原發(fā)性肝癌

2022年我國原發(fā)性肝癌發(fā)病率全國第5，死亡率全國第2。（第1頁）①CT和MR部分：進一步強調(diào)了Gd-EOB-DTPA增強MRI（普美顯MRI）在早期肝癌、小肝癌診斷中的重要作用。新增定義：直徑≤1.0cm的肝癌定義為亞厘米肝癌（subcentimeterhepatocellularcarcinoma，scHCC）。根據(jù)文獻報道，scHCC局部切除術后5年生存率為98.5%，明顯高于直徑1.0～2.0cm的小肝癌（5年生存率為89.5%）。推薦使用Gd-EOB-DTPA增強MRI來診斷scHCC。（第12頁）②肝癌血液分子標志物更新：相比于上一版本，異常凝血酶原與基于7個microRNA組合的檢測試劑盒的地位得到了提高，在全文中更頻繁與AFP一起被提及。（第15-16頁）③肝癌診斷路線圖新增路徑：在肝癌高危人群、至少每6個月進行1次超聲顯像及血清AFP檢測的前提下，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤1cm結節(jié)，動態(tài)增強MRI、動態(tài)增強CT、超聲造影3種檢查中至少1項檢查以及Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查同時顯示“快進快出”的肝癌典型特征，則可以做出肝癌的臨床診斷；若不符合上述要求，可以進行每2～3個月的影像學檢查隨訪并結合血清AFP、DCP、7個microRNA組合以明確診斷，必要時進行肝病灶穿刺活檢。其余對發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)1-2cm結節(jié)、＞2cm結節(jié)、AFP持續(xù)升高的肝癌高危人群診斷路徑相比上版本都做出了一些改進。（第29-31頁）肝癌CNLC分期較上版本無變化。（第32-34頁）①治療路線選擇：CNLCIIIa期的首選治療從“TACE”更新成了“TACE/+系統(tǒng)抗腫瘤治療”，也就是說可以首選TACE，也可以TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療。其他分期治療選擇無變化。（第34頁）②新增外科術后隨訪標準：肝癌術后1～2個月患者需復診1次，之后需每隔3個月密切監(jiān)測影像學（超聲顯像，必要時選擇動態(tài)增強CT、動態(tài)增強MRI掃描以及Gd-EOB-DTPA增強MRI掃描）及血清AFP、DCP和7個microRNA組合等腫瘤學標志物的改變，2年后可適當延長至3～6個月，持續(xù)時間建議終身隨訪。目前證據(jù)不支持更頻繁的隨訪對生存的益處。（第37-38頁）③肝癌轉(zhuǎn)化治療：主要指不適合手術切除肝癌患者剩余肝體積的轉(zhuǎn)化以及腫瘤學轉(zhuǎn)化（降期）。指南對這兩部分內(nèi)容都做了一部分的更新。在腫瘤轉(zhuǎn)化中，指南提出局部治療TACE或HAIC與系統(tǒng)抗腫瘤治療的聯(lián)合可進一步提高轉(zhuǎn)化率。對于腫瘤負荷較大或合并門脈癌栓（尤其是主干癌栓），暫時不能接受外科手術治療的肝癌患者，多項臨床研究顯示HAIC治療具有較高的客觀緩解率，部分患者經(jīng)HAIC治療后腫瘤體積縮小或門脈癌栓退縮，提高了轉(zhuǎn)化治療的成功率。HAIC聯(lián)合TACE、放療、靶向藥物和/或免疫治療可能進一步提高轉(zhuǎn)化的成功率。（第45頁）④肝癌新輔助治療的定義更新：新輔助治療是指對于適合手術切除但具有術后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的肝癌患者（CNLCⅠb～Ⅱa期和部分CNLCⅡb、Ⅲa期），在術前先進行局部治療或系統(tǒng)抗腫瘤治療，以期消滅微小病灶、降低術后復發(fā)轉(zhuǎn)移率、延長生存期。術前評估的高危復發(fā)轉(zhuǎn)移因素包括：血管侵犯、單發(fā)腫瘤直徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、鄰近臟器受累、術前AFP水平較高、術前血清HBVDNA高載量等。（第46頁）⑤肝癌輔助治療：新增術后評估高危復發(fā)轉(zhuǎn)移因素：腫瘤破裂、腫瘤直徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、微血管侵犯、大血管侵犯、淋巴結轉(zhuǎn)移、切緣陽性或窄切緣、組織分化EdmondsonⅢ～Ⅳ級等。對于具有術后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的患者，目前尚無國際標準的輔助治療方案。對于適合手術切除同時具有術后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的肝癌患者，術后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等輔助治療以降低術后復發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長生存時間。新增舉例：采用氟尿嘧啶/奧沙利鉑/亞葉酸鈣（mFOLFOX）方案的HAIC可以降低合并微血管侵犯的肝癌患者復發(fā)轉(zhuǎn)移，改善生存。IMbrave050研究結果顯示，阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體可以減少28%的術后復發(fā)轉(zhuǎn)移風險。（第47-48頁）⑥肝移植新增：新指南認為局部治療在肝癌肝移植的降期治療或橋節(jié)治療中有重要作用。（第52頁）⑦新增冷凍消融的介紹：CRA治療途徑與RFA和MWA相同，可經(jīng)皮、經(jīng)腹腔鏡或開腹直視下完成。CRA治療≤2cm肝癌效果與MWA、RFA治療手段相似。（第57頁）⑧消融后輔助治療：新增IMbrave050研究結果，在以治愈為目的的手術切除或消融后具有術后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的肝癌患者中，阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體與主動監(jiān)測相比，提高了無復發(fā)生存率。此項研究中，消融后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的標準定義為：單個腫瘤且最大腫瘤直徑＞2cm且≤5cm或多發(fā)腫瘤≤4個且最大腫瘤直徑≤5cm。（第60頁）⑨血管介入部分：將上一版“經(jīng)動脈化療栓塞”篇幅改成了“經(jīng)動脈介入治療”，依然是主要介紹TACE，但新增了HAIC的展開描述以及TARE的名詞解釋。（第61-62頁）⑩TACE新增：1.強調(diào)規(guī)范的動脈造影。2.cTACE與DEB-TACE治療的總體療效無顯著差異，但腫瘤的客觀有效率方面DEB-TACE具有一定的優(yōu)勢。3.治療前確定個體化的TACE治療目標至關重要。對于局限于肝段或直徑＜5cm的肝癌，應使腫瘤完全去血管化和/或周邊門靜脈小分支顯影，達到肝動脈和門靜脈雙重栓塞效果。對于巨塊型肝癌需結合患者的肝功能、體能狀態(tài)、門靜脈通暢等情況，盡量使腫瘤去血管化。對于腫瘤累及全肝且腫瘤負荷較高的患者，可采用分次TACE治療，先處理負荷較高肝葉的腫瘤，待2～4周患者肝功能恢復后再處理剩余腫瘤，以減少患者肝功能損傷，提高TACE治療的安全性。（第66頁）?TACE聯(lián)合治療：TACE聯(lián)合消融治療、TACE聯(lián)合外放射治療、TACE聯(lián)合手術治療、TACE聯(lián)合HAIC治療、TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療都有較多新增描述。（第68-71頁）?新增HAIC介紹：HAIC作為一種經(jīng)動脈介入治療方式，目前尚未形成統(tǒng)一治療技術標準。近年來，我國學者采用mFOLFOX為基礎的灌注方案使晚期肝癌患者HAIC療效得以提高。研究表明，mFOLFOX-HAIC治療對于多次TACE治療產(chǎn)生抵抗、肝癌伴門靜脈癌栓、肝外寡轉(zhuǎn)移的肝癌患者，療效優(yōu)于索拉非尼治療；另外對肝癌伴門靜脈癌栓患者（CNLCⅢa期）采用HAIC聯(lián)合索拉非尼治療療效優(yōu)于單用索拉非尼治療。（第71頁）?一線系統(tǒng)治療：新增甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體（雙艾）、替雷利珠單抗。一線系統(tǒng)抗腫瘤治療方案可以優(yōu)先選擇阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體、信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物或甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體。多納非尼、侖伐替尼、替雷利珠單克隆抗體、索拉非尼或者FOLFOX4方案的系統(tǒng)化療仍然用于肝癌的一線治療。一線系統(tǒng)治療進展方面重點提及HIMALAYA研究：度伐利尤單抗（PD-L1）+替西木單抗(CTLA-4)(STRIDE方案，雙免聯(lián)合方案)，該方案在美國FDA、歐盟、日本批準用于不可切除肝癌的治療，優(yōu)勢是不增加門靜脈高壓導致的出血風險，在我國未獲批。（第80-83頁，第95頁）?二線系統(tǒng)治療：新增雷莫西尤單抗（抗VEGFR2）、帕博利珠單抗。目前二線系統(tǒng)治療方案獲批是基于一線索拉菲尼或系統(tǒng)化療失敗后與安慰劑對照的III期臨床研究，在我國可以選擇瑞戈非尼、阿帕替尼、帕博利珠單克隆抗體、雷莫西尤單克隆抗體（血清AFP水平≥400μg/L）、卡瑞利珠單克隆抗體和替雷利珠單克隆抗體。