首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院

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疾?。? 格林巴利綜合征
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預后不良的吉蘭-巴雷綜合征患者行艾加莫德治療1例關鍵詞：吉蘭-巴雷；抗體清除；艾加莫德1、患者為重癥吉蘭巴雷綜合征，行機械輔助通氣，GD3IgG、GT1aIgG抗體陽性；2、患者接受靜脈注射免疫球蛋白（IntravenousImmuneGlobulin，IVIG）治療后仍需機械輔助通氣，GBSDS5分、mEGOS11分，預后不良。3、患者行艾加莫德治療第3天停機械輔助通氣，第16天肢體抬離床面，30天可獨立行走?！緦＜尹c評】本文報道1例接受標準劑量IVIG治療仍需機械輔助通氣的重癥GBS患者。這類患者對IVIG效果欠佳、預后不良，如何調整治療方案改善患者的預后具有挑戰(zhàn)性。醫(yī)學界公認IVIG后再予血漿置換可能毫無意義；指南[1]亦不推薦第二輪IVIG治療；考慮到艾加莫德能促進致病性IgG清除改善癥狀，遂啟用艾加莫德治療。患者行艾加莫德治療反應良好，未觀察到不良反應；表明艾加莫德對IVIG治療效果欠佳的患者可能存在額外獲益；艾加莫德可能成為預后不良的GBS患者的補充或添加治療?！緦＜液喗椤??古媚??深圳市人民醫(yī)院神經內科，副主任醫(yī)師??學術方向：周圍神經病變、神經肌肉接頭疾病、中樞神經系統感染與免疫??學術任職：深圳市醫(yī)師協會中樞神經感染與免疫學組成員??深圳市醫(yī)學會專業(yè)委員神經免疫與神經肌病專業(yè)學組委員??廣東省中西醫(yī)結合學會神經肌肉病與神經電生理專業(yè)委員會委員??學術研究：SCI論文2篇、參編著作1本，參與課題1項?【病例簡介】現病史患者男，71歲，因“四肢乏力伴呼吸困難7天”收入深圳市人民醫(yī)院神經內科重癥監(jiān)護室NICU住院?；颊?024年3月6日早上出現四肢乏力，13：00出現站立困難，17：00出現心悸、呼吸困難，在外院診斷為GBS（AMAN型）；3月7日前行IVIG（0.4g/（kg·d?ivgtt6d）治療；3月8日前行機械輔助通氣；3月13日收入住院。患者發(fā)病前1天咳嗽，無發(fā)熱，無腹瀉腹痛。既往史?高脂血癥。體格檢查?機械輔助通氣，左側大腿外側可見斑丘疹。四肢肌力0級，四肢腱反射消失，雙側病理征（-）,感覺對稱，共濟運動檢查不配合；余神經系統查體無明顯異常。GBSDS5分，mEGOS評分11分。輔助檢查??降鈣素原0.079↑ng/ml,白介素649.41↑pg/ml,C-反應蛋白定量41.60↑mg/L,血糖、肝功:葡萄糖6.81↑mmol/L,丙氨酸氨基轉移酶54.3↑U/L,血清白蛋白33.8↓g/L,球蛋白47.60↑g/L,。凝血四項+栓溶二聚體:纖維蛋白原測定7.14↑g/L,栓溶二聚體測定10.74↑μg/ml(FEU),。??甲狀腺、結締組織病抗體：抗甲狀腺過氧化物酶抗體94.90↑IU/ml,甲狀腺球蛋白抗體204.00↑IU/ml,抗β2糖蛋白-1抗體119↑AU/ml,中性粒細胞胞漿抗體核周型、抗核糖體P蛋白抗體陽性。??神經節(jié)苷脂抗體：GD3?IgG、GT1a?IgG陽性?。郎飛式結自身抗體：陰性。??腰椎穿刺測顱內壓、腦脊液常規(guī)生化未見明顯異常。??電生理檢查示四肢周圍神經損害。??床邊胸片示雙下肺少許炎癥。主動脈硬化。診斷?符合2023年GBS[1]的診斷標準。治療經過??行激素減輕炎癥反應、抗感染、營養(yǎng)神經、預防抗凝等治療。??3月18日（IVIG后第6天）仍需機械輔助通氣、雙上肢近端肌力1+級，遠端肌力0級；雙下肢近端肌力1級，運動肌力0級，腱反射消失；雙側病理征陰性（GBSDS5分，mEGOS評分11分。）加用艾加莫德除致病性IgG抗體治療（1200mg每5天靜滴1次，一共4次）。?治療結果、隨訪及轉歸（做成時間軸）??3月19日，氣管插管接呼吸機輔助通氣；雙上肢肌力近端肌力1+級，遠端肌力0級，雙下肢近端肌力Ⅰ級，遠端肌力0級，四肢腱反射消失，雙側病理征（-）,感覺對稱，共濟運動檢查不配合。（視頻1：剪輯時間：00：36-02:26。對應提示文字：“看下手能不能動一點”-“腳也能這么挪了是吧”「患者面部均需打碼」）??3月20日（加用艾加莫德的第3天）四肢活動較前靈活，右側肩部可抬離床面約4cm，肘關節(jié)可抬離床面約4cm，雙下肢膝關節(jié)可抬離床面2cm，雙下肢可見足背屈伸；停用呼吸機改為高流量濕化儀輔助通氣。查體：氣管插管連接高流量濕化儀輔助通氣，雙上肢近端肌力2+級，遠端肌力0級，雙下肢肌力近端肌力1+級，遠端肌力2-級。??3月21日，患者四肢活動較前靈活,雙上肢遠端指關節(jié)可輕微屈曲，順利拔除氣管插管。查體示雙上肢近端肌力2+級，遠端肌力2-級，雙下肢肌力近端肌力1+級，遠端肌力2+級。后患者四肢無力進一步好轉，于3月22日轉出神經重癥監(jiān)護室。??3月22日，患者吐字較前有力，四肢活動較前靈活,右側肩部可抬離床面約4cm，雙上肢遠端指關節(jié)可抬離床面1cm，雙下肢膝關節(jié)可抬離床面2cm；自訴夜間入睡困難。雙上肢近端肌力2+級，遠端肌力2-級，雙下肢肌力近端肌力2-級，遠端肌力2+級,四肢腱反射消失。（視頻2：00:02-00:22，對應提示文字：“來手抬一下看一下”-“對呀，可以的”?「患者面部均需打碼」）??4月2日，患者四肢可抬離床面；查體示雙上肢近端肌力III級，遠端肌力III-級；雙下肢近端肌力IV-級，遠端肌力IV-級。（視頻3?：剪輯時間:00:02-00:38,對應提示文字：“看下你現在情況怎么樣”-“很好，這只腳呢”?「患者面部均需打碼」）??4月14日，患者可在他人扶持下緩慢行走；4月17日可獨立行走。?4月10日復查：抗β2糖蛋白-1抗體、中性粒細胞胞漿抗體核周型正常。電生理檢查示周圍神經源性損害;右正中神經F波出現率低、潛伏期延長、傳導速度減慢；雙脛神經F波未引出、H反射潛伏期延長;雙下肢皮膚交感反應檢查波幅減低，雙上肢皮膚交感反應檢查正常。討論GBS臨床表現和預后有高度異質性，部分患者對治療反應欠佳，即使接受標準IVIG（0.4mg/kg5d）或血漿置換治療，仍有20%的GBS患者在起病6個月后仍需有創(chuàng)機械輔助通氣，3-7%的患者因呼吸衰竭或自在神經功能障礙去世[2-4]。目前認為住院治療第1天、第7天GBS殘疾量表（Gulllaln-Barrésyndromedisabilityscale，GBSDS）≥3分，改良的Erasmus吉蘭-巴雷綜合征結局量表（Modified?Erasmus?Guillain–Barré?Syndrome?Out-comeScore，mEGOS）≥6分提示預后不良[2,5]；其中mEGOS11提示提示1個月后不能獨立行走概率達90%以上，6個月后不能獨立行走的概率達56%。本患者首次住院治療第7天（即轉我院的首日，接受初次IVIG治療后第1天，標準IVIG治療后第2天）、我院住院第6天（接受初次IVIG治療后第6天，標準IVIG治療后第7天）GBSDS評分5分、mEGOS評分11分[5]，提示預后不良。當前醫(yī)學界改善GBS患者預后的策略公認IVIG后再予血漿置換可能毫無意義；亦不建議先血漿置換后IVIG，因為這種方案不比單獨使用IVIG或血漿置換療效更好；還出現更多的不良事件[6]。有些小型橫斷面研究和病例報告建議對初始IVIG治療預后欠佳的患者給予第二輪IVIG（secondintravenousimmunoglobulindose，SID）后病情好轉[7-9]。2019年，Alboudi進行了一項橫斷面研究以評估SID治療對初始IVIG預后欠佳患者的補救性治療效果。他比較了7名在初始IVIG后5~7天接受SID治療的患者和19例僅給予初始IVIG治療的患者發(fā)病4周時的GBSDS，結果顯示SID組中GBSDS中位數低于給予1個IVIG周期的組(3比5，p=0.033)；由此提出SID可能對部分預后不良的患者有額外臨床獲益[10]。?然而，隨著最近的臨床試驗研究發(fā)現SID無明確獲益；相反增加血栓栓塞和死亡的風險，現醫(yī)學界對于SID治療策略有爭議[4,11,12]。2021年WalgaardC等進行的一項隨機，雙盲，安慰劑對照試驗（SID-GBS）中，納入荷蘭59家醫(yī)院就診的吉蘭-巴雷綜合征的93例預后不良（mEGOS≥6分）的患者（≥12歲）；隨機分配至SID組（總量2g/kg，持續(xù)5天給藥）或安慰劑組；其中49例（53％）接受標準IVIG給藥開始后7-9天行SID治療；44例（47％）接受安慰劑；4周時GBSDS改善的調整后共同優(yōu)勢比為1.4（95%CI0.6-3.3；p=0.45）。與安慰劑組相比，SID組患者有更嚴重的不良事件（前30天，35%vs16%)，包括血栓栓塞事件。干預組中有4例患者死亡（隨機分組后13-24周）[11]。據此對于初次IVIG治療預后欠佳的患者不應該考慮SID治療，可以考慮與靜脈注射免疫球蛋白治療機制不同的藥物，包括補體抑制劑（NCT04035135）和IgG降解酶（NCT03943589）。與IgG降解酶同樣作用于降解致病性IgG的藥物艾加莫德已在動物實驗中被能顯著降低了小鼠體內的神經節(jié)苷脂抗體水平，減輕了神經損傷和臨床癥狀治療GBS[13,14]。本患者接受初次IVIG治療仍存在預后不良（GBSDS≥3分，mEGOS≥6分），于IVIG給藥后6天（標準IVIG治療7天）接受艾加莫德治療反應良好；無不良反應。這個病例提示艾加莫德可能對初次IVIG治療仍預后不良GBS患者有額外的臨床獲益；艾加莫德可能成為初次IVIG治療反應欠佳、成為預后不良的GBS患者的補充或添加治療；但尚需更大規(guī)模的臨床研究證實。參考文獻?[1]vanDoornPA,VandenBerghPYK,HaddenRDM,etal.EuropeanAcademyofNeurology/PeripheralNerveSocietyGuidelineondiagnosisandtreatmentofGuillain–Barré?????????????syndrome[J].EuropeanJournalofNeurology,2023,30(12):3646-3674.?