腫瘤中心

眾所周知，鼻咽癌的首選治療方法是放化療同步，其次是放射治療或者化療。但是如果鼻咽癌患者放療后復(fù)發(fā)，又無(wú)法耐受放療和化療應(yīng)該如何處理？ 如果腫瘤較大，而且腫瘤浸潤(rùn)至顱底骨或者臨近其他骨組織，那么首選的治療方案應(yīng)當(dāng)是介入化療，如果腫瘤血管選擇性好的話，還可以考慮行動(dòng)脈血管栓塞；如果腫瘤比較表淺，但是范圍較大，可以考慮局部光動(dòng)力治療，這樣既可以控制腫瘤又可以避免其他治療的副作用。 光動(dòng)力治療也適合用于癌前病變和早期癌癥根治治療，比如皮膚癌、喉癌、支氣管肺癌等。

腫瘤免疫逃逸機(jī)制及治療新思路南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腫瘤中心（廣州510515） 羅榮城 黃娜腫瘤免疫逃逸（Tumor escape）是指腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊，從而得以在體內(nèi)生存和增殖的現(xiàn)象。機(jī)體免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視功能，當(dāng)體內(nèi)出現(xiàn)惡變細(xì)胞時(shí)，免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并通過(guò)免疫機(jī)制特異地清除這些“非己”細(xì)胞，抵御腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，惡變細(xì)胞在某些情況下能通過(guò)多種機(jī)制逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，在體內(nèi)迅速增殖，形成腫瘤。也就是說(shuō)：一方面，機(jī)體可通過(guò)天然和獲得性免疫抵抗腫瘤的發(fā)生；另一方面，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)多種機(jī)制逃避機(jī)體免疫的識(shí)別和攻擊。腫瘤的發(fā)生與否及轉(zhuǎn)歸如何都取決于這兩方面的總體作用。腫瘤免疫逃逸機(jī)制的深入研究，為探討腫瘤免疫治療提供了新思路。目前，已有許多致力于逆轉(zhuǎn)機(jī)體腫瘤免疫逃逸的免疫治療方案正在臨床試驗(yàn)之中，而且相當(dāng)一部分已應(yīng)用于臨床。本文就近年來(lái)腫瘤免疫逃逸機(jī)制及免疫治療的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要闡述。一、腫瘤免疫逃逸的機(jī)制及治療新思路多種機(jī)制參與了腫瘤免疫逃逸。其中免疫監(jiān)視的免疫“選擇”也促使了腫瘤得以逃避免疫攻擊。免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)的新觀點(diǎn)認(rèn)為，機(jī)體免疫系統(tǒng)可清除機(jī)體中對(duì)免疫應(yīng)答敏感的腫瘤細(xì)胞，而對(duì)免疫應(yīng)答不敏感的腫瘤細(xì)胞則被“選擇性”的存留下來(lái)并得以快速增殖。因此認(rèn)為免疫監(jiān)視一方面也促使這些具有免疫逃逸能力的腫瘤細(xì)胞快速增殖，機(jī)體抗腫瘤免疫能力越來(lái)越弱。然而，免疫“選擇”的前提是腫瘤細(xì)胞獲得抵御免疫攻擊和/或抑制機(jī)體免疫應(yīng)答的能力，即獲得免疫逃逸的能力。免疫耐受、免疫抑制和免疫衰老是腫瘤獲得免疫逃逸能力的主要機(jī)制。（一）免疫抑制1. 分泌免疫抑制因子或激活免疫抑制細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，某些腫瘤細(xì)胞能通過(guò)自分泌或旁分泌形式分泌免疫抑制因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和前列腺素E（PGE2）等，能抑制機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。腫瘤可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫抑制細(xì)胞，對(duì)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答起著負(fù)性調(diào)節(jié)作用，是腫瘤免疫逃逸的主要機(jī)制之一。研究證實(shí)，腫瘤患者血液和腫瘤組織中存在能夠抑制機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cells, Treg）[1]。Treg既可為CD4+T細(xì)胞，亦可為CD8+T細(xì)胞。Treg通過(guò)抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的增殖、活化，抑制輔助性T細(xì)胞1（Th1）細(xì)胞因子分泌，從而抑制機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答[2]。此外，有研究顯示，胃癌患者體內(nèi)CD4+CD25+CD127(low/-) Treg與腫瘤分期有關(guān)[3]。然而，Salama等研究指出，結(jié)直腸癌組織中FOXP3+ Treg局部浸潤(rùn)能改善早期患者的預(yù)后[4]。近年來(lái)引起重視的是，在腫瘤患者外周血和腫瘤組織中廣泛存在著骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞（MDSCs），包括未成熟的巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、DC細(xì)胞等。這些細(xì)胞到達(dá)外周后進(jìn)一步活化，可表達(dá)多種促血管形成因子，且能夠抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞的免疫應(yīng)答，進(jìn)而參與抑制機(jī)體抗腫瘤免疫[5]。