神經(jīng)內(nèi)科

為美麗付出的代價(jià)!----肉毒毒素中毒科普 原創(chuàng) 2016-05-15 趙桂憲 趙桂憲大夫 前言：愛美之心，人皆有之。夏天到了，愛美的姑娘們又要穿上漂亮的短裙，露出美美的小腿，可不知有人就為了這美美的小腿付出了生命的代價(jià)。 近期，據(jù)不同地方的同道們報(bào)道，各地，尤其江浙滬等地涌現(xiàn)出了許多肉毒毒素中毒的病例，故為相關(guān)的人士科普一下肉毒毒素中毒知識(shí)。 有人要問了，小腿跟肉毒毒素中毒有什么關(guān)系？ 肌肉的一個(gè)重要特點(diǎn)是“用進(jìn)廢退”，通過反復(fù)的鍛煉，肌纖維增粗，肌容積增加，肌肉豐滿。用肉毒毒素注射到面頰、小腿等處，可以造成局部肌肉去神經(jīng)支配，肌肉運(yùn)動(dòng)減少，使局部看上去瘦了，另肌肉長期不鍛煉，肌肉就會(huì)變松、變軟，不斷萎縮變小變細(xì)。美容行業(yè)使用肉毒素瘦臉瘦腿就是這樣的道理。但肉毒毒素引起可逆的去神經(jīng)萎縮，一段時(shí)間后，由于神經(jīng)突觸新芽形成和神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)的重建，從而使原有癥狀或皺紋重現(xiàn)。在臨床醫(yī)學(xué)中，針對(duì)眼臉痙攣，面肌痙攣，局灶性或階段性肌張力障礙，中風(fēng)后肢體攣縮，腦癱后遺癥等均可能用到肉毒毒素。 首先了解一下肉毒毒素： 肉毒素又稱肉毒桿菌內(nèi)毒素，是肉毒桿菌在繁殖過程中分泌的毒性蛋白質(zhì)，具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性。本身是具有劇毒。按照外毒素的抗原性不同，可分類A～G等7型，引起人類疾病者主要為A、B和E等3型。美容和醫(yī)學(xué)常用的就是A型肉毒素。但如果適應(yīng)不當(dāng)，就可能出現(xiàn)肌肉無力，甚至呼吸功能受到影響致生命危險(xiǎn)。【見圖1】 肉毒毒素作用原理： 在體內(nèi)肉毒毒素特異性的與膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜的表面受體相結(jié)合，然后由于吸附性胞飲而內(nèi)轉(zhuǎn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)稱為毒素的內(nèi)轉(zhuǎn)（internalization），使囊泡不能再與突觸前膜融合，從而有效地阻抑了膽堿能神經(jīng)介質(zhì)——乙酰膽堿的釋放。與此同時(shí)，毒素與突觸前膜結(jié)合，還阻塞了神經(jīng)細(xì)胞膜的鈣離子通道，從而干擾了細(xì)胞外鈣離于進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)以觸發(fā)胞吐和釋放乙酰膽堿的能力?！疽妶D2，圖3】 乙酰膽堿釋放的抑制，有效地阻斷了膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)的生理功能，尤其是神經(jīng)一肌肉接頭部位特別敏感，引起全身隨意肌松弛麻痹，呼吸肌麻痹是致死的主要原因。 臨床表現(xiàn)： 肉毒毒素中毒潛伏期一般為1～2天，長者達(dá)8～10天，潛伏期越短，病情越重。 以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主。初為全身軟弱、疲乏、頭痛、眩暈等，繼而出現(xiàn)眼瞼下垂、瞳孔擴(kuò)大、復(fù)視、斜視及眼內(nèi)外肌癱瘓。重癥患者有吞咽、咀嚼、言語、呼吸等困難，聲音嘶啞或失音、抬頭困難、共濟(jì)失調(diào)，心力衰竭（具體機(jī)制不詳），但肢體完全癱瘓者少見。 咽肌麻痹時(shí)粘液分泌物積聚咽部，可引致吸入性肺炎。因膽堿能神經(jīng)傳遞被阻斷【見圖4】，可出現(xiàn)腹脹、尿潴留及唾液和淚液的減少等。 體溫正常或呈低熱，神志始終清楚，知覺存在。 病人可于數(shù)天（4～10天）后逐漸恢復(fù)健康，呼吸、吞咽及言語困難先行緩解，隨后其他肌肉癱瘓也漸復(fù)原，視覺恢復(fù)較慢，有時(shí)需數(shù)月之久。