肝病科

最早把索非布韋放在我面前的是小李，一位年輕女性患者，非常愛美且時尚，因為查出了丙肝病毒6型感染，心情一落千丈。2014年曾經用干擾素和利巴韋林治療了2個月就停藥了，受不了乏力、厭食、白細胞血小板下降那些副作用，尤其是嚴重的脫發(fā)。下一步怎么辦了，她問我。我告訴她，美國出了治療丙肝的藥物索非布韋，口服，效果不錯，就是聽說一個療程60-80萬，太貴了吃不起啊。過了2天，小李興奮的告訴我，在網上查到印度有這個藥，一個療程只有1萬多元。我半信半疑，一查資料，美國吉列德真的把這個藥品專利權賣過了印度，而且允許印度以極低的價格出售。2周后，小李就把印度的索非布韋放在我面前，一看包裝還是不錯的，正規(guī)廠家生產的，可是這種代購藥品國內是一律視為假藥的，敢服用嗎。小李說為了治病豁出去了。效果也是相當的神奇，半個月不到，HCV-RNA就查不到了，也沒有發(fā)現什么副作用。老楊是位建筑商，來找我治療丙肝，也是忍受不了干擾素的副作用不到3個月就停用了。我不能眼睜睜看著他丙肝繼續(xù)發(fā)展，告訴國外有治療丙肝的口服藥物，你可以找國外朋友幫幫忙。他和老婆在網上一番折騰，既然拿來2合愛爾蘭版本的索非布韋和達卡他韋。一看包裝有些粗制濫造，我覺得不靠譜，他說很多患者吃了效果不錯，愿意試試。10天后HCV-RNA就轉陰了。我還是不放心，1個月后打電話問他有沒有什么不良反應。他說很好，尤其補充了一句，他50歲了，已經2年沒有性要求了，現在居然再度出現早晨勃起的現象。慢慢的，越來越多的患者開始服用歐盟方案、吉二方案。老張是一個心臟放有支架的病號，開始真擔心她服藥期間心臟出問題，6個月的治療風平浪靜，心臟表現的很好。老余是個尿毒癥患者，腎透析得了丙肝，現在換了腎效果還不錯，但是丙肝肝炎的問題日益突出，6個月的療程下來，丙肝治愈了，腎功能沒有一點影響。但是，不是每一個患者都這樣風平浪靜，有的還掀起很大波瀾。小劉是共用注射器所致丙肝，基因3型，治療前白細胞、血小板、血紅蛋白都不同程度下降。用歐盟方案治療3個月，白細胞、血小板都開始回升，但是血紅蛋白只有60g/L，從輕度貧血變成了重度貧血。什么原因，再障？骨髓異常增生綜合征？吃藥引起的嗎？她嚇死了，來找我治療，仔細查了原因，原來是缺鐵性貧血，和吃丙肝治療藥無關，補鐵后貧血很快糾正。老李是生活在荊州郊區(qū)的一位農村大媽，年輕時賣血得了丙肝?，F在都有早期肝硬化了，子女為她買到達卡他韋、索非布韋?？墒欠昧?個月，轉氨酶還是100多，難道買到假藥了嗎，一查HCV-RNA是陰性的，藥是真的，那肝功能異常的原因是什么了。仔細再看看老李，半年時間，腰身粗了一大圈，一問體重半年增加了20斤。以前胃口差不想吃，現在感到食欲越來越好，做了一個肝臟脂肪含量測定，原來是重度脂肪肝。還有小趙，本身是個過敏體質，很多藥不能碰，因為丙肝服了吉三，結果3天就出現四肢、軀干的皮疹，沒有辦法，只有停藥了。所以，歐盟方案、吉三雖然安全，但是治療中還是有許多不確定的事情，再加上藥品都是來自國外，難免讓患者病情變化時心生恐慌，所以治療前一定要把患者本身的病情查清楚，針對治療中出現的問題實事求是、一分為二的分析?，F在國產的治療丙肝的抗病毒藥物也已經上市，患者終于可以安安心心的服用國產準字號藥品了。本文系朱剛劍醫(yī)生授權好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經授權請勿轉載。

