腫瘤科

針對細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點的治療稱為“分子靶向治療”。分子靶向藥物實際上就是封閉腫瘤發(fā)展過程中的關(guān)鍵受體和糾正其病理過程。其共同點是： ①具有靶向性； ②非細(xì)胞毒性作用； ③細(xì)胞調(diào)節(jié)和穩(wěn)定作用； ④臨床用藥可用最佳生物劑量，無最大耐受劑量 （MTD） ； ⑤毒性的作用譜與常用的細(xì)胞毒類藥物有很大區(qū)別； ⑥與常規(guī)放化療合用可能有更好的效果。分子靶向性藥物不是將殺傷腫瘤細(xì)胞為目標(biāo)，而是阻斷腫瘤細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)的分子為靶點，這不僅能夠更加特異的作用于腫瘤細(xì)胞，阻斷其生長、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)其凋亡，而且還同時降低了對正常細(xì)胞的殺傷作用。分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的比較:分子靶向藥物傳統(tǒng)化療藥物作用靶點 蛋白分子、核苷酸片段DNA/RNA或蛋白質(zhì)選擇特異性強(qiáng)差治療效果效果明顯差異性大不良反應(yīng) 少有，但有獨特反應(yīng)消化和造血系統(tǒng) 分子靶向治療領(lǐng)域包括： 具有靶向性的表皮生長因子受體阻斷劑； 針對特定細(xì)胞標(biāo)志物的單克隆抗體； 抗腫瘤新生血管和針對血管生長因子的藥物； 針對某些癌基因和癌細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志的藥物； 抗腫瘤疫苗； 基因治療。表皮生長因子受體（EGFR）血清中含有一組生長因子，屬于多肽。表皮生長因子受體的結(jié)構(gòu) EGFR是原癌基因C-erbB-1(HER-1)的表達(dá)產(chǎn)物。 EGFR基因定位于7b11-13，包含26個外顯子，長約110kb。 該基因所編碼的蛋白質(zhì)為Ⅰ型跨膜酪氨酸蛋白激酶生長因子受體。 成熟的EGFR含有1186個氨基酸殘基。（在翻譯后加工時被裂解的24個為信號肽段）EGFR可分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)3部分。胞外區(qū)由氨基端的621個氨基酸構(gòu)成，是配體結(jié)合區(qū)，對EGF有高度親和力，該區(qū)的特點是：半胱氨酸含量高達(dá)10%，有51個半胱氨酸以二硫鍵形式存在，形成兩個半胱氨酸富含區(qū)，配體結(jié)合于半胱氨酸富含區(qū)。正側(cè)結(jié)構(gòu)多，有利于N-糖基化。胞外區(qū)因有上述結(jié)構(gòu)特點，故抗蛋白水解酶能力很強(qiáng)。跨膜區(qū)由23個氨基酸殘基構(gòu)成螺旋狀結(jié)構(gòu)的疏水區(qū)，將受體固定于胞膜上。近膜亞區(qū)（50個氨基酸）主要做為PKC和erk-MAPK作用的負(fù)反饋區(qū)。第654位蘇氨酸殘基可被蛋白激酶C磷酸化，由此降低受體對配體的親和力。酪氨酸激酶亞區(qū)（250個氨基酸）包含SH1和src同源物1的結(jié)合位點。C端亞區(qū)（229個氨基酸）包括5個自身磷酸化序列（有SH和PTB結(jié)合位點）；3個內(nèi)在化序列（轉(zhuǎn)磷酸化位點、蛋白激活和降解位點）。第1173位酪氨酸是主要的自身磷酸化位點。C-erbB家族的受體迄今發(fā)現(xiàn)EGFR共有6種配體，EGFR是EGF、轉(zhuǎn)化生長因子α(TGFα)的唯一受體。EGFR與其它的C-erbB家族受體共同的配體有BTC (betacelluin) 、肝素結(jié)合表皮生長因子(HB-EGF)、上皮調(diào)節(jié)素(EPR)。EGFR與配體的結(jié)合具有高親和性、可飽和性和特異性。EGFR的活化過程—三步驟二聚體形成： EGFR與配體結(jié)合后可致受體形成同源二聚體。