遺傳咨詢科

進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良是一類由于基因缺陷所導(dǎo)致的肌肉變性病，以進(jìn)行性加重的肌肉無力和萎縮為主要臨床表現(xiàn)。因?yàn)槭腔蛉毕菟鶎?dǎo)致，所以進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良的患者想要生育時會擔(dān)心疾病遺傳給孩子，下面就從以下幾方面說明下患者擔(dān)心的問題。一、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良包括的類型有哪些？致病基因是什么？其遺傳概率有多大？進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良包括假肥大型Duchenne肌營養(yǎng)不良（Duchennemuscular dystrophies, DMD）和Becker型肌營養(yǎng)不良（Becker musculardystrophies, BMD），是肌營養(yǎng)不良這組疾病中最常見的類型。致病基因是編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）基因，稱為DMD基因，定位在X染色體短臂2區(qū)1帶2亞帶（Xp21.2）。DMD與BMD由DMD基因突變位點(diǎn)和性質(zhì)決定，突變?nèi)绠a(chǎn)生過早的終止信號，就產(chǎn)生不穩(wěn)定的RNA，后者被迅速降解而不能合成截斷的蛋白，引起臨床表現(xiàn)較重的DMD；如DMD基因突變保持基因翻譯和閱讀則產(chǎn)生質(zhì)和量降低的蛋白，可以保留部分功能，引起臨床表現(xiàn)較輕的BMD。DMD是X連鎖的隱性遺傳病，在活產(chǎn)男嬰中的發(fā)生率為1/3500。如果母親是DMD基因突變的攜帶者，突變傳遞給男孩的幾率50%，且患??；突變傳遞女孩的幾率50%，但多數(shù)不患病，與母親相同僅為攜帶者。二、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良患者可以生育嗎？如何判斷是否會遺傳給后代？DMD/BMD是X連鎖的遺傳病。多數(shù)患者有家族史，但也有沒有家族史的患者。對于DMD男性患者而言，由于目前沒有有效的治療方法，絕大多數(shù)患者不能成婚；BMD男性患者如果能夠結(jié)婚，在遺傳咨詢的指導(dǎo)下是可以生育的。建議做DMD基因突變的檢測。對于男性患者而言生育女兒時，突變的X染色體一定傳給女兒，女兒為攜帶者；如果生育男孩，因?yàn)閭鬟f了Y染色體，男孩不攜帶突變，故不患該病。但還應(yīng)當(dāng)明確攜帶的基因突變，這樣才能更好的指導(dǎo)生育，避免孩子們的下一代再有患兒出生。三、家族中有進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良患者，本人未出現(xiàn)癥狀，后代會遺傳到該病嗎？DMD/BMD是X連鎖的遺傳病。多數(shù)患者有家族史，但也有沒有家族史的患者。家族中有DMD/BMD患者，家族中成員的性別與是否可能為DMD基因突變攜帶者有密切的關(guān)系。對于男性如果已是成年人沒有任何臨床表現(xiàn)，血清酶學(xué)檢測完全正常者，攜帶突變的可能性就很小。對于女性則不然即使沒有臨床表現(xiàn)也不能完全排除為基因突變攜帶者的可能性。目前由于做基因檢測方法成熟，建議有家族史的成員在決定生育前最好做基因分析。四、做產(chǎn)前遺傳咨詢時，患者需要進(jìn)行相關(guān)基因的檢測嗎？患者不做基因檢測直接檢查胎兒基因可以嗎？在做產(chǎn)前遺傳咨詢時，患者需要進(jìn)行基因突變的檢測。如果患者已經(jīng)去世，家族中的女性同胞打算生育前也一定要做基因突變檢測，盡量排除做為攜帶者的可能性。如果檢測出是基因突變的攜帶者，在孕期一定要做產(chǎn)前的基因診斷。