目前國內代購的印度仿制藥通常為治療白血病的格列衛(wèi)、治療乳腺癌的赫賽汀、治療肺癌的易瑞沙、治療腎細胞癌和肝癌的多吉美等靶向治療藥。所謂靶向治療，是指針對已經明確的致癌位點設計治療藥物，藥物進入體內會選擇致癌位點發(fā)生作用，使腫瘤細胞死亡，同時不會波及周圍的正常細胞，幫助病人實現高質量的“帶瘤生存”。 這些抗癌藥物目前在我國國內并沒有生產，完全依靠從歐美醫(yī)藥公司進口。據一家正規(guī)國營藥店的報價，易瑞沙每盒5400多元，一個月需3盒至少16200元；格列衛(wèi)每盒11500多元，一個月服2盒至少23000元。相比之下，“印度版”抗癌藥就便宜得多。印度第一大藥業(yè)公司Natco生產的易瑞沙、特羅凱、格列衛(wèi)等，價格大約是正版歐美藥物的1/5~1/10。如“印度版”的易瑞沙，價格約為1800元一盒，格列衛(wèi)則為1800元一盒，且每盒均為30天的藥量。事實上，印度的仿制藥產業(yè)在全世界范圍內一直都很出名。據統(tǒng)計，目前全球有20%的仿制藥產自印度，而印度產的仿制藥又有大約一半出口到其他國家。印度仿制藥的種類很齊全，從“偉哥”到抗病毒藥物，應有盡有。這些仿制藥號稱在作用上與原產的專利正版藥完全相同。由于無需支付專利費，印度勞動成本又低，因此印度仿制藥的平均價格只有原產專利藥的20%-40%。盡管印度仿制藥在我國未經批準，被認為是“假藥”，卻因為具有一定療效而受到市場歡迎，以至于大大小小的印度藥代購網站屢禁不止。其中，仿制的抗癌藥品由于較正版藥品便宜很多，成為中國市場上的“明星產品”。不過，由于諸多半地下的、非法的代購渠道缺乏監(jiān)管，目前國內銷售的印度仿制藥之間質量差別也很大。時代周報記者在采訪中了解到，在龍蛇混雜的印度仿制藥中，有約六成甚至是“高仿印度藥”—它們并非印度正規(guī)藥廠所生產的仿制藥，而是在印度或是中國上海、浙江等地生產的、不折不扣的假藥。與印度仿制藥相比，這些假藥并非按照正版藥品配方而制，不具備療效，質量并無保障?！皣曳稍谶@方面很嚴，賣印度藥的人抓到了肯定要判刑。所以現在那些代購的公司打一槍換一炮，有點像賣發(fā)票的，賣一段時間就換個公司名字，這樣才安全。但是這樣患者一旦出了問題能找誰負責呢？”廣州一家醫(yī)藥公司的銷售代表常劍告訴時代周報記者。暢銷全球的印度藥印度是全球最大的非專利藥品生產基地，有“世界藥房”之稱。印度所產的這些藥物不止銷往一些發(fā)展中國家，它們在發(fā)達國家的藥品市場同樣占有一席之地。目前，印度是美國第二大藥物貿易國家，美國40%的非處方藥來自印度。印度的仿制藥能在世界范圍內出名，源于印度對藥品專利的特殊政策。國際政治學者唐昊告訴時代周報記者，在世界范圍內，知識產權與基本人權之間的沖突已歷時頗長。在世界貿易組織《與知識產權有關的貿易協(xié)定》（《TRIPS》）中的知識產權保護條款曾經備受批評?！懊绹旧a的艾滋病治療藥品，年使用劑量的價格在1萬-1.5萬美元，而在印度生產的類似非專利藥品，只售300美元。一方面人類已經研制出了藥物，另一方面大量的人群卻因藥物價格高昂而得不到治療?！惫_資料顯示，印度傳統(tǒng)一直以來對于那些在藥物研究和開發(fā)方面進行長期投資的公司提供很少的保護。直到2005年，作為與世界貿易組織達成協(xié)議的一部分，印度才開始恢復了藥品專利。