（受體也可與其它的酪氨酸激酶受體形成異源二聚體）二聚體形成導(dǎo)致胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的激活，結(jié)合1個ATP分子。隨后二聚體內(nèi)發(fā)生自磷酸化和轉(zhuǎn)磷酸化作用。促使6個特異的受體酪氨酸殘基磷酸化。最后分別依次識別SH2蛋白的底物酶PI、Cγ、Cb1、grb2、she、shp1，將信號傳入細(xì)胞內(nèi)。EGF、TGFα的刺激信號傳到細(xì)胞內(nèi)后，激活一系列的下游信號路徑，包括PI、Cγ、PI3K、P21ras和src激酶家族等。其中研究較明確的主要有2條路徑： ras-rasMEK-erk/MAPK途徑—與腫瘤增值有關(guān) PI3K-PKC-IKK途徑—與細(xì)胞轉(zhuǎn)移有關(guān)EGFR酪氨酸激酶抑制劑—易瑞沙易瑞沙（Iressa，Gefitinib吉非替尼）作用機(jī)制：競爭EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點，阻斷EGFR發(fā)生自磷酸化和轉(zhuǎn)磷酸化作用。抑制有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。抑制腫瘤血管生成。易瑞沙的臨床研究該藥首先于2002年7月5日在日本被批準(zhǔn)用于治療晚期NSCLC。2005年中國食品與藥品委員會批準(zhǔn)Iressa用于治療局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌含鉑類方案及Docetaxel(多西紫杉醇)化療失敗的患者。Ⅰ期臨床試驗證實口服劑量≥100mg/d時血藥濃度已超過其在體外抑制腫瘤生長的IC90；最常見的副作用為皮疹(65%)、腹瀉(58%)、惡心(35%) 、嘔吐(34%) 、乏力(31%) ，副作用均較輕微，絕大多數(shù)為Ⅰ/Ⅱ級不良反應(yīng)。Ⅱ期臨床試驗IDEAL1和IDEAL2在2003年完成。 兩項多中心的、雙盲、隨機(jī)、對照的臨床試驗。 IDEAL1入組了全世界多個國家的210例曾接受過1個或2個方案，其中至少1個含鉑類方案的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者。 IDEAL2入組了美國221例至少接受過2個化療方案的Ⅲ期或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。 所有入組患者被隨機(jī)分成兩組，分別接受500mg每天一次及200mg每天一次的口服易瑞沙，治療直至病情進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒副作用。 結(jié)果？正是這兩項Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果促使美國食品與藥品委員會(FDA)在Ⅲ期臨床試驗尚未完成的時候就迅速批準(zhǔn)了易瑞沙用于NSCLC的三線治療藥物。IDEAL1組的結(jié)果：組%有效率中位生存期1年生存率250mg組18.4%7.6個月35.0%500mg組19.0%8.0個月30%BSC4~5個月10%IDEAL2組的結(jié)果：組有效率中位生存期1年生存率250mg組11.8%6.5個月29%500mg組8.8%5.9個月24%BSC4~5個月10%易瑞沙的全球EAP項目 向沒有其它治療方法的肺癌患者提供慈善用藥。大部分的EAP（Expanded Access Program）患者為以前化療失敗的晚期NSCLC，小部分為合并癥或PS差而不能接受化療的患者。 全世界約有超過44 000例患者通過EAP接受Iressa 250mg/d治療，其中中國超過800例。 Wolf等在2003年第10屆世界肺癌大會上所做的報告顯示，對已統(tǒng)計的5 755例已接受過多次治療的NSCLC患者中，中位生存期5.9個月，1年生存率33%。