[2]BuslKM,FriedH,MuehlschlegelS,etal.GuidelinesforNeuroprognosticationinAdultswithGuillain-BarréSyndrome.[Z].2023:38,564-583.?[3]賈飛鴻,范學慧,鐘鏑,等.吉蘭-巴雷綜合征預后相關因素的研究進展[J].中國臨床神經科學,2022,30(01):106-111.?[4]PradoMB,AdiaoK,TuraldeC,etal.EfficacyandsafetyofintravenousimmunoglobulinretreatmentamongstGuillain-BarrésyndromepatientswhopoorlyrespondedtoinitialIVIGcycle:asystematicreview.[Z].2024:null,null.?[5]WalgaardC,LingsmaHF,RutsL,etal.EarlyrecognitionofpoorprognosisinGuillain-Barresyndrome[J].Neurology,2011,76(11):968-975.?[6]Randomisedtrialofplasmaexchange,intravenousimmunoglobulin,andcombined?treatmentsinGuillain-Barresyndrome.PlasmaExchange/Sandoglobulin?Guillain-BarreSyndromeTrial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柴胡桂枝干姜湯臨床運用的關鍵點一、抓住核心病機，可治多種疾病我們如何去針對柴胡桂枝干姜湯這個方真正的內在病機來抓住它的臨床要點，這個非常關鍵。我們拿這個方可以治療很多疾病，每一種疾病它表現的癥狀是千變萬化，如果只根據條文里說的那幾個癥狀來套臨床上出現的這些癥狀，你會發(fā)現這個方用的機會就不多了。那么，很多不同的癥狀，它如果反映內在的病機核心是一致的話，我們就有機會用這個方，這就是我們常說的異病同治。剛才說了，抓這個方的核心要點就要考慮到這個方是一種慢性的遷延的疾病。即使是外感病也絕對不可能是突然發(fā)病的第一、二天有用這個方的機會，要到了后期遷延的時候它才有機會用。慢性病也是一種慢性遷延的過程中出現一定程度的衰弱狀態(tài)，所以湯本求真才說：“一般衰弱慢性病者，患本方證甚多。”他說到點子上面去了。其次，剛才說了它口咽干、汗出、微結、心煩，微結、心煩一定要活看，它不是一個單一的癥狀，是一大群類似的癥狀，反映內在的機理都一樣的，我們都可以用。二、柴胡證體質特點我們在《傷寒論》里面學過很多的柴胡證，其實柴胡證都有一個相同的或者是相類似的一些癥候，有很多相同點，特別是我們把它拿來治療內傷雜病的時候，它們這些相同、相類似的點是比較明顯的，是什么？它們都有這種肝膽樞機不利的狀態(tài)，氣機不通，不夠順暢的一個機理存在，表現在人往往偏于緊張感，由于偏于緊張感的話，脈都偏弦，弦就是端直以長，如按琴弦，繃得很緊的感覺。肌肉一般來說都是收得很緊的，很少看見一個柴胡證的病人，肌肉是松松垮垮的，這個幾乎沒有。一個肌肉皮膚松松垮垮的人你說是要給他用柴胡證治療，是某某柴胡證治療，我是不相信的，即使說治療有效我也覺得他真的是碰運氣的，也可能是其他原因治愈的。因為每一個方有每一個方的特點，他為什么不會皮膚松松垮垮？他經常處于一種緊張狀態(tài)，肌肉收得很緊，不會是這種松松垮垮的肌肉，從這可以推測出來的。