傳染科

經(jīng)常碰到一些HBV患者，平時(shí)感覺(jué)還好，一到醫(yī)院檢查，往往就是晚期肝癌。 病例一： 孫某，男，35歲，13歲體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)為乙肝病毒攜帶者，但一直未引起重視，未定期復(fù)查。18歲參加工作，因從事營(yíng)銷工作，長(zhǎng)期大量酗酒，30歲開始一直有乏力、腹脹，依舊未引起重視。兩月前患者癥狀加重，并伴有肝區(qū)燉痛，到我院進(jìn)行檢查，通過(guò)肝臟增強(qiáng)CT和甲胎蛋白（AFP）檢查，明確為原發(fā)性肝癌。 病例二： 段某某，女，48歲，確診慢性乙型病毒性肝炎（大三陽(yáng)）30年，即乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝核心抗體（抗HBC）三項(xiàng)陽(yáng)性，從未服用過(guò)抗病毒藥物，一直未有特殊不適。23歲大學(xué)畢業(yè)后參加工作，因工作壓力大，睡眠質(zhì)量差，熬夜已成習(xí)慣，半年前出現(xiàn)尿液顏色加深，到我院檢查，確診為原發(fā)性肝癌。 病例三： 張某，男，58歲，有乙肝40年，發(fā)現(xiàn)肝炎后肝硬化8年，確診肝硬化后，患者一直口服“拉米夫啶”抗病毒治療，2年前患者自行停用，近2月一直感肝區(qū)隱痛，到我院門診復(fù)查AFP，超過(guò)10000ug/L，進(jìn)一步完善上腹部增強(qiáng)CT，考慮肝硬化合并肝癌。 病例四： 王某某，女，68歲，因上腹痛3月入院，既往否認(rèn)肝炎病史，因?yàn)榧彝ヘ毨?，長(zhǎng)期吃剩飯剩菜及發(fā)霉食物，到我院進(jìn)一步檢查，發(fā)現(xiàn)為大三陽(yáng)，AFP明顯升高，腹部CT提示原發(fā)性巨塊型肝癌。 原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一。據(jù)20世紀(jì)90年代統(tǒng)計(jì)，我國(guó)肝癌的年死亡率為20.37/10萬(wàn)，在惡性腫瘤死亡順位中占第2位，在城市中僅次于肺癌；農(nóng)村中僅次于胃癌。 我國(guó)肝癌患者中約90%是慢性乙肝患者。乙型病毒肝炎（HBV）與肝癌有著極為密切的關(guān)系，HBV是僅次于煙草的第二種已知的人類致癌因素。 作為一名腫瘤?？漆t(yī)生，經(jīng)常碰到一些HBV患者，平時(shí)感覺(jué)還好，一到醫(yī)院檢查，往往就是晚期肝癌，上述四名患者，就是比較典型的案例。 那么，乙肝為什么會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟恳腋蔚礁伟┚烤褂卸噙h(yuǎn)？ 乙肝到肝癌究竟有多遠(yuǎn)？ 到目前為止，乙肝轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟┑拇_切機(jī)制尚不明確，但已有相關(guān)研究表明這是多基因、多步驟、多階段的過(guò)程。 具體分子發(fā)病機(jī)制為： （1）HBx基因：HBx基因位于HBV基因組中C基因的上游，編碼154個(gè)氨基酸產(chǎn)物HbxAg，HBx基因可以激活多種癌基因及原癌基因，HBx蛋白具有生長(zhǎng)因子作用，可直接刺激癌細(xì)胞生長(zhǎng)，HBx能夠抑制受損細(xì)胞DNA的修復(fù)和細(xì)胞凋亡，這些都可能導(dǎo)致肝細(xì)胞癌變。 （2）HBV的前C基因和C基因發(fā)生了基因突變和缺失，可能與肝癌的發(fā)生機(jī)制有關(guān)。 （3）抑癌基因失活，目前公認(rèn)與肝癌相關(guān)的抑癌基因是p53和p16，在HBV慢性炎癥的刺激下，基因發(fā)生缺失和突變，從而導(dǎo)致了肝細(xì)胞癌變。 