此外，DMD的臨床特點(diǎn)為新生性突變多見，表現(xiàn)為散發(fā)性、無家族史，即母親家族無患者；還有可能已經(jīng)生育一個患兒的母親的外周血基因檢測沒有突變，在這種情況下不能排除生殖腺嵌合（即母親的卵巢中有基因突變的卵子）。當(dāng)考慮母親為生殖腺嵌合時，再次生育DMD患兒的幾率高。因此，散發(fā)病例的母親再次妊娠都應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷。五、產(chǎn)前診斷進(jìn)行羊水穿刺和絨毛膜檢查時，準(zhǔn)確率有多高？出現(xiàn)陽性就說明遺傳到致病基因，出現(xiàn)陰性就能說明沒有發(fā)生遺傳嗎？對于家族中已經(jīng)明確致病性基因突變者做產(chǎn)前診斷時，無論是絨穿或是羊穿，準(zhǔn)確性很高，大于95%，（因?yàn)槿魏喂ぷ鞫疾荒茏龅?00%）。產(chǎn)前基因診斷結(jié)果如果提示：胎兒男性，與家族中男性患者突變相同，則出生后患病可能性非常之高，一般判斷為患病胎兒。如果提示：胎兒女性，與家族中男性患者突變相同的雜合突變（女性有二條X染色體，一條X染色體有突變，另一條沒有突變），則為攜帶者，由于女性還存在X染色體隨機(jī)失活的影響，使一部分?jǐn)y帶者可能出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，但相對男性一般較輕。對于家族中突變明確的孕婦，如果產(chǎn)前診斷中未發(fā)現(xiàn)家族中存在的突變，沒有遺傳的可能性很大，但由于基因突變的復(fù)雜性，不能說100%沒有突變。六、什么機(jī)構(gòu)可以做胎兒的這種疾病的產(chǎn)前基因篩查？最好到有做產(chǎn)前診斷資質(zhì)的醫(yī)院進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷。

什么是脊肌萎縮癥脊肌萎縮癥（Spinal MuscularAtrophy, SMA）是一種常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率高，臨床上僅次于DMD第二位常見的神經(jīng)肌肉病。是嬰兒期最常見的致死性疾病。致病基因是SMN基因。由于這個基因突變導(dǎo)致脊髓的前角運(yùn)動神經(jīng)元漸進(jìn)性退化，使骨骼肌逐漸軟弱、無力和萎縮?；純夯蚧颊咧橇φ?。人群基因攜帶率和患病率情況致病性的SMN基因突變在人群中有相當(dāng)高的攜帶頻率，一般文獻(xiàn)報告約1/40~60；患病率~4/10,000。我國大陸缺少大規(guī)模的人群資料；臺灣地區(qū)基因攜帶率約1~3%，患病率1/10,000。SMA致病基因SMA致病原因定位于5號染色體長臂的1區(qū)3帶（5q13）。命名為運(yùn)動神經(jīng)元存活基因(survival motor neuron, SMN)，人的基因組含二個高度同源SMN， SMN 1和SMN2，二個基因串聯(lián)排列。SMN1是功能基因，SMN2可以在同一染色體上有多拷貝，拷貝數(shù)的多少能影響患者的臨床表現(xiàn)程度。約95%的SMA患者存在SMN1基因的純合性外顯子7大片段缺失，可以伴有外顯子8的缺失，其他少數(shù)可能是SMN1基因上的小突變。絕大多數(shù)正常人有二個（少數(shù)有二個以上）的SMN1基因，而攜帶者只有一個SMN1基因。目前常規(guī)的基因檢測方法只能檢出基因大片段的缺失，如外顯子7或/和外顯子8缺失。小的點(diǎn)突變不能檢出，需要特殊的手段。SMA臨床表現(xiàn)和分型SMA主要表現(xiàn)為軀干四肢肌無力，對稱性；下肢常常重于上肢、肢體的遠(yuǎn)端重于近段，肌張力低；面肌不受累；腱反射消失；深淺反射正常；無智力障礙，無括約肌障礙。根據(jù)發(fā)病年齡和疾病的嚴(yán)重程度可以簡單分為三型第一型，重度：常在出生后6個月內(nèi)出現(xiàn)肌無力的表現(xiàn)，常在2歲前因?yàn)楹艏壦ソ咚劳?。第二型，中度：肌無力等癥狀常出現(xiàn)在6個月至一歲半之間，可以獨(dú)坐，但不能自行站立或行走，多數(shù)可以活至4歲以上。