重癥患者可于發(fā)病后3～10天內(nèi)，因呼吸衰竭、心力衰竭或繼發(fā)肺炎等而死亡。E型毒素所致者，病死率可50%。 診斷和鑒別診斷： 肉毒毒素中毒患者往往以視物不清、肌無力、吞咽困難等起病，急性病程，和重癥肌無力和格林-巴利難以鑒別。追問病史往往有面部或腿部肉毒素注射史，結(jié)合肌電圖、腦脊液化驗(yàn)及流行病學(xué)資料可考慮肉毒素中毒。常規(guī)治療劑量的肉毒毒素血液中難以檢測到肉毒毒素。 鑒別診斷： 1.與重癥肌無力的鑒別：MG多見于青年女性患者，可伴胸腺瘤，肌無力癥狀有晨輕暮重或波動(dòng)。肉毒毒素中毒患者可有雙瞼下垂伴四肢近端無力，但否認(rèn)癥狀波動(dòng)及晨輕暮重，肌電圖提示：部分肌源性損害或突觸前膜損害不除外。 2.與格林-巴利的變異性Miller-Fisher相鑒別：Miller-Fisher常表現(xiàn)為急性眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射消失，肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；腦脊液也有蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，部分病人GQ1b抗體陽性。而肉毒毒素中毒患者有雙眼視物不清，單眼視物正常，查體眼球活動(dòng)基本正常，極個(gè)別可能有輕微眼外肌麻痹。可予腰穿+血GQ1b+肌電圖鑒別診斷。 3.其它毒物如重金屬等中毒：可有相關(guān)毒物接觸史，血生化、肌電圖等予以鑒別。 治療： 1.抗毒素治療 及早給予肉毒抗毒血清，在起病后24小時(shí)內(nèi)或癱瘓發(fā)生前注入最為有效。靜脈或肌肉注入5萬～8萬U一次，必要時(shí)6小時(shí)，后重復(fù)注射。重者以上劑量加倍。超過時(shí)間后抗毒血清效欠佳，需要對(duì)癥支持治療，待神經(jīng)突觸新芽形成和神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)的重建，癥狀可漸好磚。 2.支持及對(duì)癥治療 病初確診或擬診為本病時(shí)，及時(shí)行血?dú)夥治?，監(jiān)測呼吸功能。呼吸困難者給氧，必要時(shí)進(jìn)行人工呼吸。咽喉部有分泌物積聚時(shí)用吸引器吸出。吞咽困難者用鼻飼或靜脈給予營養(yǎng)。發(fā)生肺炎等繼發(fā)感染時(shí)給予適宜的抗菌藥物。 更多的診治經(jīng)驗(yàn)需要大家對(duì)更多臨床患者的隨訪和觀察，關(guān)于抗毒血清的問題已在積極聯(lián)系中，待后續(xù)消息...... 長按可關(guān)注本公眾號(hào)，歡迎留言!

一種常見的折磨人的頭暈慢性主觀性頭暈的概念、臨床特征 長期以來，沒有明確前庭功能障礙的慢性頭暈被稱作精神性頭暈，這一模糊的定義未能顯示出慢性頭暈患者的精神因素和神經(jīng)科-耳科因素之間的復(fù)雜關(guān)系。20世紀(jì)70~90年代，美國和歐洲的研究者報(bào)道了一系列慢性頭暈患者的臨床癥狀，如Brandt等描述的“恐懼性位置性眩暈(phobicpositionalvertigo)”，Bronstein等描述的視覺性眩暈(visualvertigo)。這些術(shù)語均描述了一組主觀性、波動(dòng)性的對(duì)空間位置感知刺激（橋、樓梯、街道、商店和社交場合）的高反應(yīng)，或者對(duì)復(fù)雜視覺刺激（例如閱讀、滾動(dòng)電腦圖像）的不耐受?；谏鲜鲅芯浚?004-2005年Staab和Ruckenstein引了慢性主觀性頭暈(chronicsubjectivedizziness，CSD)的概念。 （一）CSD的概念 　 Staab和Ruckenstein將CSD描述為慢性非旋轉(zhuǎn)性頭暈或主觀不穩(wěn)感，伴有對(duì)運(yùn)動(dòng)刺激的高度敏感，對(duì)復(fù)雜視覺刺激或精細(xì)視覺任務(wù)的耐受性差，不伴有活動(dòng)性前庭功能障礙。這些癥狀由軀體或精神疾?。ɡ?