另外，通過(guò)對(duì)原發(fā)性肝癌患者的臨床觀察，一旦確診HBV后，若患者定期入院檢查相關(guān)指標(biāo)，如肝功能、乙肝三對(duì)、乙肝病毒定量、AFP、肝臟彩超，有抗病毒指征的患者，遵醫(yī)囑按時(shí)服用抗病毒藥物，這類患者，往往轉(zhuǎn)為肝癌的概率很低。 還有，生活方式在HBV轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟┑倪^(guò)程中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。 目前已知的肝癌病因，除了乙肝之外，還與酗酒，黃曲霉素，亞硝胺等有關(guān)。 比如病例一中的孫某長(zhǎng)期酗酒，病例四中的王某某長(zhǎng)期吃剩飯剩菜及發(fā)霉食物，剩飯剩菜含有亞硝酸鹽，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)換為亞硝胺，發(fā)霉食物中則可能含有黃曲霉素，而抽煙，過(guò)度勞累，高脂飲食，體型過(guò)于肥胖，這些都是誘發(fā)肝癌的高危因素。 很多HBV患者，往往合并嚴(yán)重的酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝，這些患者轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟┑目赡苄援?dāng)然越大。 有研究表明，HBV患者，尤其是大三陽(yáng)患者，在肝功能異常的情況下若依然沒(méi)有進(jìn)行合理的抗病毒治療，再加上不健康的生活方式，5~10年的時(shí)間就可能轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不?。在臨床中，肝硬化患者發(fā)病的平均年齡是35歲，肝硬化患者中6%~15%在5年后會(huì)發(fā)展為肝癌。 如何避免HBV轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟? （1）建議HBV患者每半年復(fù)查一次乙肝三對(duì)，肝功能，乙肝病毒定量，甲胎蛋白，肝臟彩超，有抗病毒指征的患者，嚴(yán)格遵醫(yī)囑抗病毒治療，千萬(wàn)不要隨便停藥。 （2）戒煙戒酒，適度運(yùn)動(dòng)，低脂飲食，不吃剩飯剩菜及霉變食物。 （3）保證充分睡眠，保持合理的飲食習(xí)慣，科學(xué)的膳食結(jié)構(gòu)，控制體重在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。 （4）要保持良好的心態(tài)，并不是所有的HBV都會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不透伟?，事?shí)上，HBV患者罹患肝癌的只是占少數(shù)。

2017-06-28 臨床肝膽病雜志 近日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)鹽酸達(dá)拉他韋片和阿舒瑞韋軟膠囊進(jìn)口上市，用于成人慢性丙型肝炎的聯(lián)合治療。這是在我國(guó)首次上市的丙型肝炎直接抗病毒藥，我國(guó)的丙型肝炎病毒感染者終于迎來(lái)了無(wú)干擾素治療時(shí)代。 達(dá)拉他韋(Daclatasvir)是第一個(gè)抗丙肝病毒的NS5A抑制劑，2014年和2015年先后在日本、歐洲和美國(guó)獲批用于治療丙肝病毒感染。2017年4月終于在我國(guó)獲得批準(zhǔn)。 要想了解達(dá)拉他韋，首先要知道什么是NS5A抑制劑？丙肝病毒在肝細(xì)胞里復(fù)制的過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生兩類蛋白質(zhì)：一類被稱為“結(jié)構(gòu)蛋白”。顧名思義，“結(jié)構(gòu)蛋白”是成熟病毒的組成結(jié)構(gòu)或成分，如病毒核心蛋白、病毒包膜蛋白等。