料 體征 輔助呼吸肌參與呼吸運動 胸壁矛盾運動 進(jìn)行性加重或新出現(xiàn)的中心性紫紺 外周水腫 血流動力學(xué)不穩(wěn)定 精神狀態(tài)惡化 （2）AECOPD的治療? ①藥物治療：急性加重 的藥物治療包括三大類：支氣管擴(kuò)張劑、全身糖皮質(zhì)激素和抗生素。單一吸入短效β2激動劑，或短效β2激動劑和短效抗膽堿能藥物聯(lián)合吸入，通常在急性加重時為優(yōu)先選擇的支氣管擴(kuò)張劑。這些藥物可以改善癥狀和FEV1，使用MDI和霧化吸入沒有區(qū)別，但后者可能更適合于較重的患者。急性加重時長效支氣管擴(kuò)張劑合并吸入糖皮質(zhì)激素是否效果更好尚不確定。茶堿僅適用于短效支氣管擴(kuò)張劑效果不好的患者，不良反應(yīng)較常見。? 全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和抗生素能夠縮短康復(fù)時間，改進(jìn)肺功能（FEV1）和 動脈血氧分壓（PaO2），并降低早期復(fù)發(fā)的危險性，減少治療失敗的概 率和縮短住院時間。推薦口服潑尼松30～40 mg/d，使用10～14 d，也可以選用霧化吸入布地奈德。? 當(dāng)AECOPD具有三個癥狀即呼吸困難、痰量增加、膿性痰時推薦使用抗菌藥物，如果僅有兩個癥狀且其中一個是膿性痰時也推薦使用，包括病情危重需要機(jī)械通氣的患者?？咕幬镱愋蛻?yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況選擇。推薦治療療程為 5～7 d。舊版COPD 全球策略中關(guān)于“COPD患者急性加重時嚴(yán)重程度分層、潛在的病原體和抗菌藥物治療”的推薦表格已經(jīng)被刪除。氧療是急性加重住院的重要治療，根據(jù)患者血氧情況調(diào)整并維持患者氧飽和度88%～92%。無創(chuàng)通氣可以改善二氧化碳潴留，降低呼吸頻率和呼吸困難程度，縮短住院時間，減少死亡和插管。其他治療包括維持液體平衡，特別注意利尿劑的使用、抗凝、治療合并癥、改善營養(yǎng)狀況、積極戒煙。 ? AECOPD是可以預(yù)防的。應(yīng)用戒煙，流感疫苗和肺炎鏈球菌疫苗，現(xiàn)有療法包括單獨應(yīng)用長效支氣管擴(kuò)張劑吸入，或長效支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合吸入，可降低急性加重的次數(shù)和減少住院。? ②治療原則：見表12 。? ③呼吸支持：包括氧療和機(jī)械通氣 等。氧療是急性加重的重要治療，根據(jù)患者血氧情況調(diào)整并維持患者氧飽和度88%～92%。一旦氧療開始，30～60 min 后應(yīng)該進(jìn)行動脈血氣分析檢查。Venturi 面罩（高流量裝置）與鼻導(dǎo)管給氧相比較，可以提供較為準(zhǔn)確的氧流量和控制氧氣的釋放，但是耐受性較差。?? 無創(chuàng)通氣：可減輕二氧化碳潴留，降低呼吸頻率，減輕呼吸困難，減輕合并癥和減少住院天數(shù) 。降低死亡率和減少氣管插管?？傊?，大多數(shù)情況下，臨床上可以試用無創(chuàng)通氣，有益無害。無創(chuàng)通氣（NIV）的指征見表13 。? 有創(chuàng)通氣：降低呼吸頻率，改善PaO 2 、PaCO 2 和 pH，降低死亡率，減少治療失敗的風(fēng)險，但是需要氣管插管和延長 住院治療。有創(chuàng)通氣指征見表14 。 ④AECOPD的其他治療：維持液體平衡，特別注意利尿劑的使用、抗凝、治療合并癥和改善營養(yǎng)狀況等改動較少。 表12 重癥AECOPED（但無生命危險）患者的治療 病史 評估癥狀的嚴(yán)重程度、血氣分析、胸片 氧療和系列測定動脈血氣 支氣管擴(kuò)張劑 增加短效支氣管擴(kuò)張劑的劑量和/或次數(shù) 聯(lián)合應(yīng)用短效β 2 激動劑和抗膽堿能藥物 應(yīng)用儲霧器或氣動霧化裝置 加用口服或靜脈糖皮質(zhì)激素 當(dāng)有細(xì)菌感染，考慮應(yīng)用抗生素（口服，或偶爾靜脈應(yīng)用抗生素） 考慮無創(chuàng)通氣 隨時： 監(jiān)測液體平衡和營養(yǎng) 考慮應(yīng)用肝素或低分子肝素皮下注射 鑒別和治療合并癥（心力衰竭、心律不齊） 密切監(jiān)護(hù)患者 ? 表13 無創(chuàng)通氣的指征 至少符合以下一個條件： 呼吸性酸中毒（動脈血 pH≤7.35 和/或PaCO 2 ＞ 45 mm Hg 嚴(yán)重呼吸困難合并臨床癥狀，提示呼吸肌疲勞 呼吸功增加；例如應(yīng)用輔助呼吸肌呼吸，出現(xiàn)胸腹矛盾運動；或者肋間隙肌群收縮 表14 有創(chuàng)通氣的指征 不能耐受NIV或NIV治療失?。ɑ虿贿m合NIV） 呼吸或心臟暫停 呼吸暫停伴有意識喪失 精神狀態(tài)受損，嚴(yán)重的精神障礙需要鎮(zhèn)靜劑控制 大量吸入 長期不能排出呼吸道的分泌物 心率＜50次/min伴有意識喪失 嚴(yán)重的血流動力學(xué)不穩(wěn)定，對液體療法和血管活性藥物無反應(yīng) 嚴(yán)重的室性心律失常 威脅生命的低氧血癥，不能耐受NIV不能耐受NIV或NIV治療失?。ɑ虿贿m合NIV） 五、COPD和合并癥 “COPD和合并癥”是全球策略修訂版中的全新章節(jié)，重點提及心血管疾病、骨質(zhì)疏松、焦慮和抑郁、肺癌、感染、代謝綜合征和糖尿病等。 COPD常常和其他疾病合并存在， 可對疾病的進(jìn)展產(chǎn)生顯著影響。存在合并癥不需要改變COPD的治療。COPD患者無論病情輕重，都可以出現(xiàn)合并癥，鑒別診斷有時很困難。例如，如果患者同時患有COPD和心力衰竭，則心力衰竭惡化可影響AECOPD。? 1.心血管疾病 ：心血管疾?。–VD）是COPD的主要合并癥，是與COPD共存的最為常見和最為重要的疾病。CVD常見四種類型：缺血性心臟病、心力衰竭、心房顫動和高血壓。 ? （1）缺血性心臟?。↖HD）：COPD患