但是從體質來看的話，他們體質有強弱的區(qū)別，體質由實到虛，由強到弱我們可以給它排一個隊，最強的是大柴胡，其次是柴胡加龍牡湯，因為里面有大黃，其次是四逆散，其次是小柴胡加芒硝湯、小柴胡湯，然后就是柴胡桂枝湯，最后才是柴胡桂枝干姜湯，從這里我們可以看出，柴胡桂枝干姜湯是整個柴胡證里面體質最弱的。三、柴胡桂枝干姜湯常見合方在臨床上單用小柴胡湯的機會、柴胡桂枝干姜湯的機會不少，合用的機會更多。這些合方的機會是我在臨床上都使用過的。柴胡桂枝干姜湯合真武湯，往往適合那些既有柴胡桂枝干姜證同時又明顯的虛衰到了一定程度，由陽虛引起的這種虛衰狀態(tài)，同時水飲也非常明顯的時候，這個在臨床上是非常多見的。柴胡桂枝干姜湯合當歸芍藥散，這也是臨床上比較多見的，很多女孩子，我們后面有具體的案例可以看到她們得痤瘡就有這種狀態(tài)出現。當歸芍藥散我們剛才說過了，很多女孩子有這種狀態(tài)，當她又出現這種緊張狀態(tài)，有上熱表現的時候，柴胡桂枝干姜湯有機會用。柴胡桂枝干姜湯合瀉心湯，包括這個半夏瀉心湯、甘草瀉心湯等等。柴胡桂枝干姜湯它本身就有一些脾胃虛寒，但是也有一些脾胃虛寒證的又夾有中焦?jié)駸岬臅r候可以用瀉心湯，表現為患者脾胃癥狀非常突出，瀉下、便臭這種情況。柴胡桂枝干姜湯合當歸赤小豆散，這個用在男科的機會比較多，男科慢性前列腺炎，還有男科的下陰的疾病，機會比較多，比如長瘡或者其他的炎癥，用的機會比較多。因為當歸是活血，赤小豆清熱解毒、排膿利水，對于下焦的一些濕熱、熱毒有比較好的效果。柴胡桂枝干姜湯合二加牡蠣湯，這個合方適合體質非常虛弱，但是虛弱久了以后一種虛熱非常突出的狀態(tài)，二加龍骨牡蠣湯治療什么呢？“虛弱浮熱汗出者”，二加龍骨牡蠣湯主之?！疤撊醺岷钩觥保蠹蚁胂肟?，是陽虛久了以后出現虛陽浮在上面引起的虛汗外出，我經常用二加龍骨牡蠣湯治療很多盜汗的患者，效果相當好。你說晚上盜汗是陰虛盜汗但他又有陽虛的表現，平時很疲倦很怕冷怕風，又有自汗又有盜汗，我們往往局限于自汗是氣虛盜汗，是陰虛。他沒想到既有氣虛又有陰虛的情況怎么辦？而且二加龍骨牡蠣湯里面有附子，是氣虛到了一定程度，到了陽虛的地步。但它合用柴胡桂枝干姜湯的時候，適合一些男科患者，有些年輕人，經常有些不良的習慣，就是自慰，長期自慰以后，精神狀態(tài)體力很差，過度了就傷身體了，然后人又變成非常神經質，總是覺得自己這里不舒服那里不舒服，非常的緊張，然后又出現一些男性功能障礙的疾病，陽痿早泄或者是晚上的夢遺，嚴重的滑精，這個時候，往往很多時候屬于柴胡證，而且體質比較虛弱，用柴胡桂枝干姜湯合二加牡蠣湯治療比較好。柴胡桂枝干姜湯合生脈散，怎么這個也合得上呢？你說這個可能嗎？是，可以合的。因為柴胡桂枝干姜湯，本身就具有傷津液的情況，生脈散就是益氣生津液的藥。在一些怎么樣的病人你們可以看到呀？紅斑狼瘡的后期陰虛的，更年期綜合征陰虛的，糖尿病陰虛的，這些病人可以看到。柴胡桂枝干姜湯合交泰丸，交泰丸我們都知道是治療心腎不交的，黃連清心火，肉桂溫下元，引火下行。適合符合柴胡桂枝干姜湯的虛熱狀態(tài)又有晚上睡不著覺，睡不著人很煩躁的情況。柴胡桂枝干姜湯合補陽還五湯，適合中風后遺癥、多發(fā)性硬化、格林巴利綜合征后期體質虛弱的，又有情緒緊張，偏抑郁悲觀的一種狀態(tài)，可以用它來治療，這些是我在臨床上常用的一些合方使用。前面談完了柴胡桂枝干姜湯的常見合方，后面將繼續(xù)分享本方適用的常見疾病及具體案例。欲知后續(xù)精彩，敬請期待下回分享！