INTACT試驗 兩項多中心、隨機(jī)、雙盲對照關(guān)于Iressa與標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案聯(lián)用的Ⅲ期臨床試驗INTACT1和INTACT2卻帶來令人失望的結(jié)果。 INTACT1中，1093例無法手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC或Ⅳ期NSCLC分別接受GP方案（健擇+順鉑）化療、GP+Iressa 250mg/500mg 治療。 INTACT2中，1037例進(jìn)展期NSCLC的患者分別接受TC方案（紫杉醇+卡鉑）治療。INTACT1組 的結(jié)果：組有效率中位生存期1年生存率GP方案44.8%10.9個月45%GP+250mg組50.3%9.9個月43%GP+500mg組49.7%9.9個月41%INTACT2組 的結(jié)果：TC方案30.0%9.9個月42%TC方案30.4%9.8個月41%TC方案28.7%8.7個月37%INTACT試驗的結(jié)論 兩項Ⅲ期研究的結(jié)果均顯示，Iressa與化療藥物同期聯(lián)用，其效果并不優(yōu)于化療。 有學(xué)者認(rèn)為這可能由于本藥與化療藥物作用于同一周期的細(xì)胞，其作用被化療藥物所掩蓋所致。IDEAL試驗的回顧性分析在客觀有效率方面，女性患者優(yōu)于男性患者（25% vs 8%）。 日本患者優(yōu)于白種人患者（27% vs 11%）。 非吸煙患者優(yōu)于吸煙患者（31% vs 8%）。 各病理組織學(xué)分型的有效率分別為：腺癌19%，鱗癌7%，未分化癌3%，混合型癌4%。 Karnofsky評分≥80%及≤70%的患者有效率分別為22% vs 8%（P=0.03）EGFR突變 EGFR突變是一種活化性突變，使酪氨酸激酶（TK）對Iressa更為敏感；并且突變的頻率與Iressa治療相對敏感的人群相一致：女性>男性、腺癌>非腺癌、非吸煙者>吸煙者、日本患者>白種人患者。 顯然，這一結(jié)果可以幫助臨床醫(yī)生選擇適合進(jìn)行Iressa治療的患者，而且符合腫瘤個體化治療的理念。結(jié)論：女性不吸煙的患者腺癌患者EGFR突變率較高，治療后的效果較EGFR野生型患者好。在影響緩解率和預(yù)后的因素中，性別、病理分型及吸煙史的重要性已得到肯定，女性、腺癌（尤其是肺泡細(xì)胞癌）、無吸煙史的患者預(yù)后較好。各年齡層之間的療效差異不大。Cella等分析216例有癥狀的晚期NSCLC患者，認(rèn)為Iressa治療后癥狀的改善與腫瘤緩解率，生存期密切相關(guān)，癥狀不改善的患者預(yù)后不佳。目前對影響Iressa療效的因素中研究最多的是EGFR和HER-2、HER-3的表達(dá)水平及相關(guān)基因的突變。EGFR基因突變及相關(guān)蛋白過度表達(dá) Cappuzzo等研究102例NSCLC患者，運(yùn)用原位熒光雜交(FISH)DNA測序等方法，了解EGFR基因突變及相關(guān)蛋白過度表達(dá)的患者與陰性患者比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：緩解率疾病控制率中位生存期過表達(dá)36%67%18.7個月陰 性3%26%7個月 SWOG0023研究中對于晚期不可手術(shù)的III 期NSCLC患者同步使用順鉑/VP-16方案化療+胸部放療，接下去給予泰索帝鞏固化療，在使用Iressa維持治療，結(jié)果提示維持治療中使用Iressa未能延長生存期。 有學(xué)者認(rèn)為一個很重要的原因是我們不能正確預(yù)見哪些患者可以從EGFR酪氨酸激酶抑制劑中受益，因此他們建議將普通人群按基因類型分為兩組，其中一組有EGFR基因突變及相關(guān)蛋白過表達(dá)，另一組沒有基因變異。前一組與安慰劑組比較可能會有療效上的優(yōu)勢。但目前還沒有相關(guān)的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗結(jié)果。Iressa對NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療 Namba等報道了15例晚期NSCLC伴發(fā)腦轉(zhuǎn)移的患者接受Iressa單藥治療的結(jié)果。l15例中有9例(60%)出現(xiàn)肺原發(fā)病灶和腦轉(zhuǎn)移灶的緩解。l9例中有8例肺原發(fā)病灶緩解率達(dá)PR，腦轉(zhuǎn)移灶也顯著縮小，其中1例腦部病灶CR。l這15例患者中位生存期為8.3個月。l治療中腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀明顯改善，沒有出現(xiàn)藥物相關(guān)腦部毒性。Iressa治療中的不良反應(yīng) 最常見的不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹和腹瀉。日裔患者皮疹（71% VS 46%）、腹瀉（59% VS 39%）發(fā)生率較非日裔患者高。 但是嚴(yán)重皮疹（3% VS 4%）、腹瀉（5% VS 3%）（≥Ⅲ 度）的發(fā)生率類似。 并發(fā)癥中最嚴(yán)重的是間質(zhì)性肺炎(ILD)。 日本學(xué)者Takano等分析了112例晚期NSCLC患者接受Iressa治療的結(jié)果，ILD的發(fā)生率達(dá)5.4%。 Konishi等分析服用Iressa治療的122例晚期NSCLC患者，ILD的發(fā)生率是3.3%。 ILD是危險的，一旦發(fā)生應(yīng)立即停用并給予相應(yīng)的治療。Iressa小結(jié) 綜上所述，Iressa用于治療NSCLC具有起效快（77%的患者在1個月內(nèi)見效）；療效客觀可視（80%的患者可見腫瘤縮?。换颊呖蛇x擇性高等優(yōu)點。 EGFR突變的患者、腺癌尤其是細(xì)支氣管肺泡癌、女性、非吸煙者、亞裔人群療效較好的特點。Iressa臨床研究帶來的問題 值得今后繼續(xù)深入研究的問題： 為什么只有部分患者有效而效果特好？ 為什么療效只能持續(xù)一段時間？ 什么患者適合Iressa? 什么樣的生物學(xué)指標(biāo)可預(yù)測療效？其它酪氨酸激酶抑制劑（TKI） 特洛凱（Tarceva、Erlotinib）可與ATP競爭性結(jié)合與EGFR的胞內(nèi)部分，抑制TPK的活性和磷酸化。 愛必妥（Erbitux、Cetuximab）是一種抗EGFR的單克隆抗體，可以高效結(jié)合于EGFR的胞外段，有效阻斷配體與EGFR的結(jié)合，抑制受體磷酸化。藥物的用法藥 物規(guī) 格用 法易瑞沙250mg× 10片250mg po qd空腹或與食物同服特洛凱150mg× 30片150mg po qd餐前1h或餐后2h口服愛必妥50ml/100mg/瓶初始400mg/m2其后每周250mg/m2

諸城市人民醫(yī)院腫瘤科鄭洪友：錯構(gòu)瘤是一種實質(zhì)性占位病變，屬于脂肪瘤的一種，由厚壁血管、平滑肌和成熟脂肪組織構(gòu)成，可以單個、多個發(fā)病。通常情況下，B超和CT檢查對錯構(gòu)瘤有較高的定位及定性診斷率。錯構(gòu)瘤雖然是良性,也要手術(shù)切除,只有手術(shù)后的病理診斷是準(zhǔn)確的.它雖然近期不轉(zhuǎn)移,可能會轉(zhuǎn)變?yōu)榘┬?也在不斷的破壞正常的器官組織.身體內(nèi)有一個多余的不正常的東西,也是一個心理負(fù)擔(dān).所以有必要手術(shù).

近年來，癌癥已經(jīng)成為一種常見病、多發(fā)病，嚴(yán)重威脅著人類的生命和健康。疼痛是癌癥患者的常見癥狀。晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率約60％~80％，其中1／3的患者為重度疼痛。國內(nèi)最新資料指出：我國癌癥疼痛的病人中，僅有41%得到有效緩解，而晚期癌痛僅有25%得到有效緩解。而且，癌癥疼痛并非只發(fā)生于晚期癌癥患者。癌癥疼痛患者可能生存數(shù)月或數(shù)年，如果得不到恰當(dāng)?shù)闹雇粗委?，他們將長期忍受癌癥疼痛的折磨。因癌癥疼痛得不到鎮(zhèn)痛治療的絕望患者和家屬可能因此而尋求非正規(guī)治療，甚至尋求醫(yī)師幫助的安樂死。國內(nèi)癌痛治療之誤區(qū) 雖然我國開展世界衛(wèi)生組織三階梯癌痛鎮(zhèn)痛治療原則的努力已初見成效，但是由于我國人口眾多，發(fā)展不平衡，因此仍然存在很多問題，例如大量患者仍然鎮(zhèn)痛不足、很多基層醫(yī)師和患者家屬對于麻醉性鎮(zhèn)痛藥的使用依然心存疑慮等。有必要進(jìn)一步加強(qiáng)癌癥疼痛的普及宣傳教育工作，進(jìn)一步推行和完善規(guī)范化疼痛治療工作。 忍耐是中國人的特性。同樣對于疼痛這樣的似病非病的身體狀況，國人以忍為美德，一直以來還將“關(guān)公刮骨療傷”這樣的忍痛傳說傳為美談。正是在這樣特定的背景下，很多患者存在“得了腫瘤哪有不疼的，尤其晚期患者，疼痛必不可免”、“癌痛治療也就是吃吃藥、打打針，對付對付，沒什么好辦法”等錯誤認(rèn)識，絕大多數(shù)癌痛患者并未接受規(guī)范化除痛治療，在“對付式治療”或干脆不治療中默默忍受著劇痛。有數(shù)據(jù)顯示，我國每天約有上百萬腫瘤患者遭受癌痛折磨，其中約有四成患者為嚴(yán)重疼痛。 患者對癌痛的片面認(rèn)識，與中國癌痛醫(yī)學(xué)治療的滯后也有著密切關(guān)聯(lián)。中國的癌癥姑息治療和疼痛醫(yī)學(xué)研究起步較晚，與發(fā)達(dá)國家相比有較大差距。不少醫(yī)務(wù)工作者對癌痛的認(rèn)識片面，缺乏有效治療手段。全國數(shù)萬家醫(yī)院中，具備現(xiàn)代姑息醫(yī)學(xué)、疼痛醫(yī)學(xué)理論和技術(shù)的?？迫瞬胚€比較缺乏，建有癌癥姑息?？坪吞弁磳？撇》康倪€不普遍。不少醫(yī)務(wù)工作者對癌痛的認(rèn)識片面，把癌痛只作為“一種癥狀，而不是病”，“忍一忍，反正治不好”，“治療癌痛，會耽誤病情”等誤解還普遍存在，使不少患者得不到有效治療。 癌癥的疼痛和治療已經(jīng)跨越了病體，從病人、親屬、醫(yī)生，發(fā)展為社會性的問題。因此無論醫(yī)生還是患者都應(yīng)對其有清楚的認(rèn)識。 消除疼痛，不僅是基本人權(quán)更是癌癥治療必要途徑 生活是用來享受的，不是用于忍受的。忍痛不是美德、不是勇敢的表現(xiàn)，而只能算是一種錯誤的認(rèn)識。 專家指出：癌痛嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和生存期，除痛治療與腫瘤治療同等重要；約80%癌痛經(jīng)正規(guī)治療能明顯緩解，患者可有尊嚴(yán)地“無痛”生活，“消除疼痛是患者的基本人權(quán)”！ 事實證明，強(qiáng)忍疼痛不僅使患者感到難受，而且還會帶來一系列嚴(yán)重的影響。例如，惡心嘔吐、食欲減退、焦慮、恐懼、抑郁、不愿與人交往；各種機(jī)體功能減退，活動能力下降；對生活和治療失去信心等。疼痛對身體、生理和心理方面造成的損害，不僅明顯影響到患者的生活質(zhì)量，而且還會影響到治療的實施和效果。部分患者因疼痛未得到滿意控制而失去耐心，甚至?xí)艞壐伟┌Y的機(jī)會。由此可見除痛在癌癥治療當(dāng)中的重要作用。只有拒絕疼痛的侵害、擺脫疼痛的困擾，患者才能有勇氣面對疾病的挑戰(zhàn)。 癌痛的治療，不僅可以減輕患者的痛苦，還有助于提高生活質(zhì)量，有助于抗癌治療的順利完成。在醫(yī)學(xué)上，雖然根治性抗癌治療本身能控制疼痛，但止痛顯效需要一定的時間。因此，在根治性抗癌治療顯效前，也有必要積極進(jìn)行止痛治療，以便抗癌治療能順利完成。此外，對于已失去根治性抗癌治療機(jī)會的病人來說，止痛可能是部分病人惟一可接受的治療方法，因為止痛治療可能使腫瘤病人在無痛狀態(tài)下長期帶癌生存，爭取治療時間和機(jī)會。 國際上對于疼痛的認(rèn)識也日益深刻，2002年，世界疼痛研究會將疼痛確認(rèn)為繼呼吸、脈搏、體溫和血壓之后的“人類第五大生命指征”?！巴炀壬⒔獬纯?、恢復(fù)機(jī)能”成為醫(yī)學(xué)上的三大功能。在治療過程中，無論疾病發(fā)展到哪種嚴(yán)重的地步，要求解除疼痛，也是病人的基本人權(quán)。 本文轉(zhuǎn)自千龍網(wǎng)