第三型，輕度：癥狀多在一歲半以上出現(xiàn)，可以自行走路，但成年后仍將常需要依靠拐杖或輪椅代步。對診斷有幫助的輔助檢查有哪些？主要有血清CK檢測；肌電圖?；蛟\斷可以確診。SMA的遺傳方式SMA是一種常染色體隱性遺傳病，遵循隱性遺傳病的遺傳規(guī)律。人的染色體是成對的，所以基因也成對，其中一個遺傳自父親，另一個遺傳自母親。這二個基因我們把它們稱為“一對等位基因”。隱性遺傳病是指這一對等位基因均存在突變（稱為純合突變或復(fù)合雜合突變）時出現(xiàn)疾病表現(xiàn)。純合突變指父母遺傳的一對等位基因突變完全相同；復(fù)合雜合突變指一對等位基因突變不同。對隱性遺傳病而言：帶有一個致病基因的個體稱為攜帶者，無異常表現(xiàn)，但能將致病基因傳給孩子。故只有雙親都是攜帶者時，才有生出患者的可能性。遺傳特點(diǎn)如下：①致病基因位于常染色體，因而與性別無關(guān)，男女患病風(fēng)險均等；②患者常在同胞中出現(xiàn)；患者父母不發(fā)病，患者在系譜中散發(fā)或隔代出現(xiàn)；③父母均系基因突變的攜帶者，同胞患病風(fēng)險1/4（25％），攜帶者1/2（50％）；④近親結(jié)婚時后代風(fēng)險明顯增大。遺傳方式如下面圖示。孕前篩查和產(chǎn)前診斷由于SMA在人群中有高的攜帶頻率，在人群婚配時相對容易碰到，而攜帶者又沒有表現(xiàn)，夫妻雙方如果不生育終身都不會發(fā)現(xiàn)。對不生育的夫妻而言攜帶者沒有異常，故也無需知道。但如果打算生育，又碰巧夫妻雙方均是攜帶者，則就存在生育患兒的可能性，且每一次生育都有1/4的可能性是患者。因?yàn)镾MA的病情重，但智力正常，目前又沒有治療方法，患者和家庭成員均非常痛苦。故在一些發(fā)達(dá)國家和臺灣省均給打算生育的夫妻提供SMA致病基因攜帶者的檢測，如夫妻一方做檢測不是SMA基因突變攜帶者，另一方無需檢測；如果一方為攜帶者，另一方一定要做檢測，因?yàn)槿绻餐瑯邮菙y帶者就有生育患兒的可能性，對這樣的孕婦一定要進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷，明確胎兒情況，避免患兒出生?；驒z測方法對一般人群篩查或患者檢測均可以取外周靜脈血1~2ml，提取DNA進(jìn)行基因分析。方法有PCR電泳法、Realtime PCR法和MLPA方法。第一種方法只能診斷患者，后二種方法可以檢出攜帶者。建議每一位希望做檢測者要進(jìn)行遺傳咨詢。強(qiáng)調(diào)最好到有遺傳檢測資質(zhì)的單位進(jìn)行基因檢測。如果涉及產(chǎn)前診斷（宮內(nèi)診斷胎兒）一定要去有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的機(jī)構(gòu)檢測。本文系潘虹醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。

1、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良包括的類型有哪些？致病基因是什么？其遺傳概率有多大？進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良包括假肥大型Duchenne肌營養(yǎng)不良（Duchennemuscular dystrophies, DMD）和Becker型肌營養(yǎng)不良（Becker musculardystrophies, BMD），是肌營養(yǎng)不良這組疾病中最常見的類型。致病基因是編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）基因，稱為DMD基因，定位在X染色體短臂2區(qū)1帶2亞帶（Xp21.2）。DMD與BMD由DMD基因突變位點(diǎn)和性質(zhì)決定，突變?nèi)绠a(chǎn)生過早的終止信號，就產(chǎn)生不穩(wěn)定的RNA，后者被迅速降解而不能合成截斷的蛋白，引起臨床表現(xiàn)較重的DMD；如DMD基因突變保持基因翻譯和閱讀則產(chǎn)生質(zhì)和量降低的蛋白，可以保留部分功能，引起臨床表現(xiàn)較輕的BMD。