誘導(dǎo)MDSCs分化成熟，抑制MDSCs擴(kuò)增是靶向MDSCs腫瘤免疫治療的思路。研究顯示，VEGF是抑制DC分化成熟及功能正常的蛋白之一。應(yīng)用VEGF-trap治療15例復(fù)發(fā)實(shí)體瘤患者的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，抑制VEGF信號(hào)通路也許能誘導(dǎo)DC細(xì)胞的分化成熟，但并不能顯著增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答[6]。靶向于MDSCs的免疫治療仍有待進(jìn)一步的研究。2. 誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡或自身抵抗凋亡Fas蛋白屬TNF受體家屬，當(dāng)與其配體（Fas Ligand, FasL）結(jié)合后，能誘導(dǎo)表達(dá)Fas蛋白的細(xì)胞凋亡。在機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程中，活化的特異性T細(xì)胞、NK細(xì)胞等既表達(dá)FasL，亦表達(dá)Fas；而多種腫瘤組織細(xì)胞表面高表達(dá)FasL，因此腫瘤細(xì)胞可通過(guò)FasL/Fas途徑介導(dǎo)免疫效應(yīng)細(xì)胞凋亡，從而削弱機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答能力。動(dòng)物研究結(jié)果證實(shí)，下調(diào)腫瘤細(xì)胞FasL表達(dá)能抑制腫瘤的生長(zhǎng)，增加淋巴細(xì)胞在腫瘤組織的局部浸潤(rùn)[7]。研究顯示，人類(lèi)實(shí)體瘤細(xì)胞表面可表達(dá)Toll樣受體，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，抑制其凋亡[8]。因此，通過(guò)下調(diào)腫瘤細(xì)胞表面異常表達(dá)的蛋白，抑制其抗凋亡效應(yīng)，可能也是有效逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸的治療思路之一。（二）免疫耐受1. 腫瘤抗原的免疫原性很弱 腫瘤細(xì)胞來(lái)源于自身機(jī)體細(xì)胞，只有極少部分異常表達(dá)的蛋白質(zhì)具有免疫原性。且早期研究表明，自發(fā)腫瘤的免疫原性很弱，難以刺激機(jī)體產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的免疫應(yīng)答。而部分免疫原性較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞在誘導(dǎo)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答后被清除，免疫原性較弱的腫瘤細(xì)胞在逃脫機(jī)體免疫監(jiān)視后繼續(xù)增殖。結(jié)果使腫瘤細(xì)胞免疫原性越來(lái)越弱。應(yīng)用腫瘤抗原，通過(guò)主動(dòng)免疫應(yīng)答方式，激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，以期達(dá)到治療腫瘤和預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。但目前應(yīng)用于臨床的腫瘤抗原并不多。2. 主要組織相容性抗原表達(dá)異常多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面主要組織相容性抗原-Ⅰ（MHC-Ⅰ）表達(dá)降低或缺失，影響MHC-抗原肽-TCR復(fù)合體形成，T細(xì)胞不能識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原，腫瘤細(xì)胞因此逃避免疫細(xì)胞的識(shí)別和攻擊。在人類(lèi)腫瘤組織和細(xì)胞株中均可發(fā)現(xiàn)人類(lèi)白細(xì)胞Ⅰ類(lèi)抗原（HLA-Ⅰ）表達(dá)有不同程度的減少，甚至缺失。HLA-Ⅰ的下降程度還與腫瘤惡性程度、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，MHC-Ⅰ表達(dá)的變化影響著腫瘤免疫治療的療效。對(duì)免疫治療敏感的腫瘤患者M(jìn)HC-Ⅰ表達(dá)較治療前增加；而治療耐受的患者M(jìn)HC-Ⅰ表達(dá)依然降低[9]。提示MHC-Ⅰ表達(dá)的恢復(fù)是腫瘤免疫治療的關(guān)鍵[10]。但可溶性HLA-Ⅰ（sHLA-Ⅰ）對(duì)機(jī)體腫瘤免疫應(yīng)答作用則具有雙面性。研究顯示sHLA-Ⅰ不僅能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，還能抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞，如細(xì)胞毒性T細(xì)胞、NK細(xì)胞活性，并誘導(dǎo)其凋亡[11, 12]。此外，研究發(fā)現(xiàn)HLA-G可表達(dá)于某些腫瘤細(xì)胞表面。HLA-G屬非經(jīng)典HLA-Ⅰ，主要表達(dá)于胎盤(pán)絨毛外的滋養(yǎng)層細(xì)胞，介導(dǎo)母胎間的免疫逃逸，使胚胎得以在母體內(nèi)種植生長(zhǎng)。Rouas-Freiss等研究指出，腫瘤細(xì)胞異常表達(dá)HLA-G能直接抑制T細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞（APC）和NK細(xì)胞，使其逃避免疫細(xì)胞的殺傷；除此之外，HLA-G亦能誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞的形成[13]。因此，MHC在腫瘤免疫逃逸中的機(jī)制和臨床應(yīng)用仍有待進(jìn)一步深入研究。3. 