不過，與其他國家不同，印度的專利法只對1995年以后發(fā)明的新藥或經改進后能大幅度提高療效的藥物提供專利保護，而不支持原有藥物混合或衍生藥物專利。對于印度來說，專利法的實施有利于本國仿制藥行業(yè)發(fā)展，卻大大損害了西方各大制藥巨頭的利益。但由于印度的藥品費用低廉，讓世界上的病人都能有藥可吃，因此國際上一些慈善公益組織支持印度仿制藥業(yè)的存在，甚至一些國家政府也公然購買印度的非專利藥品。艾滋病在南非暴發(fā)以來，由于很多人買不起歐美的正版藥品，南非政府迫于無奈，公開宣布向印度的藥企購買非專利藥品。在中國，根據《藥品管理法》規(guī)定，進口的藥品須經國務院藥品監(jiān)督管理部門組織審批。由于WTO對于知識產權的保護，印度這類仿制藥不能獲得國家藥監(jiān)局批準進口。也就是說，所有的印度非專利藥，不管是否有效，在中國都是假藥，不能夠上市流通?！斑@些年國家一直在嚴打非法藥品，但是根本禁不住。尤其對于癌病患者而言，經濟是最大的問題。如果你能買到真的印度藥，也是一種權益的選擇。畢竟在印度本身，其仿制藥的市場占有率也有90%。非洲一些國家也公開向印度購買仿制藥。的確有很多用過的患者認為印度藥的效果確實還可以?！睆V州一家三甲醫(yī)院的醫(yī)生張平告訴時代周報記者，“不過，如果經濟條件允許，當然是原版藥好?！悲熜c危險并存甚至是在美國，法律也允許部分病人使用未經FDA（美國食品和藥物管理局）批準的藥物。但這些病人必須承擔所有藥物的費用，保險公司不會承擔。不過由于印度仿制藥在制藥過程并沒有很嚴苛的程序，為了保證印度藥廠發(fā)向美國的藥物的質量，FDA甚至聘請專門的特派監(jiān)督員在印度進行生產監(jiān)督。事實上，歐美的原裝藥，在上市前會有一個較長的臨床測試時間。而印度的仿制藥，為了快速上市，多沒有這一過程。“印度藥廠拿到國外原產藥的配方很容易，化學藥物不像中藥那么復雜，有固定藥方，原料也便宜，一片藥溶解一下，里面成分兩三天就分析出來了。所以國外原產藥出來幾個月，它們（印度仿制藥）就上市了。甚至我們這里還沒上市正版藥，他們的仿制藥就上市了。但是印度仿制藥在藥物流水線加工技術上應該會差一點，因此在吸收過程上可能會比原裝藥差?！背Ω嬖V時代周報記者，“此外由于很多印度非專利藥沒有經過臨床測試，只是根據固定的藥方生產，它的安全性、毒性、不良反應都不得而知?！庇《葒鴷叮?008-2010年期間，印度有38種藥物未經測試而在市場流通，但并未公布這些藥物的名稱。而從2010年起，印度衛(wèi)生部批準了26種未經臨床測試的新的藥物上市，其中8種在過去兩年已經陸續(xù)進入市場。今后，這一趨勢將會更加嚴重。據國外媒體報道稱，今年印度已制定出新的法律，強制要求醫(yī)藥公司負責參與臨床測試的病人安全，一旦出現問題，醫(yī)藥公司將承擔這些志愿者的所有醫(yī)療花費。這一規(guī)定導致好幾家印度制藥公司在今夏中止了藥品臨床測試這個步驟。層層加價的正版藥在中國，印度仿制藥的走俏，以及藥品代購產業(yè)的出現，與正規(guī)藥品進口價格過高不無關系。目前中國對于進口藥品的關稅一般為5-8個百分點?！艾F在國內的進口藥一般都是國外生產、國內分裝，市價5000元的藥里面一般含了1000多元的稅。”常劍介紹說。