，前庭危象或驚恐發(fā)作）所誘發(fā)，但在誘發(fā)事件緩解后頭暈和不穩(wěn)感仍持續(xù)存在。易患因素包括焦慮人格（神經(jīng)質(zhì)或恐懼焦慮氣質(zhì)）和既往有前庭受累的情況。根據(jù)CSD與神經(jīng)耳科和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的相互關(guān)系可分為神經(jīng)-耳源性、心因性、交互性3種類型。 　　 （二）CSD的病因和發(fā)病機(jī)制 　　 焦慮是CSD精神生理模型的核心內(nèi)容。慢性頭暈潛在病理生理過程與人類自身的威脅反應(yīng)系統(tǒng)和焦慮氣質(zhì)有關(guān)。頭暈的經(jīng)歷激活了人體內(nèi)在的威脅反應(yīng)卿戰(zhàn)斗/逃跑)系統(tǒng)，增加了患者對(duì)運(yùn)動(dòng)刺激的感知度，在有易感氣質(zhì)的個(gè)體可導(dǎo)致CSD和焦慮。當(dāng)內(nèi)在威脅反應(yīng)被調(diào)節(jié)到無害的軀體感受時(shí)（例如，短暫的不穩(wěn)定感）會(huì)發(fā)生驚恐障礙，患者過度擔(dān)憂災(zāi)難性后果，還有可能產(chǎn)生應(yīng)驗(yàn)式焦慮、恐懼躲避和反復(fù)驚恐發(fā)作。因此，威脅系統(tǒng)/調(diào)制假說同時(shí)適用于耳源性和心因性CSD。對(duì)于耳源性CSD,未調(diào)節(jié)的刺激是前庭事件，對(duì)于心因性CSD則是良性的軀體感覺。在兩種情況下，調(diào)節(jié)的刺激均為運(yùn)動(dòng)所誘發(fā)。強(qiáng)化視覺或本體感覺刺激，而不是前庭刺激，可使這些患者出現(xiàn)視覺和表面依賴。 　　 通常情況下，焦慮主要是由與神經(jīng)耳科疾病相關(guān)的前庭事件（例如，旋轉(zhuǎn)性眩暈）所誘發(fā)。一旦焦慮被誘發(fā)，就會(huì)產(chǎn)生頭暈和其他軀體癥狀，精神心理機(jī)制則維持了上述癥狀。 　　 Staab指出了驚恐障礙和精神性頭暈之間的相同點(diǎn)，即兩者都涉及對(duì)厭惡性生理感覺的調(diào)節(jié)性威脅反應(yīng)。此外，氣質(zhì)和CSD的研究發(fā)現(xiàn)，心因性CSD(主要是驚恐障礙）與驚恐/焦慮特征顯著相關(guān)，神經(jīng)耳源性CSD(恐懼行為更少）與恐懼/焦慮氣質(zhì)的聯(lián)系較弱，而交互性CSD(同時(shí)有廣泛性焦慮障礙）與神經(jīng)癥相關(guān)。 　 （三）CSD的臨床特征 　　 CSD通常發(fā)生于既往有耳科疾?。ɡ?，前庭神經(jīng)元炎、良性陣發(fā)性位置性眩暈）或神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ɡ?，偏頭痛、腦外傷后綜合征)病史的患者。臨床表現(xiàn)為下述癥狀：①主觀性頭暈或不穩(wěn)：持續(xù)（>3個(gè)月）感到非旋轉(zhuǎn)性頭暈，可能包括下述一種或一種以上模糊的描述：頭昏；頭重腳輕感；經(jīng)常感覺不穩(wěn)，但其他人感覺不明顯；感覺“頭內(nèi)部”旋轉(zhuǎn)，對(duì)周圍可見物體的運(yùn)動(dòng)沒有任何感知；感覺地板從下往上移動(dòng)；感覺自身與所處環(huán)境分離。②對(duì)運(yùn)動(dòng)高度敏感：持續(xù)（>3個(gè)月)對(duì)自身運(yùn)動(dòng)高度敏感（沒有方向特異性）和對(duì)環(huán)境中物體移動(dòng)高度敏感。③視覺性眩暈：在有復(fù)雜視覺刺激的環(huán)境中（例如，雜貨店或購物中心）或完成精細(xì)的視覺任務(wù)時(shí)（例如，操作電腦）癥狀加重。大多數(shù)CSD患者（93％)有精神障礙，與其CSD癥狀顯著相關(guān)。 　　 學(xué)者們觀察了CSD與其他神經(jīng)耳科和神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系，將其臨床特征分為三種表現(xiàn)模式:①神經(jīng)-耳源性CSD:指在發(fā)生急性前庭神經(jīng)損傷或其他類似疾?。