另一類被稱為“非結(jié)構(gòu)蛋白”，也就是這類蛋白質(zhì)不屬于成熟病毒的組成結(jié)構(gòu)或成分。 大家可不要輕看了這些“非結(jié)構(gòu)蛋白”。盡管它們不屬于病毒的組成部分，但在病毒復(fù)制過(guò)程中起重要作用。我們可以把這些“非結(jié)構(gòu)蛋白”比喻成病毒復(fù)制過(guò)程中的“催化劑”，或病毒組裝時(shí)所用的“工具”，沒(méi)有它們的存在，病毒則無(wú)法復(fù)制。根據(jù)“非結(jié)構(gòu)蛋白”的英文“Non Structural Protein”醫(yī)生們把它縮寫成“NS”；又根據(jù)它們?cè)诒尾《緩?fù)制時(shí)產(chǎn)生的“丙肝病毒多聚蛋白”中排列的部位，醫(yī)生們又把這些“非結(jié)構(gòu)蛋白”分別命名為：NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。NS5A就屬于丙肝病毒復(fù)制中的這樣一種蛋白，在丙肝病毒的復(fù)制和裝配中起著必不可少的重要作用。 有科學(xué)家們的研究發(fā)現(xiàn)，NS5A結(jié)構(gòu)域Ⅰ的晶體結(jié)構(gòu)是一個(gè)二聚體，這個(gè)二聚體上有一個(gè)凹槽，是病毒復(fù)制時(shí)RNA的結(jié)合位點(diǎn)。達(dá)拉他韋可以結(jié)合在NS5A“結(jié)構(gòu)域Ⅰ”與RNA結(jié)合點(diǎn)相反的部位，使二聚體凹槽的空間結(jié)構(gòu)發(fā)生輕微扭曲，影響了NS5A二聚體與病毒RNA的精確結(jié)合，導(dǎo)致病毒復(fù)制終止。 點(diǎn)擊查看原圖 如何使用達(dá)拉他韋治療丙型肝炎？ 在體外試驗(yàn)研究中，達(dá)拉他韋屬于“泛基因型”丙肝病毒NS5A抑制劑，對(duì)多種基因型丙肝病毒都具有抑制作用，因此對(duì)各種基因型的丙肝病毒感染都有效。在臨床試驗(yàn)中證實(shí)，達(dá)拉他韋可以快速抑制丙肝病毒復(fù)制，而且沒(méi)有明顯的副作用。達(dá)拉他韋對(duì)基因1型和2型丙肝病毒感染有明顯療效。達(dá)拉他韋聯(lián)合索菲布韋對(duì)基因1型丙肝病毒感染者治療12周，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率可達(dá)到93%～99%；與干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療基因4型丙肝病毒感染，12周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率可達(dá)到100%。達(dá)拉他韋對(duì)丙肝病毒NS5A氨基酸31或93部位出現(xiàn)變異者的抗病毒作用降低，曾經(jīng)用過(guò)NS5A治療失敗的患者在治療前應(yīng)進(jìn)行NS5A多態(tài)性檢測(cè)。 達(dá)拉他韋與索菲布韋、阿舒瑞韋都有協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用有較強(qiáng)的抗病毒活性，無(wú)須與干擾素和利巴韋林聯(lián)合，提高了丙肝病毒感染者治療的安全性，并且可降低病毒的耐藥性。在無(wú)干擾素方案中，達(dá)拉他韋+索菲布韋聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林治療12周或24周，對(duì)不同基因型的丙肝病毒感染者、初治或經(jīng)治的患者，其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率均可達(dá)到90%～100%。