事實上，即便都是歐美原裝的抗癌藥品，香港的甚至能比大陸便宜幾千元到一萬元。早前就有媒體報道稱，治療乳腺癌的“赫賽汀”，在港售價折合人民幣約1.48萬元，而在大陸卻能賣到2.45萬元，差價近1萬元。香港的進出口商品免關稅政策當然是造成這個差價的主因；另一個重要原因則是，在香港，藥品只需要經過三到四層中間商就能到達使用者手上。而大陸要復雜得多，藥品必須通過各級分銷商才能到達患者手中。一般而言，在國家總經銷商之下，藥品需經省級代理商，之后至少還要經過二級代理商及配送公司，每一層加收6-10個百分點的費用?！拔覀兊乃幤妨魍ōh(huán)節(jié)跟國外不一樣，廠家不能直接銷售給病人或醫(yī)院，只能通過第三方中介配送。比如國藥控股等醫(yī)藥公司，配送又要征收7-10個百分點的配送費。如果進入醫(yī)院，還要收15個百分點的加成，畢竟醫(yī)生護士也要生活嘛。”常劍介紹說，“現在最貴的藥，患者一個月要用8萬多，如果買印度版的只要1萬，那患者肯定會買印度的。”目前在各個代購網上的明星產品“易瑞沙（吉非替尼）”，是一種新型的小分子量腫瘤治療藥物，臨床主要用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，由英國阿斯利康公司生產。目前在國內，英國進口的正版藥價格在每盒1.5萬-1.6萬元，一盒只有十天的用量。但是印度仿制藥每一盒卻有一個月的量，網上報價不一，但通常幾千元就能買到。根據我國有關規(guī)定，抗癌藥物并不納入醫(yī)保范圍。也正是如此，抗癌藥物的高價令普通患者望而生畏，號稱療效相同的印度仿制藥的市場也就日益壯大。“在中國，一場大病能拖垮一個家庭。對普通家庭來說，真的印度仿制藥因為成分和正版一樣，這也是一種無奈的選擇。我知道有的醫(yī)生私下會跟沒錢吃藥的患者推薦印度仿制藥，讓患者自己去買?！睆埰酵嘎墩f。隱秘的代購產業(yè)鏈除了價錢原因，藥效也是患者的重要考慮因素。對于國內一些自制藥品，患者信心明顯不足?！按箨懹慰蛯τ谙愀圪u的藥比較有信心。除了在大陸賣的很貴的抗癌藥，陸客也會來買一些普通藥，因為擔心國產藥物質量不好或成份不純，甚至有的是醫(yī)生私下推薦來港購買的?！毕愀塾^塘區(qū)一家藥房的員工告訴時代周報記者，如果與藥店老板相熟，即使是沒有香港醫(yī)生的處方，也可能在香港直接購買處方藥。不過，由于香港對藥房的規(guī)定和檢察相對嚴苛，大部分內地人想要在香港獲得處方藥，不得不在香港診所看病就醫(yī)以獲得港醫(yī)的處方，非常麻煩。也正是如此，才進一步催生了國內“代購”產業(yè)。而仿制藥業(yè)發(fā)達、藥價便宜且監(jiān)管相對較松的印度藥便成了代購公司和網站的法寶。事實上，“易瑞沙”等抗癌藥物在印度屬于處方藥，即使在印度，一般人購買時也需要醫(yī)生開具的處方。此外，由于我國明令禁止印度藥的流通，印度仿制藥要通過關口檢查進入國內，也并非易事。根據目前已破獲的代購案件信息，通常是由在印華人經由印度當地人向藥房或藥廠購買，再通過快遞或者托人攜帶入境等方式將藥品帶入國內?！斑@些代購公司都形成了產業(yè)鏈，他們有自己的門路去拿到藥并帶到中國。至于這些門路，我們當然不熟，否則每個人都能去做了?！背Ρ硎尽r代周報記者了解到，目前在印度從事藥品代購工作的，有很多是中國員工或留學生。在各大論壇網站上，經?？梢姶徆菊惺赵谟≈袊俗龃弻T。綜合多位代購公司在網上的資訊可發(fā)現，藥品代購是目前在印中國人眾多打工項目中收入最高的職業(yè)之一，每月收入可達5000至30000元（根據國際貨幣基金組織統(tǒng)計，2012年印度人均月工資65112盧比，約合人民幣6650元）。而這份工作無需任何資歷認證，只要求代購者“身在印度，有一定的交流能力和理財能力”。

吉利德（Gilead）丙肝明星藥物索非布韋片（Sovaldi）在2014上半年的銷售額達到了驚人的58億美元。該藥于2013年12月在美國上市，自誕生之日起便成為行業(yè)關注的焦點，其84000美元/療程（1000美元/片）的定價也飽受各方爭議。美國眾議院、患者維權組織等機構曾強烈呼吁索非布韋片降價，而吉利德則堅持不降，并稱從長遠來看，該藥將為納稅人節(jié)省大筆開支。然而，昨日（7日）接受印度時報采訪時，吉利德表示，將在印度以1%的價格銷售索非布韋片，即900美元/療程，折扣高達99%?？梢灶A見的是，此舉將令美國民眾大為惱火，敢情印度人民才是吉利德的親爹親娘吶！吉利德還表示，在公司與印度本土數個仿制藥商達成合作，生產藥物供應印度當地市場后，索非布韋片的售價將進一步下降。目前，吉利德仍需要在印度完成相關臨床試驗。吉利德執(zhí)行副總裁Gregg Alton在一份聲明中稱：“索非布韋片在印度的售價為300美元一瓶（28片），這是公司面對低收入國家的定價，與埃及政府協(xié)商的價格相似。我們希望與印度的合作者在當地生產藥物，更高容量及持續(xù)的研發(fā)，將在后期使索非布韋片的售價進一步降低。”Alton解釋稱，公司在談判時，會根據一個國家的人均收入和丙型肝炎的發(fā)病率，分為有3種定價策略：低收入、中等收入和高收入。根據世界衛(wèi)生組織（WHO），印度有1200萬慢性丙型肝炎（HCV）患者；而根據世界銀行，2009-2013年，印度的人均收入僅為1499美元，相比之下，美國的人均收入為53143美元。此外，在印度，目前丙肝的治療成本高達6000美元，通常需要注射具有嚴重副作用的藥物（干擾素），治療療程長達24-48周。除開上述因素，跨國制藥公司在印度對昂貴藥物定價時，也會有其他的一些考慮因素。因為印度政府有權行使強制許可權，如果認為品牌藥對于本土市場太過昂過，則行使強制許可，允許本土仿制藥商生產廉價仿制藥，而且印度政府目前已經在行使強制許可權。當這種情況發(fā)生時，跨國制藥公司不僅失去了在印度的直接銷售，甚至有失去其產品控制權（即專利）的風險。例如，此前印度政府就已授權本土Natco公司，生產拜耳的抗癌品牌藥多吉美（Nexavar），拜耳現在正上訴法庭，企圖阻止Natco在印度以外地區(qū)銷售仿制藥。而且Natco公司已要求印度專利局阻止吉利德索非布韋片在印度的專利，以便能夠自己生產該藥。然而，索非布韋片在印度和美國的售價如此懸殊，以至于即便存在上述所有因素，仍不足以阻止美國評論家對吉利德的強烈聲討。根據吉利德，在美國，28片/瓶裝索非布韋片的批發(fā)商采購成本（WAC）費用為2.8萬美元，即每片1000美元，大多數患者需要治療12周，即一個療程總費用達8.4萬美元。吉利德授權Sovaldi仿制藥不包括中國. 吉利德最近有兩件搶眼球的事情！ 一是吉利德很快要推出一款新藥，新一代丙肝雞尾酒療法LDV/SOF復方片，定價或高達95000美元/療程。