共刺激分子及粘附分子表達(dá)下降 免疫應(yīng)答過(guò)程中，共刺激分子及粘附分子在T/B細(xì)胞與APC或腫瘤細(xì)胞間的粘附、識(shí)別中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者體內(nèi)的APC及腫瘤細(xì)胞由于缺乏共刺激分子或粘附分子表達(dá)減少，不能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。目前通過(guò)基因治療的方法上調(diào)細(xì)胞共刺激分子或粘附分子的研究有很多，但真正應(yīng)用于臨床治療并不多見(jiàn)。4. 腫瘤抗原加工、提呈障礙主要是腫瘤患者DC抗原提呈功能障礙。DC是具有最強(qiáng)提呈抗原能力的專(zhuān)職APC，是機(jī)體免疫應(yīng)答的主要啟動(dòng)者，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究顯示，腫瘤患者機(jī)體外周血中的DC抗原提呈功能出現(xiàn)障礙。而取其骨髓細(xì)胞在體外與粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）培養(yǎng)、IL-4、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）共同培養(yǎng)擴(kuò)增的DC提呈抗原功能良好。說(shuō)明腫瘤患者機(jī)體內(nèi)的DC可能受腫瘤微環(huán)境的影響，使其從骨髓釋放到外周的成熟過(guò)程受到干擾，從而削弱了對(duì)腫瘤抗原的提呈能力。研究證實(shí)，APC與細(xì)胞因子體外培養(yǎng)后在回輸患者體內(nèi)，能有效改善APC的抗原加工、提呈功能。（三）免疫衰老研究證實(shí)，隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體免疫系統(tǒng)抗腫瘤免疫應(yīng)答能力逐漸下降[14]。其機(jī)制主要包括：效應(yīng)性免疫細(xì)胞的減少以及免疫耐受信號(hào)通路的活化。免疫衰老能顯著降低患者免疫治療的療效。因此，有針對(duì)性的給予老年患者免疫增強(qiáng)劑輔助免疫治療，也許能提高這部分患者的療效。二、逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸的新策略（一）細(xì)胞因子通過(guò)輸注細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答、直接殺傷腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和促其分化成熟。臨床抗腫瘤免疫治療最常用的細(xì)胞因子包括：IL-2、干擾素（IFN）等。IL-2可促進(jìn)T細(xì)胞增殖和分化，產(chǎn)生多種淋巴因子如IFN-γ、IL-5、IL-6、TNF-β及CSF等；通過(guò)直接或間接作用促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化和免疫球蛋白的分泌；能誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）、NK細(xì)胞和淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）等多種免疫效應(yīng)細(xì)胞活化，并誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子；同時(shí)可刺激單核-巨噬細(xì)胞活性。IL-2處于細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)的中心環(huán)節(jié)，對(duì)機(jī)體的免疫監(jiān)視及抗腫瘤免疫有重要意義。目前主要用于轉(zhuǎn)移性腎癌和惡性黑色素瘤的治療，能使5%~10%的患者獲得完全緩解。除此之外，通過(guò)與其它細(xì)胞因子、過(guò)繼性細(xì)胞免疫療法等的聯(lián)合，在膀胱癌、乳腺癌、肝癌、淋巴瘤等惡性腫瘤中亦有應(yīng)用。不良反應(yīng)有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、水潴留、體重增加伴毛細(xì)血管滲漏綜合征等。治療前或治療過(guò)程中給予撲熱息痛、消炎痛、腎皮質(zhì)激素等可減輕不良反應(yīng)。IFN分為IFN-α、IFN-β、IFN-γ三類(lèi)?？鼓[瘤作用機(jī)制：直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖分裂、殺傷腫瘤細(xì)胞；上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面MHC類(lèi)分子表達(dá)；增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞殺瘤活性。IFN-α可用于白血病、惡性黑色素瘤、淋巴瘤、腎癌等。IFN-γ免疫調(diào)節(jié)活性較強(qiáng)，常與過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療聯(lián)用。IFN治療一般無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，少數(shù)患者可有流感樣癥狀、發(fā)熱、疲乏、頭痛，與劑量有關(guān)。（二）過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療 過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療通過(guò)回輸抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞，以提高機(jī)體抗腫瘤免疫能力。1. 