達(dá)拉他韋也可以與阿舒瑞韋聯(lián)合用于治療基因1型丙肝病毒感染，對(duì)初治患者治療24周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率可達(dá)到95%；對(duì)不適合或不耐受干擾素治療的患者和干擾素治療無(wú)應(yīng)答的患者，治療后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率也可達(dá)到80%以上。 達(dá)拉他韋的安全性及相互作用的藥物 達(dá)拉他韋的推薦劑量是60 mg，每日1次口服，空腹或進(jìn)食對(duì)藥物的吸收和利用無(wú)明顯影響，餐前或餐后服用都可以。 在達(dá)拉他韋單藥Ⅰ期臨床研究中，病人耐受性好，常見的不良事件是頭痛，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。在達(dá)拉他韋與索菲布韋聯(lián)合治療的研究中，常見的不良事件是頭痛和惡心，少數(shù)患者可出現(xiàn)血磷降低和血糖升高。在達(dá)拉他韋與阿舒瑞韋聯(lián)合治療丙肝病毒感染者的Ⅱ期臨床研究中，除頭痛外，少數(shù)患者發(fā)生腹瀉和輕度ALT異常。 目前的研究顯示，與達(dá)拉他韋有相互作用的藥物較少，苯妥英、卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、利福平、利福布汀、利福噴汀、地塞米松和中草藥貫葉連翹等與達(dá)拉他韋有相互作用。在使用達(dá)拉他韋治療前應(yīng)該咨詢醫(yī)生，避免與這些有相互作用的藥物一起服用。美沙酮和丁丙諾啡與達(dá)拉他韋無(wú)明顯相互作用，使用美沙酮和丁丙諾啡等藥物的吸毒者在達(dá)拉他韋治療時(shí)，無(wú)須調(diào)整藥物劑量。 達(dá)拉他韋的發(fā)現(xiàn)為丙型肝炎的治療打開了一個(gè)嶄新的篇章。從此，更多的NS5A抑制劑被發(fā)現(xiàn)，丙型肝炎的治療手段也得到日新月異的改善。

近年來(lái)，隨著醫(yī)療檢查手段的不斷進(jìn)步，現(xiàn)代生活方式、飲食習(xí)慣的逐漸改變，脂肪肝的流行已日趨全球化，脂肪肝的患病率不但高居不下（10％–24％），而且呈增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，年輕化趨勢(shì)明顯，對(duì)人類健康構(gòu)成巨大威脅。 2015年發(fā)布的《中國(guó)脂肪肝防治指南》顯示，我國(guó)成人脂肪肝患病率達(dá)12.5%~35.4%，脂肪肝已成為我國(guó)第一大肝臟疾病。 看一眼脂肪肝的發(fā)展過(guò)程，你就會(huì)知道它的嚴(yán)重性： 雖然脂肪肝是個(gè)常見病，很多人并不把它當(dāng)一回事，待到合并多種并發(fā)癥時(shí)卻后悔莫及。所以最重要的是了解如何預(yù)防脂肪肝，讓健康不再被綁架。 早期注意，完全可逆。 關(guān)于脂肪肝的12個(gè)誤區(qū) 1 脂肪肝是亞健康狀態(tài)，不是病。╳ 脂肪肝是與生活行為密切相關(guān)的慢性疾病，應(yīng)該重視。即使是單純性脂肪肝，肝臟也要比正常肝臟脆弱，更容易受不良因素影響，從而引發(fā)某些肝臟疾??；對(duì)于超重和肥胖者而言，脂肪肝的出現(xiàn)可能提示“惡性肥胖”，這種人很容易發(fā)生高脂血癥、糖尿病和高血壓，發(fā)生冠心病、腦中風(fēng)的概率也會(huì)顯著增加。 2 只有血脂高的人才患脂肪肝。╳ 血脂高的人的確易患脂肪肝，但如果病人的脂肪肝與用藥不當(dāng)、酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良等因素有關(guān)，其血脂就不一定高。 3 瘦人不會(huì)患上脂肪肝。