比驚人的Sovaldi還要貴！ 二是近日吉利德與7家印度仿制商達成協(xié)議，生產Sovaldi仿制藥和LDV/SOF 復方片，超低價銷往91個發(fā)展中國家，幫助推進這些國家的人道主義項目。 這兩件事放在一起，美國人得傷心成什么樣子？有媒體直接“調侃”道，吉利德，你這么作，你父母知道么？ 不過，中國的各位目前依然只能是此事的看客，因為Sovaldi和LDV/SOF復方片與中國暫時沒關系，其仿制藥與中國也沒關系——沒錯，那91個發(fā)展中國家里不包括丙肝患者數量眾多的中國。 那么，我們繼續(xù)以看客的心情，看看這個吉利德如何“作”。 降價，還是被踢出醫(yī)保？ Sovaldi高達84000美元/療程的價格，早已讓美國醫(yī)療費用的支付方——保險極為不滿，曾多次要求降價，但吉利德在他們面前，腰桿挺得很直，就是不降。然而，在印度面前，吉利德則給出了0.1折的巨大優(yōu)惠。原因很簡單，印度有相關法律法規(guī)，如果Sovaldi不降價，印度的藥廠就可以強仿。 其實，在吉利德如此“厚此薄彼”之前，美國就已經表達了對Sovaldi的不滿。美國藥品福利管理者（PBMs）給Sovaldi設置了各種限制：比如要求醫(yī)生在條件允許的情況下，對于丙肝患者延時治療，直到Sovaldi價格降低。美國眾議院能源與貿易委員會在致信吉利德公司，要求其公開價格體系建立方法，醫(yī)療保險公司和公共健康計劃如果不為所有使用Sovaldi的丙肝患者買單會對公眾健康產生什么影響等。北美最大的藥房福利管理公司之一快捷藥方甚至警告吉利德公司，Sovaldi的高價不可忍受，一旦有其他類似口服藥獲批，將呼吁所有客戶和委托商停用 Sovaldi。 而這個“其他類似口服藥”應該很快就上市了。百時美施貴寶(BMS)的全口服丙肝雞尾酒 Daklinza/Sovaldi已獲批，艾伯維(AbbVie) 開發(fā)的全口服丙肝雞尾酒療法(ABT-450/ritonavir/ABT-267/ABT-333)被FDA認定為突破性療法，有望在今年年底前獲批，這 兩個雞尾酒療法在臨床試驗中對基因型1 HCV的臨床治愈率達到了100%。更重要的是，他們將可能低價上市，以爭奪市場份額。 擺在吉利德面前的，在不久的將來，要么就是降價，要么就是等著被踢出保險付費了。 91個發(fā)展中國家？還不是市場大頭 Sovaldi的專利期還長著，可是，吉利德卻出人意料地一口氣與7家仿制藥公司達成協(xié)議，授權生產Sovaldi仿制藥。 這7家仿制藥公司分別是Cipla、蘭伯西（Ranbaxy Laboratories）、Cadila Healthcare、邁蘭、SeQuent Scientific、Strides Arcolab和Hetero。他們所生產的Sovaldi仿制藥將在包括印度和巴基斯坦在內的91個發(fā)展中國家銷售。這些公司可以自主決定Sovaldi仿制藥的售價，不過需要根據銷售額支付給吉列德提成。 分析認為，此舉可以讓吉利德進入更為廣闊的發(fā)展中國家市場，同時，也可以幫助吉利德緩和來自美國對其高昂價格的批評。 不過，這91個國家中沒有包括全球丙肝患者最多的國家中國和一些患者眾多的中等收入國家，如烏克蘭、巴西、墨西哥和泰國——據稱全球70%的丙肝患者生活在這些中等收入國家。顯然，吉利德把這些更為豐厚的市場，留給了自己。