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）CIK療法是將人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外經(jīng)多種細(xì)胞因子（CD3單克隆抗體、IL-2、IFN-γ等）刺激活化后回輸體內(nèi)的治療方法。其殺瘤活性強(qiáng)、殺瘤譜廣、不良反應(yīng)輕微，廣泛用于腫瘤的輔助治療。2. LAK細(xì)胞LAK細(xì)胞是指自體或同種異體外周血淋巴細(xì)胞經(jīng)細(xì)胞因子（以IL-2為主）活化后獲得的免疫殺傷細(xì)胞。其殺傷效應(yīng)具有一定的非特異性，即具有較廣譜的抗腫瘤作用。目前臨床研究結(jié)果顯示，其對(duì)腎癌、惡性黑色素瘤、肺癌、鼻咽癌、白血病以及非霍奇金淋巴瘤效果較好，而對(duì)其他實(shí)體腫瘤如肝癌、腸癌等則療效不甚理想。當(dāng)腫瘤負(fù)荷較大或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時(shí)，其作用受到了限制。但對(duì)于控制復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、微小殘留灶以及惡性胸（腹）水的治療效果較為顯著。3. 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）TIL細(xì)胞指腫瘤組織中的具有抗腫瘤效應(yīng)的浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞。目前獲得TIL細(xì)胞的途徑主要有三種：①手術(shù)切除或活檢的腫瘤組織；②癌性胸水、腹水中的淋巴細(xì)胞；③轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。TIL細(xì)胞分離操作復(fù)雜，易造成污染，培養(yǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，且多數(shù)腫瘤組織中TIL細(xì)胞含量很少，其培養(yǎng)成功率只有20%左右。因此臨床應(yīng)用受到一定限制。（三）以DC載體的腫瘤疫苗DC疫苗包括腫瘤抗原致敏的DC疫苗和基因修飾的DC疫苗。首項(xiàng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的自體細(xì)胞免疫治療——Provenge（Sipuleucel-T）屬于前者。Provenge由包括APC在內(nèi)的自體外周血單個(gè)核細(xì)胞組成，在體外經(jīng)前列腺酸性磷酸酶（PAP）和GM-CSF激活后，回輸患者體內(nèi)。一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅲ期臨床研究，入組512例激素治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，其中341例接受Provenge治療（Q2 weeks ×3）[15]。與安慰劑組比較，Provenge組中位生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)（25.8m vs. 21.7m, P=0.03），3年生存率增高（31.7% vs. 23.0%）。兩組客觀疾病進(jìn)展時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。安全性方面（Provenge組）：嚴(yán)重不良反應(yīng)有急性輸液反應(yīng)（發(fā)生于細(xì)胞回輸?shù)?天）和腦血管意外；3.5%的患者出現(xiàn)3級(jí)急性輸液反應(yīng)；無(wú)4級(jí)和5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生；最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為寒戰(zhàn)、疲乏、發(fā)熱、腰痛、惡心、關(guān)節(jié)疼痛以及頭痛。為防治不良反應(yīng)的發(fā)生，可于回輸前30min口服對(duì)乙酰氨基酚類(lèi)藥物和抗組胺類(lèi)藥物（如：苯海拉明），且每次回輸時(shí)間大約60min。Provenge治療一般每?jī)芍芑剌?次，總共回輸3次。治療結(jié)束后，根據(jù)臨床可繼續(xù)其它治療。Provenge于2010年4月29日正式獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療，并寫(xiě)進(jìn)了V.1.2011版NCCN指南，推薦用于無(wú)癥狀的或癥狀較輕的、ECOG 0-1的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。三、問(wèn)題與展望Provenge的成功是腫瘤免疫治療一個(gè)令人鼓舞的進(jìn)步，但目前腫瘤免疫治療的總體療效并不十分理想，在腫瘤治療中處于輔助地位。由于各種腫瘤免疫逃逸機(jī)制總是處于一個(gè)復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)中，治療研究的思路都必須避免局限于某類(lèi)抗原肽、某個(gè)因子、某種細(xì)胞。期待隨著腫瘤免疫逃逸機(jī)制研究的不斷深入，越來(lái)越多的新的免疫治療思路能得以應(yīng)用于臨床。參考文獻(xiàn)[1] Colombo MP, Piconese S. 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患者診斷為肛周濕疹樣癌（Paget's病）手術(shù)治療后復(fù)發(fā)。 2009年來(lái)我院就醫(yī)行熒光診斷光動(dòng)力治療。經(jīng)2個(gè)療程后治愈，第一次用ALA熒光診斷和光動(dòng)力治療，結(jié)果腫瘤壞死比較淺，第二次通過(guò)熒光診斷發(fā)現(xiàn)腫瘤有殘留，給予ALA/HPD光動(dòng)力治療，效果較好，腫瘤得到完全控制。一年后復(fù)查達(dá)到臨床治愈，現(xiàn)已隨訪近3年。