ɡ纾巴ド窠?jīng)元炎、良性陣發(fā)性位置性眩暈、短暫性腦缺血發(fā)作）之前，患者沒有焦慮障礙病史，神經(jīng)系統(tǒng)或耳科疾病促進(jìn)了焦慮的發(fā)生。②心因性CSD:指患者無軀體疾病，包括沒有前庭疾病病史?；颊咴谠l(fā)性焦慮障礙病程中出現(xiàn)頭暈。③交互性CSD:指在出現(xiàn)任何頭暈癥狀之前，患者有焦慮障礙病史或存在焦慮易感性。在急性和一過性真性眩暈發(fā)作之后或可導(dǎo)致頭暈的醫(yī)學(xué)事件后，患者發(fā)生CSD且焦慮障礙加重?；颊咴谏鲜鋈M的分布相似，1/3的患者存在單純焦慮障礙而無前庭或其他軀體疾病病史。但是，在這些患者中，精神疾病在維持癥狀和功能障礙上起到關(guān)鍵作用。無論患者屬于哪個(gè)亞組，針對(duì)精神癥狀的治療是患者治療成功的關(guān)鍵。 　　 此外，CSD還可與其他疾病并存，例如偏頭痛、創(chuàng)傷性腦損傷（traumaticbraininjury, TBI)和自主神經(jīng)功能障礙。偏頭痛患者有前庭主訴和焦慮障礙的發(fā)生率增加。研究發(fā)現(xiàn)，20％~50％的CSD患者有活動(dòng)性的偏頭痛。對(duì)于有重疊癥狀的患者，治療干預(yù)必須針對(duì)所有的致病因素，包括偏頭痛、焦慮障礙和前庭功能障礙主訴。15％的CSD患者有創(chuàng)傷性腦損傷。 　　 創(chuàng)傷性腦損傷患者有一系列不適主訴，包括慢性頭暈、抑郁和易激惹、頭痛、失眠、記憶和注意力下降。自主神經(jīng)功能障礙患者是一組少見但重要的CSD患者亞組。這些患者有中樞神經(jīng)血管控制異常，可表現(xiàn)為典型的CSD癥狀。自主神經(jīng)功能障礙患者與伴有焦慮的CSD患者不同，在用力時(shí)可發(fā)生CSD(例如，進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)時(shí)），而在復(fù)雜視覺刺激的環(huán)境中則不太容易出現(xiàn)。 　　 （四）CSD的診斷標(biāo)準(zhǔn) 　　 雖然焦慮與大多數(shù)軀體形式頭暈的發(fā)生有關(guān)，但是焦慮并未被包含在CSD的核心定義中。對(duì)于慢性頭暈的臨床診療，應(yīng)優(yōu)先評(píng)價(jià)患者有無神經(jīng)耳科或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，隨后檢查有無焦慮。如果優(yōu)先關(guān)注有無焦慮可能使醫(yī)師過早地得出精神疾病相關(guān)頭暈的結(jié)論，從而漏診了同時(shí)存在神經(jīng)科或耳科疾病。CSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括以下幾個(gè)方面：①軀體癥狀：見臨床表現(xiàn)部分。②病史和體格檢查：無活動(dòng)性的神經(jīng)耳科及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、無明確導(dǎo)致頭暈的治療或藥物。既往史包括曾有導(dǎo)致真性眩暈發(fā)作或共濟(jì)失調(diào)的疾病，上述癥狀消失后仍有眩暈或共濟(jì)失調(diào)發(fā)作。③神經(jīng)影像學(xué)檢查：顱腦神經(jīng)影像學(xué)檢查正常。④平衡功能檢查：正?；蜉p度異常但不足以作出診斷（輕度異常指既往患神經(jīng)系統(tǒng)疾病后恢復(fù)且平衡功能檢查顯示前庭功能障礙完全代償，以及該檢查異常無法解釋臨床狀）。 　　 （五）CSD的治療 　　 隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，有關(guān)CSD的藥物、心理和康復(fù)的干預(yù)研究不斷被發(fā)表。采用下面列出的干預(yù)手段，大多數(shù)CSD患者的癥狀能夠有顯著改善甚至徹底根除。 　　 心理教育心理教育是成功治療CSD患者關(guān)鍵的第一步。大多數(shù)CSD患者認(rèn)為自己存在軀體疾病，而否認(rèn)其癥狀來自于精神疾病。