╳ 由于長(zhǎng)期饑餓、節(jié)食或腸道病變所致的營(yíng)養(yǎng)不良以及蛋白質(zhì)供應(yīng)低下或者吸收不良，都能引起人體內(nèi)的白蛋白合成減少，從而促使脂肪組織的分解和動(dòng)用，大量脂肪酸從脂肪組織中釋放進(jìn)入肝臟，最終導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪積蓄，形成營(yíng)養(yǎng)不良性脂肪肝。 4 脂肪肝病人應(yīng)吃素食。╳ 如果一個(gè)人長(zhǎng)期吃素，其體內(nèi)就會(huì)缺乏必需脂肪酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，從而造成營(yíng)養(yǎng)不良，影響健康。因此，即使病人的脂肪肝與肥胖、高脂血癥等因素有關(guān)，也不能靠“一點(diǎn)葷腥都不沾”這種因噎廢食的方法來(lái)治療。 5 治療脂肪肝減肥就可以了。╳ 用減肥的方法治療脂肪肝，對(duì)合并有肥胖癥的脂肪肝患者是有好處的。但如果病人的體質(zhì)瘦弱，則無(wú)“肥”可減。 6 脂肪肝根本不可能治愈。╳ 事實(shí)上，單純性脂肪肝是各種肝毒性損傷的早期表現(xiàn)，如能及時(shí)去除病因和控制原發(fā)疾病，肝內(nèi)脂肪沉積在數(shù)月內(nèi)就可完全消退。但是如果單純性脂肪肝已發(fā)展為脂肪性肝炎，則病變完全康復(fù)常需半年乃至數(shù)年以上時(shí)間，少數(shù)患者即使去除病因仍可進(jìn)展為不可逆轉(zhuǎn)的肝硬化。 7 治療脂肪肝主要依靠保肝藥物。╳ 至今，國(guó)內(nèi)外尚未發(fā)現(xiàn)治療脂肪肝的靈丹妙藥，而防治肥胖性脂肪肝這類現(xiàn)代都市病，通過(guò)節(jié)食、鍛煉等措施減肥比保肝藥物治療更為重要，尤其是單純性肥胖性脂肪肝。 8 有了脂防肝就得服用降血脂藥物。╳ 目前認(rèn)為，脂肪肝假如不伴有高脂血癥，那么就不要用降血脂藥物。有脂肪肝又有高脂血癥，需根據(jù)高脂血癥的原因、程度以及發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管疾病的概率，酌情決定是否要用降血脂藥物。 9 脂肪肝伴有轉(zhuǎn)氨酶升高不能多活動(dòng)。╳ 流行病學(xué)調(diào)查表明，肥胖性脂肪肝伴有轉(zhuǎn)氨酶升高與飲食結(jié)構(gòu)西化和多坐少動(dòng)的生活方式關(guān)系密切，而在節(jié)制飲食的同時(shí)，每周堅(jiān)持150分鐘以上中等量的有氧運(yùn)動(dòng)是最為有效的治療措施。因此，脂肪肝伴有轉(zhuǎn)氨酶升高的患者非但不要加強(qiáng)休息，反而需要增加鍛煉。脂肪肝患者最好的鍛煉是大步快走，每次至少數(shù)公里，每周5次以上。 10 吃素的人不會(huì)患脂肪肝。╳ 這是因?yàn)楦闻K不僅可將油膩的食物轉(zhuǎn)化為脂肪，也可將體內(nèi)過(guò)多的蛋白質(zhì)和淀粉等素食成分轉(zhuǎn)化為脂肪，過(guò)多的脂肪堆積肝臟中，就形成了脂肪肝。 11 水果多多益善。╳ 因?yàn)樗泻幸欢康奶穷?，長(zhǎng)期過(guò)多進(jìn)食可導(dǎo)致血糖、血脂升高，甚至誘發(fā)肥胖，因此肥胖、糖尿病、高脂血癥和脂肪肝患者不宜過(guò)多吃水果，應(yīng)盡可能選用柑橘、梨等含糖量低的水果，且量不能太多，必要時(shí)以蘿卜、黃瓜、西紅柿等蔬菜代替水果。 12 脂肪肝肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升高者有傳染性。╳ 脂肪肝是由于脂肪過(guò)多沉積于肝細(xì)胞而非病毒性肝炎病毒所致，沒(méi)有活的生物介入，因此沒(méi)有可能會(huì)傳染。 總之，對(duì)于溫飽解決以后的廣大群眾而言，缺少的不是營(yíng)養(yǎng)，而是運(yùn)動(dòng)；急需的不是補(bǔ)品和藥物，而是科學(xué)的生活方式。 當(dāng)前只要我們做到“少吃、多動(dòng)，少飲酒、慎用藥”，就一定能夠有效控制脂肪肝。