DMD是X連鎖的隱性遺傳病，在活產(chǎn)男嬰中的發(fā)生率為1/3500。如果母親是DMD基因突變的攜帶者，突變傳遞給男孩的幾率50%，且患??；突變傳遞女孩的幾率50%，但多數(shù)不患病，與母親相同僅為攜帶者。2、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良患者可以生育嗎？如何判斷是否會遺傳給后代？DMD/BMD是X連鎖的遺傳病。多數(shù)患者有家族史，但也有沒有家族史的患者。對于DMD男性患者而言，由于目前沒有有效的治療方法，絕大多數(shù)患者不能成婚；BMD男性患者如果能夠結(jié)婚，在遺傳咨詢的指導(dǎo)下是可以生育的。建議做DMD基因突變的檢測。對于男性患者而言生育女兒時，突變的X染色體一定傳給女兒，女兒為攜帶者；如果生育男孩，因?yàn)閭鬟f了Y染色體，男孩不攜帶突變，故不患該病。但還應(yīng)當(dāng)明確攜帶的基因突變，這樣才能更好的指導(dǎo)生育，避免孩子們的下一代再有患兒出生。3、家族中有進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良患者，本人未出現(xiàn)癥狀，后代會遺傳到該病嗎？DMD/BMD是X連鎖的遺傳病。多數(shù)患者有家族史，但也有沒有家族史的患者。家族中有DMD/BMD患者，家族中成員的性別與是否可能為DMD基因突變攜帶者有密切的關(guān)系。對于男性如果已是成年人沒有任何臨床表現(xiàn)，血清酶學(xué)檢測完全正常者，攜帶突變的可能性就很小。對于女性則不然即使沒有臨床表現(xiàn)也不能完全排除為基因突變攜帶者的可能性。目前由于做基因檢測方法成熟，建議有家族史的成員在決定生育前最好做基因分析。4、做產(chǎn)前遺傳咨詢時，患者需要進(jìn)行相關(guān)基因的檢測嗎？患者不做基因檢測直接檢查胎兒基因可以嗎？在做產(chǎn)前遺傳咨詢時，患者需要進(jìn)行基因突變的檢測。如果患者已經(jīng)去世，家族中的女性同胞打算生育前也一定要做基因突變檢測，盡量排除做為攜帶者的可能性。如果檢測出是基因突變的攜帶者，在孕期一定要做產(chǎn)前的基因診斷。此外，DMD的臨床特點(diǎn)為新生性突變多見，表現(xiàn)為散發(fā)性、無家族史，即母親家族無患者；還有可能已經(jīng)生育一個患兒的母親的外周血基因檢測沒有突變，在這種情況下不能排除生殖腺嵌合（即母親的卵巢中有基因突變的卵子）。當(dāng)考慮母親為生殖腺嵌合時，再次生育DMD患兒的幾率高。因此，散發(fā)病例的母親再次妊娠都應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷。5、產(chǎn)前診斷進(jìn)行羊水穿刺和絨毛膜檢查時，準(zhǔn)確率有多高？出現(xiàn)陽性就說明遺傳到致病基因，出現(xiàn)陰性就能說明沒有發(fā)生遺傳嗎？對于家族中已經(jīng)明確致病性基因突變者做產(chǎn)前診斷時，無論是絨穿或是羊穿，準(zhǔn)確性很高，大于95%，（因?yàn)槿魏喂ぷ鞫疾荒茏龅?00%）。產(chǎn)前基因診斷結(jié)果如果提示：胎兒男性，與家族中男性患者突變相同，則出生后患病可能性非常之高，一般判斷為患病胎兒。如果提示：胎兒女性，與家族中男性患者突變相同的雜合突變（女性有二條X染色體，一條X染色體有突變，另一條沒有突變），則為攜帶者，由于女性還存在X染色體隨機(jī)失活的影響，使一部分?jǐn)y帶者可能出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，但相對男性一般較輕。對于家族中突變明確的孕婦，如果產(chǎn)前診斷中未發(fā)現(xiàn)家族中存在的突變，沒有遺傳的可能性很大，但由于基因突變的復(fù)雜性，不能說100%沒有突變。6、什么機(jī)構(gòu)可以做胎兒的這種疾病的產(chǎn)前基因篩查？最好到有做產(chǎn)前診斷資質(zhì)的醫(yī)院進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷。