首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院

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疾?。? 發(fā)作性睡病
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發(fā)作性睡病概念：發(fā)作性睡?。╪arcolepsy,NT），是與快速眼動睡眠期相關(guān)的一種中樞性嗜睡疾病，好發(fā)于兒童與青少年，臨床表現(xiàn)為日間過度思睡和猝倒，還可伴有異常的快速眼動表現(xiàn)，如入睡幻覺、睡眠麻痹、夜間睡眠紊亂以及其他快速眼動睡眠行為障礙等。發(fā)作性睡病在中醫(yī)疾病范疇中并無明確記載，古籍中多以“多寐”“嗜臥”“嗜睡”“多臥”“但欲寐”等臨床癥狀的形式出現(xiàn)，最早可見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載黃帝岐伯之對話，《靈樞·大惑論篇》：“卒然多臥者……邪氣留于上焦，上焦閉而不通，已食若飲湯，衛(wèi)氣久留于陰而不行，故卒然多臥焉?！辈∫虿C(jī)：發(fā)病機(jī)制尚未清楚，可能與腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)降低或橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核功能亢進(jìn)有關(guān)，多基因易感性、環(huán)境因素和免疫反應(yīng)共同參與發(fā)病機(jī)制。國際睡眠障礙分類第3版將NT分為1型發(fā)作性睡病(NT1：伴猝倒/下丘腦分泌素缺乏)和2型發(fā)作性睡病(NT2：無猝倒和下丘腦分泌素缺乏)，其中NT1所占比例為75%~80%。NT1和NT2均有日間過度嗜睡的臨床癥狀，NT1表現(xiàn)為腦脊液分泌素1(hypocretin-1，hcrt-1)水平下降以及猝倒，這表明NT1與下丘腦hcrt-1密切相關(guān)；NT2的發(fā)病原因目前認(rèn)為可能是下丘腦損害不完全，因此腦脊液中hcrt-1水平低下或略低，部分NT2患者后期又可發(fā)展為NT1。[]中醫(yī)學(xué)認(rèn)為發(fā)作性睡病的病因病機(jī)總屬本虛標(biāo)實、虛實夾雜，在“四時五臟陰陽”理念指導(dǎo)下，從陰陽辨證分析，無外乎陰盛陽虛；從臟腑辨證剖釋，是以脾虛為本，在各種因素作用下，痰濕、氣滯、瘀血、內(nèi)風(fēng)等邪互生，擾亂神明，最終導(dǎo)致寐寤失常。多由濁內(nèi)蘊(yùn)，清竅失用，或由于心火虛衰，母病及子，脾運(yùn)失司，氣血津液代謝失常，心神失養(yǎng)所致。臨床表現(xiàn)：發(fā)作性睡病主要臨床表現(xiàn)為發(fā)作性的白天過度嗜睡和猝倒、入睡前幻覺、睡眠癱瘓、夜間睡眠紊亂等。白天過度嗜睡（EDS）：是指在主要的覺醒時段(主要是白天)無法保持清醒及警覺性，導(dǎo)致無法遏制的睡眠。這是一種常見的主訴，人群患病率約為4%~28%。EDS是發(fā)作性睡病的核心癥狀，通常發(fā)生在單調(diào)、刺激少的情況下。白天的小睡可以緩解睡意，有時睡眠發(fā)作會伴有無意識或刻板行為且事后不能回憶。猝倒：猝倒是1型發(fā)作性睡病最重要的特征，典型的猝倒發(fā)作通常在EDS出現(xiàn)1年內(nèi)發(fā)生，也有病例報道EDS出現(xiàn)20年后發(fā)生猝倒。典型的猝倒常常由大笑等積極情緒觸發(fā)，而在憤怒、恐懼的情緒下較少發(fā)生。一般猝倒過程很短暫，患者在整個過程中意識清晰。常見的癥狀表現(xiàn)為屈膝、垂頭、下巴下垂、口齒不清或手臂無力，但呼吸肌不受累。兒童的猝倒表現(xiàn)相當(dāng)不典型，可能在沒有任何明確的情緒觸發(fā)下發(fā)作，常表現(xiàn)面部肌肉的張力減退，如眼瞼下垂、張口、吐舌，該癥狀稱之為“猝倒面容”。偶爾這些患者會出現(xiàn)“猝倒持續(xù)狀態(tài)”，嚴(yán)重的猝倒癥狀表現(xiàn)為每天幾個小時的連續(xù)性猝倒發(fā)作。猝倒持續(xù)狀態(tài)可以在抗猝倒藥物急性撤藥期間出現(xiàn)。入睡前幻覺：入睡前/初醒時的幻覺是發(fā)作性睡病的典型表現(xiàn)，是一種覺醒-睡眠轉(zhuǎn)換時的夢境體驗。與成人的恐怖幻覺不同，兒童患者的幻覺趨于簡單化，少有恐懼或不愉快的情緒。睡眠癱瘓：睡眠癱瘓是一種入睡或快動眼(REM)睡眠進(jìn)入覺醒狀態(tài)的張力缺失，在發(fā)作性睡病患者中經(jīng)常出現(xiàn)。典型癥狀表現(xiàn)為患者雖然意識清晰，但無法移動四肢、說話、睜眼。這種經(jīng)歷會持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘，在有意識的控制下或外界刺激下可終止發(fā)作。由于發(fā)作時只有橫膈在積極支持呼吸，患者感覺呼吸困難，多伴有恐懼體驗。夜間睡眠紊亂：多達(dá)80%的發(fā)作性睡病患者存在夜間睡眠碎片化?？靹友鬯咝袨檎系K(RBD)、睡眠周期性肢體運(yùn)動、睡眠呼吸障礙等均可擾亂患者睡眠。診斷：發(fā)作性睡病的診斷除滿足典型的臨床表現(xiàn)即白天難以遏制的睡眠發(fā)作持續(xù)至少3個月外，還需要借助多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測結(jié)果的支持，包括多次小睡潛伏期試驗（MSLT）檢查平均睡眠潛伏期≤8min，且出現(xiàn)≥2次睡眠始發(fā)的快速眼動期睡眠現(xiàn)象（SOREMPs）。伴猝倒型發(fā)作性睡病的確診標(biāo)準(zhǔn)為免疫反應(yīng)法檢測腦脊液中Hcrt-1濃度≤110pg/mL或小于正常參考值的1/3。治療：臨床治療包括行為心理治療和對癥藥物治療，首先推薦行為心理治療，保持睡眠衛(wèi)生包括保持規(guī)律的作息、避免睡眠剝奪、戒煙戒酒、避免濫用安眠藥物、避免過度使用富含咖啡因的食物、避免進(jìn)食過多高糖食物。合理安排日間小憩，可以緩解白日的疲勞，恢復(fù)精力以減少藥物的使用。發(fā)作性睡病的藥物治療主要包括3方面：精神興奮劑治療EDS、抗抑郁藥改善猝倒癥狀以及鎮(zhèn)靜催眠藥處理夜間睡眠異常。羥丁酸鈉是目前推薦治療成人EDS及猝倒發(fā)作的藥物，且是惟一用于治療發(fā)作性睡病各種癥狀的藥物。該藥物可能會增加睡眠呼吸障礙或肺換氣不足的風(fēng)險，對可能存在基礎(chǔ)疾病的患者,在用藥前建議進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖和血二氧化碳監(jiān)測。預(yù)后：本病多數(shù)是持續(xù)終生，一部分患者也可隨年齡增長逐漸減輕，雖然對壽命無明顯影響，但疾病貫穿求學(xué)期和性格成型期，嚴(yán)重影響患者學(xué)習(xí)和工作，甚至帶來心理上的焦慮與抑郁，因此該疾病應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早診斷，并采取及時的干預(yù)措施，及早幫助患者恢復(fù)日常生活和執(zhí)行社會功能。
發(fā)作性睡病為何如此難治？很多疾病都存在一些難治的患者，發(fā)作性睡病也不例外。說到一個疾病患者和家屬，最關(guān)注的可能就是如何治療？！發(fā)作性睡病的治療原則是以調(diào)節(jié)生活行為方式為主結(jié)合藥物治療。具體的治療方案如下：一般治療：調(diào)整生活習(xí)慣：首先，要保持健康生活方式，規(guī)律作息，戒煙酒，不熬夜。其次，創(chuàng)造機(jī)會午休和小憩，如果能夠午睡1小時，下午困倦癥狀就會減輕。條件允許的情況下，白天可以嘗試多次小憩。洗澡時盡量采用淋浴，而不要用澡盆或澡池，避免一些意外情況的發(fā)生。調(diào)整工作：可選擇自由度大、較輕松的工作。嗜睡或猝倒較重且病情未得到控制者不宜開車、從事高空作業(yè)、游泳及到危險區(qū)域等，以免發(fā)生意外。合理膳食：體重增加、發(fā)胖是該病的一個特點，要減少油炸食品及其他高熱量飲食的攝入，少喝飲料，鼓勵喝白開水。適度的有氧運(yùn)動對于控制體重也是非常有幫助的。心理支持：發(fā)作性睡病患者可能在性格方面發(fā)生變化，表現(xiàn)為易怒，不愿與人交往、自卑甚至出現(xiàn)抑郁。除盡早給予治療外，家人要對患者要多一些寬容，多一些理解，關(guān)注患者情緒的變化，千萬不要取笑、歧視患者。減輕患者的生活壓力和精神壓力，為其創(chuàng)造一個寬松的生活環(huán)境。藥物治療：中樞神經(jīng)興奮藥物：適用于白天有不可控制的嗜睡的患者。常用藥物有哌甲酯、安非他命，這類藥是通過多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制多巴胺的再攝取，也可輕度抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取。具體藥物的選擇以門診看病的醫(yī)生的建議為準(zhǔn)。上述藥物常見不良反應(yīng)有頭痛、易激惹、神經(jīng)質(zhì)、厭食、顫抖等，有成癮傾向的患者禁用本類藥物。促醒藥物：新型中樞興奮劑，具有催醒作用。常用藥物為莫達(dá)非尼，是一種不含安非他命的Ⅳ類促醒藥物，是國外治療日間過度嗜睡伴發(fā)作性睡病的一線治療藥物。目前該藥的作用機(jī)制尚未完全明確，被認(rèn)為可能是觸發(fā)了多巴胺再攝取系統(tǒng)。常見不良反應(yīng)包括頭痛、惡心和神經(jīng)質(zhì)。γ-羥丁酸鈉適用于發(fā)作性睡病的所有患者，對日間過度嗜睡及猝倒均有效。該藥物成人與兒童用藥不同，需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥，切忌自己盲目使用和調(diào)整藥物劑量。常見不良反應(yīng)有抑制呼吸、一過性血鉀降低、錐體外系反應(yīng)（如肌張力增高、面容呆板、肌肉震顫）等，睡眠呼吸暫?；颊呒案喂δ懿蝗颊呱饔?，用藥期間禁止喝酒?？挂钟羲帲哼m用于有猝倒癥狀的患者。常用藥物有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如氟西汀、文拉法辛等，具有一定的抗猝倒作用，同時對睡眠幻覺和睡眠癱瘓也有一定的抑制作用。常見不良反應(yīng)有口干、惡心、嘔吐、便秘、頭昏、食欲缺乏等，需要注意的是突然停藥會出現(xiàn)反彈。鎮(zhèn)靜催眠藥物：適用于晚上睡眠差、入睡困難、睡眠片段化的患者。常用藥物有唑吡坦、佐匹克隆、氯硝西泮等，具有一定的改善晚間睡眠質(zhì)量的作用。常見不良反應(yīng)有困倦、嗜睡、乏力、頭暈，大劑量應(yīng)用還有遺忘等不良反應(yīng)。一些患者之所以療效不好一方面以患者自身對藥物的敏感程度有關(guān)，另外一方面，患者藥物治療的劑量和治療的依從性等也是非常重要的。如果患者的癥狀得不到很好的控制，一個月一個月定期復(fù)診是非常有必要的，切忌自己調(diào)整藥物治療方案或者頻繁的更換醫(yī)生。
【指南】中國發(fā)作性睡病診斷與治療指南（2022版）發(fā)作性睡?。╪arcolepsy）的概念由法國醫(yī)生Gélineau在1880年首次提出［1］，臨床上以日間過度思睡（excessivedaytimesleepiness，EDS）、猝倒（cataplexy）及夜間睡眠紊亂（nocturnalsleepdisturbance）為主要特征［2,?3,?4］。發(fā)作性睡病可發(fā)生在幼兒階段，從發(fā)病到確診平均延遲8~22年［5,?6,?7,?8］，病程貫穿求學(xué)和個性發(fā)展關(guān)鍵時期，臨床癥狀嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)、生活和社會功能，導(dǎo)致患者無法接受正常教育、就業(yè)困難、收入降低、失去升職機(jī)會等。因此，及時、規(guī)范的診斷和治療對于改善患者病情，幫助患者回歸社會極為重要。為提高臨床醫(yī)生對發(fā)作性睡病的認(rèn)識，指導(dǎo)對發(fā)作性睡病的診斷與治療，由中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組發(fā)起，邀請相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜野凑昭C醫(yī)學(xué)原則，參考國內(nèi)外相關(guān)指南及研究成果，在2015年制定的《中國發(fā)作性睡病診斷與治療指南》［9］基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來發(fā)作性睡病的流行病學(xué)、診斷、治療等出現(xiàn)的新進(jìn)展，對相應(yīng)內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充和更新。流行病學(xué)發(fā)作性睡病是全球公認(rèn)的罕見病［10,?11］，不同國家報道其患病率有較大差異。已公開的流行病學(xué)資料顯示，全球各地區(qū)患病率從0.00023%到0.05%不等［12,?13］。以色列是患病率最低的國家，僅為0.00023%［12］；在亞洲地區(qū)，韓國患病率為0.015%［14］，中國臺灣地區(qū)的患病率為0.0129%［15］。中國大陸目前尚缺乏系統(tǒng)性、大規(guī)模的流行病學(xué)研究。發(fā)作性睡病發(fā)病可能與H1N1流感病毒感染及流感疫苗使用有關(guān)。中國2010年發(fā)作性睡病新發(fā)病例數(shù)明顯升高，可能與2009年冬季H1N1流感流行有關(guān)［16,?17］。北歐一些國家報道，2010年發(fā)作性睡病發(fā)病率增加6~9倍［18］，可能與2009年冬季H1N1流感病毒感染及甲型流感疫苗使用有關(guān)［19］。歐洲高加索人的平均發(fā)病年齡為23歲，而中國人的高峰發(fā)病年齡<10歲。男女均可患病，歐洲發(fā)作性睡病網(wǎng)絡(luò)中高加索人的發(fā)作性睡病患者男女性別差異不大，但國內(nèi)的一項回顧性研究結(jié)果顯示中國伴猝倒的發(fā)作性睡病患者男女比率為2∶1［20］。發(fā)病機(jī)制研究結(jié)果表明，多基因易患性、自身免疫因素、感染等影響睡眠與覺醒相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的功能，導(dǎo)致發(fā)作性睡病的發(fā)生［7，16，18,?19,?20,?21,?22］。一、遺傳機(jī)制人類白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因與發(fā)作性睡病1型高度相關(guān)，DQB106：02、DQB103：01與發(fā)作性睡病1型密切相關(guān)；非HLA基因如：腫瘤壞死因子α2以及嘌呤能受體P2Y11基因等也與發(fā)作性睡病存在相關(guān)性。二、自身免疫機(jī)制外側(cè)下丘腦分泌素（hypocretin，Hcrt）抗原和抗Hcrt自身抗體均位于Hcrt神經(jīng)元上，導(dǎo)致其在發(fā)作性睡病患者血和腦脊液中缺乏可檢測的抗體［23,?24,?25,?26］。部分發(fā)作性睡病患者的體內(nèi)TRIB2（tribbleshomolog2）特異性抗體水平升高，但TRIB2抗體與Hcrt神經(jīng)元損傷的因果關(guān)系尚存在不同的意見［24］。識別Hcrt的CD4+和CD8+T細(xì)胞在發(fā)作性睡病患者中表達(dá)升高［27,?28,?29］，H1N1流感病毒引起的免疫應(yīng)答，通過遞呈給CD4+T細(xì)胞，引發(fā)針對自身抗原的免疫反應(yīng)［30,?31］。三、感染機(jī)制感染源（細(xì)菌或病毒）和疫苗接種后誘導(dǎo)產(chǎn)生T細(xì)胞相關(guān)性自身免疫反應(yīng)進(jìn)而誘發(fā)發(fā)作性睡病癥狀，常見的有化膿性鏈球菌［32］、甲型流感病毒、甲型流感疫苗Pandemrix（葛蘭素史克公司，英國）等。四、神經(jīng)環(huán)路變化發(fā)作性睡病1型患者腦脊液的下丘腦分泌素-1（hypocretin-1，Hcrt-1）水平下降，尸檢進(jìn)一步證實發(fā)作性睡病1型患者約90%的Hcrt神經(jīng)元選擇性丟失，繼而導(dǎo)致了腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（ventrolateralperiaqueductalgray）、被蓋背外側(cè)核/腦橋腹外側(cè)區(qū)被蓋核（laterodorsalandpedunculopontinetegmentumnuclei）的膽堿能神經(jīng)元、藍(lán)斑的去甲腎上腺素（noradrenaline）能和中縫背核的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine）能神經(jīng)元不能抑制快速眼球運(yùn)動（rapideyemovement，REM）睡眠的發(fā)生，以及通過藍(lán)斑下核（sublaterodorsalnucleus）影響脊髓運(yùn)動神經(jīng)元出現(xiàn)骨骼肌失張力和猝倒發(fā)作［22，33,?34］。臨床表現(xiàn)發(fā)作性睡病的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)作性EDS、猝倒、入睡前幻覺（hypnagogichallucinations）、睡眠癱瘓（sleepparalysis）、夜間睡眠紊亂［2,?3,?4］。EDS、猝倒、入睡前幻覺和睡眠癱瘓合稱發(fā)作性睡病四聯(lián)癥。其中，猝倒、入睡前幻覺、睡眠癱瘓可能與REM睡眠相關(guān)。此外，發(fā)作性睡病還可伴有肥胖、性早熟、精神障礙、認(rèn)知功能損害、偏頭痛等癥狀。發(fā)作性睡病是一類終身性疾病，部分患者的猝倒發(fā)作會隨著年齡的增長而減輕甚至消失，但EDS會持續(xù)存在，且病情可能出現(xiàn)波動。一、核心癥狀1.EDS：是發(fā)作性睡病的主要臨床表現(xiàn)，絕大多數(shù)患者有EDS癥狀［35］。具體表現(xiàn)為：白天難以遏制的困倦或睡眠反復(fù)發(fā)作，患者在單調(diào)、無刺激的環(huán)境中更容易入睡，日間小睡可暫時緩解睡意，并可保持一段時間清醒。一些患者可能在行走、吃飯、說話等活動時突然睡眠發(fā)作，呈現(xiàn)出一些無意識的行為或不刻板的動作。無論患者夜間睡眠時間長短，EDS每日均會發(fā)生，并伴有持續(xù)注意力和精神運(yùn)動警覺性的下降。2.猝倒：猝倒是發(fā)作性睡病1型最具特征性的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率約75%［35］，通常在EDS出現(xiàn)后1年內(nèi)發(fā)生，也可表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，先出現(xiàn)猝倒發(fā)作的患者并不罕見，容易被誤診或漏診。目前公認(rèn)的觀點是，猝倒發(fā)作與清醒期REM睡眠片段插入相關(guān)，患者在清醒期突然進(jìn)入REM睡眠導(dǎo)致骨骼肌失去張力［2］，表現(xiàn)為清醒期突然發(fā)生肌張力下降伴警覺性下降，但意識相對保留。猝倒發(fā)作通常由大笑、高興等積極的情緒誘發(fā)，負(fù)面情緒如憤怒、悲傷等也可誘發(fā)，少數(shù)患者進(jìn)食、運(yùn)動也可誘發(fā)猝倒發(fā)作。猝倒發(fā)作也可表現(xiàn)為局部骨骼肌無力，如眼瞼下垂、吐舌、言語不能、面部肌肉松弛，也可影響到頸肩部、上肢和下肢，引起頭下垂、肩下垂、上肢下垂、膝蓋彎曲、身體前傾，甚至累及全身，出現(xiàn)癱倒在地等癥狀表現(xiàn)；呼吸肌通常不受累，但呼吸頻率與幅度有所下降。猝倒發(fā)作時間通常短暫（<2min），可以迅速完全恢復(fù)。猝倒發(fā)作頻率從數(shù)月1次到每天數(shù)次不等。有時強(qiáng)烈的情感刺激，或者抗猝倒藥物突然撤藥均可能引發(fā)猝倒頻繁發(fā)作，嚴(yán)重時可持續(xù)數(shù)小時，稱為猝倒持續(xù)狀態(tài)（statuscatapleticus）［2，36］。由于猝倒發(fā)作時的癥狀復(fù)雜多樣，臨床上容易誤診。不典型的猝倒發(fā)作包括一系列持續(xù)性肌無力癥狀和局部運(yùn)動增多的癥狀：如持續(xù)的垂頭、溜肩、持久的眼瞼縮小和吐舌，步態(tài)不穩(wěn)、強(qiáng)迫下蹲體位等［37］；局部運(yùn)動增多的癥狀可能與對抗猝倒發(fā)作時所致的肌張力下降有關(guān)，較常見于兒童發(fā)病初期和猝倒持續(xù)狀態(tài)的患者，臨床可表現(xiàn)為：反復(fù)的抬眉、面部抽動、舌體攪拌、頭部搖擺、頸部后仰、四肢抽動，甚至軀干和肢體的一系列抽動樣動作等［37,?38］。最近一項研究根據(jù)視頻行為-腦電-肌電特征，將猝倒發(fā)作分為誘發(fā)、對抗、無張力和恢復(fù)4個階段［39,?40］。因此，猝倒發(fā)作是一個連續(xù)的動態(tài)過程，不僅表現(xiàn)有肌張力下降，也經(jīng)?；旌暇植勘l(fā)性、短暫的肌張力增高、抽動樣動作，臨床應(yīng)注意識別。3.入睡前幻覺：在發(fā)作性睡病患者中發(fā)生率為33%~80%［35］。入睡前幻覺是發(fā)生于覺醒-睡眠轉(zhuǎn)換期的一種夢境樣體驗，一般發(fā)生在入睡前，也有少數(shù)患者發(fā)生在睡眠向覺醒轉(zhuǎn)換期。這種幻覺多伴有恐怖或不愉快的體驗，通常為視覺或體感幻覺（如“靈魂出竅”感），也可表現(xiàn)為聽覺、平衡覺或多種感覺復(fù)合形式的幻覺。其發(fā)生機(jī)制可能與從清醒期直接進(jìn)入到REM期睡眠相關(guān)，內(nèi)在經(jīng)歷的夢境如同幻覺一樣。4.睡眠癱瘓：發(fā)生在剛?cè)胨驈乃呦蛴X醒轉(zhuǎn)換過程中，可能是發(fā)作時患者直接進(jìn)入REM睡眠所致，通常發(fā)生率為25%~50%［35］，發(fā)作時患者雖然意識清醒，但無法自主活動或講話，常伴呼吸困難和各種形式的幻覺，多為恐怖性體驗，一般持續(xù)數(shù)十秒到數(shù)分鐘，在外界刺激（身體受到觸碰）下可立即恢復(fù)正常。5.夜間睡眠紊亂：包括夜間睡眠不安，表現(xiàn)為反復(fù)夜間睡眠中斷、覺醒次數(shù)增多和時間延長，以上導(dǎo)致睡眠片段化，發(fā)生率為30%~95%［35］?？砂橛兴咧兄芷谛酝葎?、不自主運(yùn)動、REM期或非快速眼球運(yùn)動（nonrapideyemovement，NREM）期異態(tài)睡眠及阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructivesleepapnea，OSA）等。其中，REM期睡眠行為障礙（REMsleepbehaviordisorder，RBD）在發(fā)作性睡病人群中發(fā)生率為36%~61%。發(fā)作性睡病患者的RBD與非發(fā)作性睡病患者的RBD在臨床表現(xiàn)方面不盡相同，前者起病時間更早，但暴力性動作及夜間發(fā)作次數(shù)較非發(fā)作性睡病患者少，目前尚無證據(jù)顯示合并發(fā)作性睡病的RBD表現(xiàn)是神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的危險信號［41,?42］。此外，OSA在發(fā)作性睡病人群中也比較常見，其發(fā)生率超過24.8%，顯著高于普通人群［43］，易漏診或誤診。約14.7%的發(fā)作性睡病1型患者存在不寧腿綜合征，其預(yù)測因素［44］包括老年、血清鐵蛋白水平低（<75μg/L）和（或）轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低（<45%）。二、其他癥狀1.肥胖：無論是否存在猝倒以及是否經(jīng)過藥物治療，肥胖在發(fā)作性睡病1型患者中更為常見，其體重指數(shù)（bodymassindex）多高于同齡人，通?！?0，并且可在發(fā)病后1年內(nèi)出現(xiàn)體重急劇增加［2，16］。肥胖可能與思睡導(dǎo)致的體力活動減少、基礎(chǔ)代謝率減低有關(guān)，也與Hcrt能神經(jīng)介導(dǎo)的能量代謝障礙、食欲異常、自主神經(jīng)系統(tǒng)活動變化有關(guān)［2］。2.性早熟：意大利報道約17%的兒童期發(fā)病的發(fā)作性睡病患者伴有性早熟［45］，國內(nèi)報道該比例為7.4%［16］，其機(jī)制可能與Hcrt能神經(jīng)障礙相關(guān)的神經(jīng)-內(nèi)分泌-代謝紊亂有關(guān)［46］。3.精神障礙：25%的發(fā)作性睡病患者有驚恐發(fā)作或社交恐懼等癥狀；18%~57%的發(fā)作性睡病患者伴有抑郁、興趣低下、快感缺乏［47,?48］。有病例報道顯示，發(fā)作性睡病可與精神分裂癥并存，但相對少見。4.認(rèn)知功能損害：Hcrt-1與腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)及前額葉功能相關(guān)，因此發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能損害常表現(xiàn)為工作記憶、執(zhí)行功能和持續(xù)注意力缺陷［49,?50］。認(rèn)知功能損害的程度與發(fā)作性睡病的嚴(yán)重程度、是否合并猝倒發(fā)作、病程及診斷時機(jī)、治療等因素相關(guān)［51］。5.偏頭痛：有報道稱發(fā)作性睡病1型患者中偏頭痛發(fā)生率顯著增高，為20%~45%，女性略多于男性［52］。量表評估與實驗室檢查一、量表評估評估發(fā)作性睡病的核心癥狀及嚴(yán)重程度，用于篩查、診斷和療效評估。（一）睡眠相關(guān)量表1.EDS：Epworth思睡量表（EpworthSleepinessScale，ESS）用于評估日間思睡程度；斯坦福思睡量表（StanfordSleepinessScale，SSS）適合測試受試者當(dāng)下的主觀倦意［53］；Ullanlinna發(fā)作性睡病量表（TheUllanlinnaNarcolepsyScale）用于發(fā)作性睡病思睡和猝倒癥狀的評估；瑞士發(fā)作性睡病量表（TheSwissNarcolepsyScale，SNS）常用于篩查。2.猝倒：情緒觸發(fā)猝倒問卷（CataplexyEmotionalQuestionnaire）是用于評估猝倒發(fā)作的簡明問卷。3.其他睡眠障礙相關(guān)量表：國際不寧腿綜合征（InternationalRestlessLegsSyndrome）嚴(yán)重程度自評量表：包括10個問題的主觀量表，用于衡量不寧腿綜合征癥狀的嚴(yán)重程度；快速眼球運(yùn)動睡眠行為障礙篩查問卷-香港版（Rapid-eye-movementSleepBehaviorDisorderQuestionnaireHongkong）用于評價發(fā)作性睡病可能伴發(fā)的RBD。（二）神經(jīng)精神量表包括評價認(rèn)知相關(guān)量表［簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-MentalStateExamination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MontrealCognitiveAssessment，MoCA）］，評價精神狀況的量表如陽性陰性癥狀量表（PositiveandNegativeSyndromeScale），可以評估發(fā)作性睡病共病的焦慮抑郁量表，認(rèn)知和精神狀況評估包括注意力缺陷或多動和沖動（AttentionDeficitHyperactivityDisorder）量表，有些兒童患者需要用到自閉癥譜系篩查問卷（AutismSpectrumDisorderScreeningQuestionnaire）篩查、通過MMSE和MoCA評估患者認(rèn)知水平。二、神經(jīng)電生理檢查全面的神經(jīng)電生理檢查包括夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（nocturnalpolysomnography，nPSG）及次日進(jìn)行日間多次睡眠潛伏期試驗（multiplesleeplatencytest，MSLT）。診斷發(fā)作性睡病1型時，nPSG及MSLT為可選檢查項目，診斷發(fā)作性睡病2型時，nPSG和MSLT為必選檢查項目。此外，nPSG還有助于評估夜間睡眠狀況、發(fā)現(xiàn)夜間睡眠伴隨的發(fā)作性事件，如：REM睡眠期肌張力失弛緩現(xiàn)象（REMsleepwithoutatonia，RWA），鑒別其他睡眠障礙如睡眠呼吸障礙和周期性肢體運(yùn)動（periodiclimbmovement，PLM）事件等，對于病情的全面評估具有重要價值。1.nPSG：為排除異常晝夜作息習(xí)慣、睡眠不足等因素對檢查結(jié)果的影響，推薦在監(jiān)測前2周，通過體動記錄儀或睡眠日記記錄睡眠-覺醒時間表，以確保持續(xù)和充足的睡眠時間，且這2周的數(shù)據(jù)采集要包含2個周末，以了解工作日和周末可能出現(xiàn)的作息差異，因為周末與平時的睡眠存在很大變異性。前夜nPSG要求患者臥床時間至少7h，臥床時間應(yīng)與受試者的主要睡眠時間一致。檢查不應(yīng)在一夜氣道正壓通氣（positiveairwaypressure，PAP）壓力滴定后進(jìn)行（包括分夜滴定或PAP滴定）。發(fā)作性睡病nPSG特點主要表現(xiàn)為：入睡潛伏期縮短、N1期睡眠增加、N3期睡眠減少等睡眠結(jié)構(gòu)的改變，并可能出現(xiàn)入睡期REM睡眠（sleeponsetREMperiod，SOREMP）、入睡后醒轉(zhuǎn)次數(shù)增加、睡眠效率下降、微覺醒指數(shù)增加、PLM增加、REM睡眠期眼動指數(shù)升高、RWA陽性并出現(xiàn)夢境演繹行為（dreamenactmentbehavior）等。2.MSLT：是發(fā)作性睡病的重要診斷依據(jù)，可量化日間思睡程度。MSLT應(yīng)該在nPSG監(jiān)測次日進(jìn)行，并確保前夜睡眠時間大于6h。nPSG檢查結(jié)束時，注意避免在REM期喚醒受試者。按照AASM（AmericanAcademyofSleepMedicine）2.6版本，MSLT由連續(xù)5次每次間隔2h的小睡測試組成。第一次小睡測試應(yīng)在nPSG結(jié)束后1.5~3h內(nèi)進(jìn)行，以后每兩小時進(jìn)行1次，應(yīng)進(jìn)行5次，如果已采集到2次SOREMP，測試次數(shù)可以減少為4次。SOREMP不僅見于發(fā)作性睡病，也可見于睡眠剝奪、睡眠呼吸障礙、抑郁狀態(tài)等。MSLT陰性并不能完全排除診斷，必要時需要重復(fù)nPSG和MSLT檢查。重復(fù)進(jìn)行MSLT檢查的指征包括：首次檢查受藥物、外部環(huán)境、檢查條件或其他因素的影響而得到陰性結(jié)果，臨床懷疑發(fā)作性睡病，但之前的MSLT結(jié)果為陰性時。3.清醒維持試驗（maintenanceofwakefulnesstest，MWT）：用于評估受試者在日間安靜環(huán)境中保持清醒的能力，此檢查不是發(fā)作性睡病的診斷性試驗。美國睡眠醫(yī)學(xué)會推薦，當(dāng)發(fā)作性睡病、OSA、輪班工作等疾病或狀態(tài)可能影響患者的日間覺醒能力、對患者或他人構(gòu)成潛在威脅時，建議通過MWT評估其日間保持清醒的能力，避免從事危險性職業(yè)，并且可以作為藥物療效或不良反應(yīng)的評價指標(biāo)。試驗中每次測試的持續(xù)時間、入睡判斷標(biāo)準(zhǔn)、患者所采取的體位在不同研究團(tuán)隊間存在一定差異，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。研究者可以根據(jù)研究目的，參考相關(guān)文獻(xiàn)制定操作流程。三、腦脊液Hcrt-1檢測腦脊液中的Hcrt-1含量是發(fā)作性睡病1型的確診指標(biāo)?；颊哂邪l(fā)作性睡病的臨床癥狀，且腦脊液Hcrt-1濃度≤110pg/ml或小于以同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗正常者平均值的1/3時，診斷為發(fā)作性睡病1型［2,?3,?4，54］。本指標(biāo)的特異度和敏感度約為90%。推薦測定腦脊液Hcrt-1的指征包括［2，54］：患者具有EDS癥狀，但MSLT檢查1次或多次結(jié)果為陰性；新發(fā)病例，MSLT結(jié)果陰性，卻伴有典型猝倒發(fā)作；由于個人原因或研究條件限制無法完成MSLT檢查者；患者使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物并可能會對MSLT結(jié)果造成影響時；伴隨睡眠呼吸紊亂或其他類型睡眠障礙，而MSLT陽性而無法明確診斷者。四、基因檢測大量研究已經(jīng)證實，HLA等位基因與發(fā)作性睡病高度相關(guān)，尤其是發(fā)作性睡病1型。HLA-DQB106：02等位基因是發(fā)作性睡病最重要的遺傳風(fēng)險因素，其在發(fā)作性睡病2型患者的陽性率為40%~50%，而在發(fā)作性睡病1型患者中的陽性率高達(dá)86%~98%，存在DQB106：02增加患病風(fēng)險20倍［55,?56,?57］。因此，對于發(fā)作性睡病1型患者檢測該基因是很重要的，如果無猝倒癥狀且DQB106：02陰性基本可排除發(fā)作性睡病1型。DQB10301也可增加發(fā)作性睡病1型的發(fā)病風(fēng)險，國內(nèi)一項全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wideassociationstudies，GWAS）發(fā)現(xiàn)，DQB10301等位基因與發(fā)作性睡病早年發(fā)病有關(guān)［58］。HLA-DQB106：03、06：01、05：01、06：09和DQB102等位基因則表現(xiàn)為保護(hù)作用［59］。五、腦影像學(xué)檢查不管是發(fā)作性睡病1型還是2型患者，至少首次就診時需進(jìn)行腦核磁共振、CT檢查，有助于排除相關(guān)的腦部腫瘤、脫髓鞘病、變性病及腦損傷導(dǎo)致的繼發(fā)性發(fā)作性睡病。六、免疫相關(guān)檢測目前尚未發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病特異性抗食欲素神經(jīng)元及受體抗體。但對于發(fā)病初期患者或疾病進(jìn)展的患者，應(yīng)進(jìn)行自身免疫腦炎相關(guān)抗體檢測。TRIB2被發(fā)現(xiàn)在發(fā)作性睡病1型患者的血清中含量增高，且可能是食欲素神經(jīng)元損害的結(jié)果［60］，目前還缺乏循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國際睡眠障礙分類第3版（ICSD-3），將發(fā)作性睡病分為2型［2］：發(fā)作性睡病1型，即Hcrt缺乏綜合征，既往稱為伴猝倒的發(fā)作性睡病；發(fā)作性睡病2型，既往稱為不伴猝倒的發(fā)作性睡病。發(fā)作性睡病診斷流程見圖1。一、發(fā)作性睡病1型的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須同時滿足以下2條標(biāo)準(zhǔn)：1.每日出現(xiàn)日間難以克制的困倦欲睡或非預(yù)期的日間入睡，癥狀持續(xù)至少3個月。2.滿足以下1項或2項條件：（1）有猝倒發(fā)作（符合定義的基本特征），和經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的MSLT檢查平均睡眠潛伏期≤8min，且出現(xiàn)≥2次睡眠始發(fā)REM睡眠現(xiàn)象，即SOREMP。MSLT檢查前進(jìn)行nPSG檢查，出現(xiàn)SOREMP（睡眠起始15min內(nèi)出現(xiàn)的REM期）可以替代1次日間MSLT中的SOREMP。（2）放射免疫法檢測腦脊液中Hcrt-1水平≤110pg/ml或<以同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗正常者平均值的1/3。幼兒期的發(fā)作性睡病可能表現(xiàn)為夜晚睡眠時間過長或日間打盹時間延長，如果臨床強(qiáng)烈懷疑發(fā)作性睡病1型，但MSLT的診斷標(biāo)準(zhǔn)不能滿足，推薦重復(fù)MSLT檢查。患者存在EDS和腦脊液Hcrt-1水平降低，即使不伴有猝倒發(fā)作，仍應(yīng)診斷為發(fā)作性睡病1型。二、發(fā)作性睡病2型的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須同時滿足以下5條標(biāo)準(zhǔn)：1.每日出現(xiàn)日間難以克制的困倦欲睡或非預(yù)期的日間入睡，癥狀持續(xù)至少3個月。2.標(biāo)準(zhǔn)MSLT檢查平均睡眠潛伏期≤8min，且出現(xiàn)≥2次SOREMP。MSLT檢查前進(jìn)行nPSG檢查（保證6h以上睡眠），出現(xiàn)SOREMP（睡眠起始15min內(nèi)出現(xiàn)的REM期）可以替代1次日間MSLT中的SOREMP。3.無猝倒發(fā)作。4.放射免疫反應(yīng)法檢測腦脊液中Hcrt-1水平>110pg/ml，或>以同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗正常者平均值的1/3。5.思睡癥狀和（或）MSLT結(jié)果無法用其他原因，如睡眠不足、OSA、睡眠時相延遲障礙、藥物的使用或撤藥所解釋。如果患者隨后出現(xiàn)猝倒發(fā)作，應(yīng)重新診斷為發(fā)作性睡病1型；如果診斷做出后，經(jīng)檢測腦脊液Hcrt-1濃度≤110pg/ml或<經(jīng)同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗的正常者平均值的1/3，應(yīng)重新修正診斷為發(fā)作性睡病1型。三、鑒別診斷（一）EDS的鑒別1.OSA：主要表現(xiàn)為上午思睡，但發(fā)作性睡病的日間思睡程度更重，在小睡后會感到一段時間的頭腦清醒，而OSA患者在小睡后多不會感到頭腦清醒。此外，OSA患者無猝倒發(fā)作，臨床常將合并OSA的發(fā)作性睡病患者漏診。當(dāng)患者日間思睡的程度難以用OSA解釋、思睡癥狀出現(xiàn)早于打鼾的發(fā)生（如兒童時期發(fā)?。⒔?jīng)有效的無創(chuàng)通氣治療后日間思睡改善不明顯時，應(yīng)懷疑存在發(fā)作性睡病的可能?？赏ㄟ^檢測腦脊液Hcrt的含量來鑒別。2.特發(fā)性睡眠增多：特發(fā)性睡眠增多患者常缺乏REM睡眠相關(guān)的癥狀如猝倒、入睡前幻覺、睡眠癱瘓等，MSLT中未出現(xiàn)2次或2次以上SOREMP。與發(fā)作性睡病相比，特發(fā)性睡眠增多患者夜間睡眠效率通常更高，可出現(xiàn)宿醉式睡眠，以及持續(xù)時間更長但不解乏的日間小睡，患者常常無多夢主訴。3.克萊恩-萊文綜合征（Kleine-Levinsyndrome，K-LS）：K-LS以反復(fù)發(fā)作的過度思睡為主要臨床特征，同時伴有認(rèn)知、精神和行為異常，發(fā)作間期功能狀態(tài)正常。過度思睡每次持續(xù)2d至5周，通常這種發(fā)作每年超過1次。睡眠監(jiān)測僅出現(xiàn)總睡眠時間延長，無其他特異性表現(xiàn)。4.睡眠不足綜合征和睡眠-覺醒節(jié)律紊亂：日間思睡不伴有猝到現(xiàn)象，而且只要保證充足的睡眠時間和保持正常的作息時間就可以消除日間思睡。5.神經(jīng)和精神類疾病：中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦部（尤其是下丘腦或中腦喙部）的感染、血管性疾病、腫瘤、外傷、結(jié)節(jié)、神經(jīng)變性病以及某些遺傳代謝性疾病可能導(dǎo)致類似發(fā)作性睡病的表現(xiàn)，應(yīng)診斷為疾病引起的發(fā)作性睡?。ɡ^發(fā)性發(fā)作性睡?。?。借助于顱腦影像學(xué)和腦脊液等檢查做出相應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷。精神疾病如不典型抑郁癥、雙相障礙和軀體形式障礙也可以表現(xiàn)過度思睡，但不會出現(xiàn)典型發(fā)作性睡病的MSLT特征和腦脊液中食欲素水平的降低。6.藥物和物質(zhì)濫用：鎮(zhèn)靜或催眠類藥物、酒精或濫用毒品可引起過度睡眠、日間思睡或小睡增多。對于這類病例需要詳細(xì)詢問病史、用藥史，一般無需進(jìn)行nPSG，除非懷疑伴有其他睡眠障礙。對于病史不詳?shù)目梢苫颊呖梢越o予必要的尿液毒物學(xué)篩查。（二）猝倒的鑒別1.癲癇：兩者極易混淆，癲癇患者通常日間沒有不可抗拒的思睡發(fā)作，癲癇發(fā)作時可伴意識喪失，不能回憶發(fā)作過程，發(fā)作期腦電圖可見癇樣放電。而發(fā)作性睡病患者猝倒發(fā)作時意識清醒或不完全喪失，發(fā)作前?？深A(yù)感到，并主動采取保護(hù)性動作，避免或減少跌倒外傷，發(fā)作后可回憶發(fā)作過程。另外，錄像顯示與癲癇發(fā)作不同，猝倒發(fā)作的動作不具備刻板性。2.假性猝倒：精神疾病相關(guān)的假性猝倒發(fā)作常常發(fā)生在有人在場的情況下突然倒下，但有保護(hù)性姿勢從未受過傷。精神心理因素可以誘發(fā)，暗示治療和心理治療能減少或消除發(fā)作，精神心理評估、MSLT和腦脊液中食欲素檢測有助于鑒別。3.其他：猝倒除了與部分正常人放聲大笑時感覺肌肉無力進(jìn)行鑒別外，還要與低血壓、短暫性腦缺血發(fā)作、暈厥、神經(jīng)肌肉疾病及睡眠癱瘓加以區(qū)分。在疑難病例中，是否抗抑郁藥物治療明顯有效，可能有助于猝倒的鑒別診斷。少數(shù)情況下要考慮存在詐病和物質(zhì)濫用的可能，MSLT有助于鑒別上述疾病。治療一、治療目標(biāo)發(fā)作性睡病的總體治療目標(biāo)為：1.通過心理行為療法和藥物治療，減少EDS、控制猝倒、改善夜間睡眠。2.幫助患者盡可能恢復(fù)日常生活和社會功能。3.盡可能減輕共病的癥狀。4.減少和避免藥物干預(yù)帶來的不良反應(yīng)。二、非藥物治療控制發(fā)作性睡病癥狀首先需考慮非藥物治療，這是治療發(fā)作性睡病的基礎(chǔ)。同時，某些不宜進(jìn)行藥物治療的特殊患者（如懷孕和兒童早期），非藥物治療是必要的方法。非藥物治療可增強(qiáng)患者信心，提高治療依從性，改善發(fā)作性睡病癥狀，減少共病發(fā)生。（一）日間規(guī)律小睡日間規(guī)律小睡可持續(xù)改善覺醒水平，并有助于減少興奮性藥物和抗抑郁劑的使用劑量。建議任何年齡未服藥和服用興奮性藥物的患者均進(jìn)行日間規(guī)律小睡，以改善主觀和客觀的過度思睡癥狀。每日安排特定時間小睡2~3次，每次15~20min，對緩解EDS和提高警覺性有顯著效果。對學(xué)齡期患者，應(yīng)重視午休的重要性。對多數(shù)患者，短時間的小睡（不超過30min）對緩解癥狀即有明顯幫助，但幼兒發(fā)作性睡病患者需要相對較長時間的小睡才能獲益。（二）睡眠衛(wèi)生習(xí)慣良好的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣可有效緩解EDS、減少共病和提高治療依從性。這些習(xí)慣措施包括：維持有利于睡眠的環(huán)境（如房間安靜，光線、溫度適宜等），保持規(guī)律的睡眠-覺醒節(jié)律；避免睡眠剝奪，保證充足高質(zhì)量夜間睡眠，夜間睡眠時間至少8h，條件允許時可適當(dāng)延長，達(dá)到睡眠滿足；避免不當(dāng)使用鎮(zhèn)靜劑；加強(qiáng)體育運(yùn)動，管理體重。（三）社會心理支持和認(rèn)知治療通過社會家庭支持，在患者的學(xué)習(xí)、工作、生活等方面給予理解和幫助。家長、老師應(yīng)對患兒表示理解，鼓勵其采取積極的、健康的生活態(tài)度，學(xué)業(yè)負(fù)擔(dān)不宜太重。允許患者根據(jù)日間小睡時間安排學(xué)習(xí)與工作任務(wù)。另外，發(fā)作性睡病患者發(fā)生交通和職業(yè)事故的風(fēng)險增加，患者在擇業(yè)方面應(yīng)避免駕駛、高空及水下作業(yè)等高危性的工作。幫助患者認(rèn)識發(fā)作性睡病的癥狀、掌握癥狀出現(xiàn)后的應(yīng)對措施，了解不同藥物對疾病的療效、不良反應(yīng)以及預(yù)后，了解疾病癥狀對人際關(guān)系、工作等的影響，從而減少患者由于過度擔(dān)憂造成的心理負(fù)擔(dān)。此外，具有疾病經(jīng)驗知識的病友提供的同伴互助支持也有重要幫助，指導(dǎo)患者接納自己，正確認(rèn)識疾病，做好與疾病共存的心理準(zhǔn)備，積極面對疾病，綜合治療、提高生活質(zhì)量。三、藥物治療發(fā)作性睡病目前尚無確切的病因治療，目前主要是對癥治療。免疫治療可以作為一種創(chuàng)新治療手段，應(yīng)給予適當(dāng)關(guān)注。（一）EDS的治療治療EDS的首選藥物是替洛利生（pitolisant）、莫達(dá)非尼（modafinil）、γ-羥丁酸鈉（gamma-hydroxybutyrate，sodiumoxybate），其他藥物包括阿莫達(dá)非尼（armodafinil）、哌甲酯緩釋片（methylphenidate）、索林非妥（solriamfetol）、馬吲哚（mazindol）等。EDS治療推薦藥物和意見見表1。1.替洛利生（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）：替洛利生作為首選藥物，是新型組胺H3受體拮抗劑/反向激動劑，通過增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性組胺和其他興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，如乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素的釋放，達(dá)到改善EDS和猝倒的作用，并于2016年和2019年先后在歐盟和美國被批準(zhǔn)用于治療發(fā)作性睡病，屬于非精神管控的、發(fā)作性睡病EDS的治療藥物［61］。臨床研究結(jié)果顯示，替洛利生能顯著降低ESS評分［62,?63］。長達(dá)5年的研究驗證，該藥物長期療效穩(wěn)定，具有良好的耐受性和安全性［64］。替洛利生需要按照向上滴定方案用藥，根據(jù)個體患者的反應(yīng)和耐受性使用最低有效劑量，最大劑量不得超過36mg/d。替洛利生隨早餐單次服用，吸收良好且迅速，血漿濃度在給藥后大約3h達(dá)峰，半衰期為10~12h，常用劑量為18~36mg/d。常見的不良反應(yīng)包括失眠、頭痛、惡心、焦慮等。通過評估用藥的風(fēng)險與獲益，可以考慮推薦替洛利生用于兒童EDS的臨床應(yīng)用［13］。2.莫達(dá)非尼（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）：莫達(dá)非尼可以改善65%~90%的EDS癥狀［65］。莫達(dá)非尼于1980年首次在法國應(yīng)用于治療發(fā)作性睡病，1998年通過美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療發(fā)作性睡病、輪班工作和OSA的思睡癥狀。莫達(dá)非尼藥理作用包括3方面［65,?66］：低親和性阻斷多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝取蛋白，增強(qiáng)中樞-皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)傳遞；增強(qiáng)大腦皮質(zhì)和腦干膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)興奮性活動；增加丘腦結(jié)節(jié)乳頭核的Hcrt依賴性組胺能神經(jīng)傳遞。但目前研究沒有發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼可以改善猝倒發(fā)作。莫達(dá)非尼口服吸收良好，半衰期為9~14h，服藥2~4d后藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度［67］。莫達(dá)非尼治療發(fā)作性睡病的初始劑量為每天100mg，此后每5天增加50~100mg，直至達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量200~400mg［67］。通常建議在早晨頓服200mg，如果仍殘留思睡癥狀，可逐漸增量至400mg/d，分2次在早晨和中午服藥。常見的不良反應(yīng)有頭痛、神經(jīng)質(zhì)、胃腸道反應(yīng)、鼻炎樣癥狀、血壓升高、食欲降低、體重減輕等［67,?68］，緩慢增加劑量可減少不良反應(yīng)。莫達(dá)非尼可能存在潛在的濫用性和心理依賴性［67］。阿莫達(dá)非尼為莫達(dá)非尼的R型異構(gòu)體。3.γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）：產(chǎn)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是兩種羥丁酸受體亞型的神經(jīng)遞質(zhì)。大劑量用藥對γ-氨基丁酸B型受體起作用。多項研究結(jié)果表明，γ-羥丁酸鈉能顯著改善發(fā)作性睡病1型和2型患者的EDS、猝倒和疾病嚴(yán)重程度［12，68,?69］。無論主觀評估（ESS）或客觀評估（MSLT或MWT），γ-羥丁酸鈉治療過度思睡的單藥療效優(yōu)于單用400mg的莫達(dá)非尼。γ-羥丁酸鈉能夠通過改善夜間睡眠不安，從而達(dá)到緩解EDS的作用。由于半衰期短、起效快，需要晚上睡前服用，并建議夜間加服1次。常見的不良反應(yīng)包括惡心、頭暈、夜間遺尿、頭痛、胸部不適和睡眠障礙，睡眠呼吸障礙也有報道。足量服用會引起快速鎮(zhèn)靜和記憶缺失，大劑量會引發(fā)呼吸抑制和死亡。4.馬吲哚（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）：為非苯丙胺類精神振奮劑，主要通過大腦中隔區(qū)產(chǎn)生擬交感神經(jīng)作用。馬吲哚最初用于治療單純性肥胖，1975年首次用于治療發(fā)作性睡病，使85%的患者EDS癥狀得到改善，并減少50%的猝倒發(fā)作。最近一項針對難治性發(fā)作性睡病的研究發(fā)現(xiàn)，馬吲哚對莫達(dá)非尼、哌甲酯和γ-羥丁酸鈉耐藥的患者的過度思睡癥狀的改善率達(dá)60%，亦可明顯緩解猝倒發(fā)作［70］。馬吲哚常見不良反應(yīng)包括口干、心悸、厭食、緊張和頭痛等。5.索林非妥（Ⅰ級推薦，C級證據(jù)）：是一種具有雙重作用的多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（dopamineandnorepinephrinereuptakeinhibitors，DNRIs），已被證實用于治療成人與發(fā)作性睡病相關(guān)的EDS，可改善覺醒，推薦每日服藥1次，清醒狀態(tài)下用藥。因為有干擾睡眠的可能，因此避免在入睡前9h內(nèi)服藥；起始應(yīng)用劑量為75mg，最大劑量為150mg；根據(jù)療效和耐受性，索林非妥增加1倍劑量至少每隔3天；常見的不良事件包括頭痛、食欲下降、失眠、惡心和胸部不適，大多數(shù)為輕度或中度嚴(yán)重程度。6.哌甲酯（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）：為苯丙胺類精神振奮劑，可以改善發(fā)作性睡病患者大部分的過度思睡癥狀，作用機(jī)制類似于安非他明類藥物［68］。哌甲酯主要經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物無藥理活性。哌甲酯緩釋片起始每日1次18mg，早晨口服，最大劑量不超過每日54mg。常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭暈、失眠、無力、高血壓、體重減輕等；罕見的不良反應(yīng)為精神疾??；青光眼、焦慮癥、癲癇或抽動-穢語綜合征患者慎用；禁用于高血壓、胸痛、心律失常、二尖瓣脫垂、心室肥厚、心絞痛和急性心肌梗死患者［10］。哌甲酯存在潛在的濫用性［68］。15%~35%的患者對精神振奮劑單藥治療效果不佳，根據(jù)藥物治療劑量和時間增加劑量或聯(lián)合用藥來優(yōu)化療效。替洛利生可聯(lián)合莫達(dá)非尼或其他EDS治療藥物的長期療效和安全性已得到臨床研究驗證。莫達(dá)非尼200~300mg/d可加用5~10mg的哌甲酯普通片或馬吲哚，聯(lián)合用藥必須在臨床嚴(yán)密監(jiān)測下使用，其安全性尚無臨床研究證據(jù)。（二）猝倒的治療目前推薦的抗猝倒藥物主要為替洛利生、羥丁酸鈉和抗抑郁劑（三環(huán)類、文拉法辛）。三環(huán)類抗抑郁劑（tricyclicantidepressants，TCAs）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類（selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）通常不具有很強(qiáng)的促醒效應(yīng)，而替洛利生及羥丁酸鈉可同時改善猝倒和EDS。選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑類（selectiveserotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors，SNRIs）和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（selectivenoradrenalinereuptakeinhibitors，NaRIs）則具有一定的促醒作用。這些藥物也可聯(lián)合使用。猝倒的推薦藥物和意見見表2?？挂钟魟┲委熲У蛊鹦а杆?，但停藥后易出現(xiàn)猝倒癥狀反彈［71］。即便是長期服用緩釋型抗抑郁劑，也可能在中斷治療的次日發(fā)生猝倒癥狀反彈，癥狀反彈甚至可持續(xù)數(shù)天?？挂钟魟┲委熲У箷r也可能出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，此時增加劑量或更換藥物可能會有所幫助。1.替洛利生（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）：替洛利生也可顯著改善猝倒發(fā)作，臨床研究結(jié)果顯示，替洛利生7周的治療可以使每周猝倒發(fā)作減少75%［62,?63］。替洛利生不會刺激與藥物濫用有關(guān)的伏隔核多巴胺的釋放，在臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)戒斷癥狀。2.羥丁酸鈉（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）：羥丁酸鈉可降低猝倒發(fā)生率的短期和長期療效在隨機(jī)對照試驗中得到證實。羥丁酸鈉可降低猝倒發(fā)作的效果與劑量有關(guān)，用藥4.5、6.0、7.5、9.0g/d的效果不同，9.0g/d為最有效劑量。但部分患者無法耐受9.0g/d，臨床實踐中的普遍劑量為6.0g/d。一般羥丁酸鈉治療4周后改善猝倒發(fā)作，需要至少3個月發(fā)揮最大療效［72］。3.SNRIs（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）：SNRIs主要包括文拉法辛、去甲基文拉法辛和度洛西汀。SNRIs能有效抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，對多巴胺再攝取也有一定抑制作用。文拉法辛是臨床上治療猝倒、入睡前幻覺和睡眠癱瘓的治療藥物之一［68，73］，半衰期為5h，每日需2~3次服藥。文拉法辛緩釋片適用于治療日間猝倒發(fā)作，起始劑量為37.5mg，早飯后頓服，緩慢增加至有效劑量（75~225mg/d）。由于文拉法辛具有較強(qiáng)的去甲腎上腺素能作用，因此可導(dǎo)致血壓升高和心率加快。去甲基文拉法辛是文拉法辛經(jīng)肝臟代謝后的產(chǎn)物，其抗猝倒效果可能優(yōu)于文拉法辛及其他的抗抑郁藥物，不良反應(yīng)有惡心、頭暈、食欲下降、易怒、失眠、體重增加、性功能障礙、多汗、腹瀉、便秘等［13，68，74］。度洛西汀的藥理機(jī)制與文拉法辛類似［68］，半衰期更長（約為12h），對肝臟損害小。有研究報道度洛西汀治療發(fā)作性睡病猝倒發(fā)作有效。度洛西汀的有效治療劑量為20~40mg/d，最大劑量為60mg/d。4.TCAs（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）：TCAs用于治療猝倒發(fā)作，對入睡前幻覺和睡眠癱瘓均有效［68］，但也可能會導(dǎo)致RBD的產(chǎn)生。這類藥物包括：氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。由于TCAs具有抑制5-羥色胺再攝取、拮抗膽堿能、拮抗組胺和阻斷α-1腎上腺素能效應(yīng)，因此存在諸多不良反應(yīng)，如便秘、視力模糊、口干、心臟傳導(dǎo)阻滯、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓及性功能障礙等。5.SSRIs（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）：帕羅西汀、氟西汀、舍曲林和西酞普蘭對于治療猝倒發(fā)作有一定療效，相比TCAs和SNRIs療效較弱［68］。帕羅西汀常見不良反應(yīng)為惡心、厭食、便秘、頭痛、乏力、性功能障礙等，偶見體位性低血壓等。6.NaRIs（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）：瑞波西汀為選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑［75］，具有很弱的5-羥色胺再攝取抑制作用，主要提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素活性，可減少猝倒發(fā)作的頻率及嚴(yán)重程度。小樣本研究結(jié)果顯示，經(jīng)瑞波西?。ㄗ罡邉┝?0mg/d）治療后，患者ESS評分下降48%，MSLT的睡眠潛伏期改善54%，猝倒發(fā)作顯著減少［75］。瑞波西汀常見不良反應(yīng)為失眠、多汗、頭暈、便秘、直立性低血壓、性功能障礙和排尿困難等。阿托莫西汀（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）可選擇性抑制去甲腎上腺素的突觸前轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)去甲腎上腺素功能，半衰期較短（4~5h）。有研究報道阿托莫西汀治療發(fā)作性睡病的猝倒和日間過度睡眠均有效［76］。阿托莫西汀有效治療劑量為10~60mg/d，最大劑量為80mg/d，常見不良反應(yīng)為食欲減退、尿潴留、便秘等，需監(jiān)測血壓和心率等。若以上藥物不能有效控制猝倒發(fā)作，可選擇馬吲哚。抗抑郁劑的停藥反應(yīng)：抗抑郁劑治療猝倒的過程中，突然減量或停藥會導(dǎo)致猝倒發(fā)作時間延長、頻率增加、嚴(yán)重程度增高，甚至出現(xiàn)猝倒持續(xù)狀態(tài)。（三）入睡前幻覺和睡眠癱瘓的治療最新研究結(jié)果提示，替洛利生（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）和γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）對入睡前幻覺和睡眠癱瘓有明確改善作用，推薦用于這兩種癥狀的治療［13，64，68］。入睡前幻覺和睡眠癱瘓與REM睡眠期有關(guān)，縮短REM睡眠的抗抑郁劑如三環(huán)類抗抑郁劑（Ⅲ級推薦，D級證據(jù)）、SSRIs（Ⅲ級推薦，D級證據(jù)）及SNRIs（Ⅲ級推薦，D級證據(jù)）均可改善入睡前幻覺和睡眠癱瘓［10，68］，考慮到三環(huán)類藥物不良反應(yīng)，推薦使用SSRIs和SNRIs類藥物，如氟西汀、文拉法辛等。如合并猝倒，可考慮參考猝倒的治療藥物。入睡前幻覺和睡眠癱瘓的治療推薦藥物和意見見表3。四）夜間睡眠紊亂的治療1.夜間睡眠不安的治療：治療推薦藥物和意見見表4。γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）是目前唯一被證實對于治療發(fā)作性睡病夜間睡眠不安有確切療效的藥物［13］。大量隨機(jī)對照研究證實γ-羥丁酸鈉能治療發(fā)作性睡病的所有癥狀，對于猝倒、EDS、夜間睡眠不安等均有確切療效［77,?78］。γ-羥丁酸鈉可能會增加睡眠呼吸障礙或肺換氣不足的風(fēng)險，對可能存在這些基礎(chǔ)疾病的患者，在服用γ-羥丁酸鈉前需進(jìn)行nPSG和血二氧化碳監(jiān)測。必要時可先行氣道正壓輔助呼吸，改善通氣功能后再給予γ-羥丁酸鈉治療［79］。巴氯芬（Ⅲ級推薦，D級證據(jù)）推薦用于成人和兒童出現(xiàn)的夜間睡眠不安［13］。巴氯芬可改善慢波睡眠，減少睡眠片段化，但證據(jù)較少，需要進(jìn)一步研究評估其在改善睡眠中的作用［80］。此外，用于治療失眠障礙的新型苯二氮?類藥物（唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆）以及褪黑素也可用來治療發(fā)作性睡病患者的夜間睡眠不安［10，68］，考慮到苯二氮?類藥物的不良反應(yīng)，不建議長期使用［13］。對于夜間睡眠不安、合并EDS和猝倒的成人和兒童患者，可以首先考慮單用γ-羥丁酸鈉，或者聯(lián)合使用γ-羥丁酸鈉和（或）文拉法辛/氯米帕明，以及替洛利生等一線促醒劑［13］。2.OSA的治療：推薦對所有超重患者鼓勵其減輕體重，保持戒煙酒等健康的生活方式；無創(chuàng)氣道正壓通氣是一線治療方式；應(yīng)用口腔矯治器和對有手術(shù)指征的患者進(jìn)行手術(shù)治療，也有一定的效果［79，81］。3.RBD的治療：不建議應(yīng)用氯硝安定，可嘗試使用褪黑素或褪黑素受體激動劑。如合并猝倒，可考慮參考猝倒的治療藥物，并推薦對患者進(jìn)行定期的抑郁/焦慮評估。4.不寧腿綜合征的治療：推薦普拉克索作為不寧腿綜合征的首選治療，其他可選藥物有羅匹尼羅、羅替高汀、加巴噴丁等［82］。值得注意的是，不寧腿癥狀可能在應(yīng)用抗猝倒的抗抑郁藥物后加重。（五）其他癥狀的治療1.抑郁狀態(tài)和焦慮狀態(tài)：在認(rèn)知行為治療的基礎(chǔ)上，推薦使用鎮(zhèn)靜作用小的抗抑郁劑如SSRIs、SNRIs治療。2.精神病樣癥狀：建議精神科排除相關(guān)精神疾病，選擇適當(dāng)?shù)乃幬锔深A(yù)，注意增加體重的不良反應(yīng)。（六）特定人群的治療1.兒童發(fā)作性睡病的治療：我國發(fā)作性睡病發(fā)病的高峰年齡為8~12歲［9］，考慮對兒童患者學(xué)業(yè)和身心發(fā)育的影響，需要積極治療。在推薦日間規(guī)律小睡、認(rèn)知行為治療的同時，謹(jǐn)慎用藥，在處方前，臨床醫(yī)師應(yīng)充分考慮獲益和潛在的風(fēng)險。具體用藥推薦參考表1,2,3,4，藥物的常規(guī)用法用量可參考表5。2.老年發(fā)作性睡病治療的注意事項：治療前后，詳細(xì)詢問其他藥物使用情況，以便充分評價發(fā)作性睡病治療藥物的價值。注意中樞興奮類藥物可能誘發(fā)和加重某些心血管事件。對有呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的老年患者，應(yīng)該注意γ-羥丁酸鈉導(dǎo)致的呼吸抑制作用。3.孕產(chǎn)婦發(fā)作性睡病治療的注意事項：懷孕期發(fā)作性睡病的治療，一般不主張用藥，若發(fā)作性睡病癥狀所引起的風(fēng)險高于致畸或流產(chǎn)的風(fēng)險，推薦選用替洛利生、γ-羥丁酸鈉、氟西汀、文拉法辛或氯米帕明。由于分娩過程中存在發(fā)生猝倒持續(xù)狀態(tài)的風(fēng)險，故推薦選擇剖宮產(chǎn)手術(shù)［83］。哺乳期一般不主張用藥，對于必須服用藥物控制癥狀的哺乳期患者，建議停止母乳喂養(yǎng)［83］。文章來源：中華神經(jīng)科雜志,2022,55(5)?:406-420作者：中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組