因此，首次接診患者時(shí)，應(yīng)當(dāng)花大量時(shí)間教育患者，讓他們了解為什么精神疾病會(huì)導(dǎo)致和產(chǎn)生持續(xù)的軀體癥狀，其機(jī)制是什么。心理教育最好由熟悉CSD軀體和精神表現(xiàn)的醫(yī)療專業(yè)人員來完成，并對(duì)患者完成規(guī)定時(shí)間的心理教育。制訂一套適合患者的教育流程對(duì)于保證下面其他干預(yù)手段的成功實(shí)施是至關(guān)重要的。 　　 藥物治療選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitor，SSRI)是焦慮障礙的一線治療藥物。SSRI被證實(shí)可改善CSD患者的頭暈癥狀；多項(xiàng)開放式標(biāo)簽的前瞻性研究顯示，SSRI能夠有效治療CSD。約50％的患者癥狀完全緩解，約70％的患者顯著改善。這些被研究的藥物包括鹽酸氟西汀、鹽酸舍曲林、鹽酸帕羅西汀、氫溴酸西酞普蘭、草酸艾司西酞普蘭、馬來酸氟伏沙明。需要強(qiáng)調(diào)的是，當(dāng)患者開始SSRI治療時(shí)可能出現(xiàn)焦慮癥狀加重，而導(dǎo)致治療提前終止。因此，應(yīng)提前告知患者癥狀加重通常是暫時(shí)的，可以小劑量開始治療，幾周內(nèi)緩慢加量。SSRI聯(lián)合苯二氮草類藥物對(duì)最初幾周的治療有好處。合并偏頭痛的CSD患者，藥物治療應(yīng)當(dāng)同時(shí)針對(duì)偏頭痛和CSD,可以通過一種藥物來實(shí)現(xiàn)，例如5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑，也可以給予三環(huán)類抗抑郁藥。但是，SSRIs并非對(duì)所有患者都有效。CSD類型會(huì)影響對(duì)SSRIs治療的反應(yīng)程度，神經(jīng)耳源性和心因性CSD患者較交互性CSD患者SSRI治療完全緩解的比例更高。 　　 前庭康復(fù)治療前庭康復(fù)訓(xùn)練（vestibularrehabilitation，VR)被證實(shí)可改善很多頭暈患者的轉(zhuǎn)歸。VR旨在通過進(jìn)行特定鍛煉來促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)前庭功能障礙的代償。但是，沒有前庭功能障礙的患者（其癥狀不是精神生理性的），接受VR后癥狀改善的機(jī)制尚不明確。前庭康復(fù)治療使患者在控制條件下暴露于誘發(fā)性刺激，這一治療對(duì)CSD患者有益處。但是，由于有些患者感到暴露于這些刺激很不舒服，因此，出現(xiàn)進(jìn)行前庭康復(fù)治療后癥狀反而加重的情況?；谶@一原因，如果需要對(duì)CSD患者應(yīng)用前庭康復(fù)治療，需由一位對(duì)患者暴露于誘發(fā)性刺激時(shí)可能產(chǎn)生重度焦慮反應(yīng)有經(jīng)驗(yàn)的治療師來完成。 　　 行為干預(yù)認(rèn)知行為治療（cognitivebehaviortherapy，CBT)是焦慮障礙患者明確有效的治療。但是，CBT對(duì)CSD患者的療效還未完全明確，一些研究顯示該治療可能有效。暴露治療是焦慮CBT治療的重要組成部分，CBT所采用的暴露治療的目的在于通過形成習(xí)慣而減少焦慮。研究顯示CBT可能對(duì)交互性CSD患者尤為重要，這是由于此類患者對(duì)單純藥物治療的反應(yīng)性不如其他類型的CSD患者好。 　　 綜上所述，目前的研究已證實(shí)，頭暈與焦慮障礙相關(guān)，焦慮相關(guān)過程導(dǎo)致了頭暈癥狀的出現(xiàn)或癥狀的持續(xù)存在。許多患有神經(jīng)耳科疾病的患者常合并有精神因素（焦慮障礙最常見），這些精神因素參與并維持了頭暈的存在。當(dāng)患者持續(xù)性非旋轉(zhuǎn)性頭暈超過3個(gè)月時(shí)，應(yīng)考慮CSD的可能。雖然這類患者的頭暈癥狀持續(xù)時(shí)間較長，但大多數(shù)患者可以從系統(tǒng)的綜合治療中獲益，包括藥物治療、心理治療、VR和CBT。