對于一線接受免疫聯(lián)合方案、免疫單藥或酪氨酸激酶抑制劑單藥治療的患者，二線治療方案選擇可根據(jù)疾病進展方式和具體一線方案不同，選擇批準的二線治療藥物，也可選擇未曾使用過的一線治療的藥物。（第84-85頁，第95-96頁）?對最近6個月發(fā)生胃腸出血和內(nèi)鏡檢查提示高危靜脈曲張的病人，在使用貝伐單抗前要充分治療食管胃底靜脈曲張，或換其他治療。系統(tǒng)抗腫瘤治療對于中重度肝功能不全患者（Child-Pugh評分7以上）的研究數(shù)據(jù)有限，此類患者需在醫(yī)師指導下謹慎使用，并嚴密監(jiān)測肝功能。（第87頁）?經(jīng)動脈治療進展：盡管目前普遍認為TACE療效優(yōu)于HAIC，但有一項針對不伴血管浸潤或肝外轉(zhuǎn)移的不可切除大肝癌患者的隨機對照研究顯示mFOLFOX-HAIC療效優(yōu)于TACE。新增許多項TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療的研究描述。（第105-109頁，附錄5）?新增對TARE治療進展的描述：盡管TARE是肝癌患者有效的血管內(nèi)介入治療方法，已經(jīng)在國外臨床應用了20余年，但國內(nèi)目前仍未獲批用于原發(fā)性肝癌患者的治療，也缺乏中國肝癌患者TARE的數(shù)據(jù)。期待90Y微球的獲批和臨床應用，為我國肝癌患者增加新的治療方法。（第110-111頁，附錄6）感謝鄭光磊師弟對于本公眾號的支持，并細心準備本次材料。

???原發(fā)性肝癌科普知識普通外科中心?趙曉飛原發(fā)性肝癌（肝癌）是我國很常見的惡性腫瘤，目前在所有惡性腫瘤中排名第4位，在腫瘤致死的病因中排名第2位，極大威脅我國的人民生命和健康，而且全世界每年新增的肝癌病人中接近50%都是中國貢獻的，那么和歐洲、北美國家相比，為什么中國肝癌的發(fā)病率如此之高？除此之外，還有很多疑問，比如：肝癌的致死率高，預后較差，面對這樣的困境，我們應該如果應對？哪些人群容易患肝癌？我們?nèi)绾巫龅皆缙诎l(fā)現(xiàn)？現(xiàn)在最新的治療方法有哪些？本文將從肝癌的好發(fā)人群、肝癌早期篩查、肝癌的治療幾個方面來介紹，希望通過這篇文章，可以讓大家更好地了解肝癌及其治療。肝癌的好發(fā)人群有哪些？在我國肝癌雖然發(fā)病率高，但有相對好發(fā)人群，也就是說具有這些危險因素的人群容易患有肝癌，而對于沒有這些危險因素的人群其發(fā)病率并沒有那么高，對于好發(fā)人群的篩查是做到早期診斷早治療的關鍵，也是改善預后的有效的方式，那么我們來了解一下肝癌的好發(fā)人群有哪些？在我國，肝癌高危人群主要包括：乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群，尤其是年齡>40歲的男性。肝癌的好發(fā)人群多久查一次？每次需要查哪些項目呢？肝癌的篩查相對簡單，需要借助于肝臟超聲顯像和血清甲胎蛋白（AFP）進行肝癌早期篩查，如發(fā)現(xiàn)異常則需要進一步檢查。建議好發(fā)人群至少每隔6個月進行1次檢查通過實現(xiàn)社區(qū)、醫(yī)院一體化篩查新模式，做到應篩盡篩、應治早治。如果發(fā)現(xiàn)了肝臟可疑占位或者甲胎蛋白升高后，則需要進一步檢查來明確是不是發(fā)生了肝癌，如增強CT、增強核磁、超聲造影或PET-CT，如果還是不能明確診斷，必要時還可以進行肝臟占位穿刺活檢。如果已經(jīng)診斷肝癌該如何治療？肝癌的治療手段很多，包括常見的方式包括：肝癌手術切除、肝癌消融、TACE、肝移植、放療、靶向、免疫、釔90、CAR-T、中藥等等。相信不少肝癌病人會遇到這樣的困擾，到底該如何選擇？為什么同樣診斷肝癌但治療方式完全不一樣呢？確實，肝癌的治療方法很多，而且肝癌的治療方法的選擇非常關鍵，尤其是初始治療，不同的治療方式是決定病人生存時間的關鍵因素，因此更應該慎重選擇?！对l(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》是我國對于肝癌的診療最高級別、最權威的指導，我們根據(jù)指南來看看該如何選擇。?在此，我們看到了不同分期肝癌的治療方式是不一樣的，早期和部分中期的肝癌首選治療是肝癌手術切除，在各個推薦的治療方式中都是第1位的，也就說明了手術切除的效果是最好的，而且現(xiàn)在有了腹腔鏡微創(chuàng)技術，病人恢復快，3-5天就能出院，是早中期肝癌病人的最佳選擇。是不是所有病人都應選擇手術切除呢，當然也不是，也有一小部分病人因為腫瘤的位置、年齡因素或其他的原因不能耐受手術切除術，也可以選擇消融治療。指南中指出肝移植也是早中期肝癌的治療方式之一，肝移植能最大限度去除腫瘤，不但如此，因為大多數(shù)病人患有肝癌是因為有病毒性肝炎或者肝硬化等問題，肝移植也同時去除了肝癌生長和復發(fā)的環(huán)境，因此肝移植是治療肝癌最徹底的方式，同時對降低腫瘤遠期復發(fā)也最有效，因此是治療肝癌最徹底的方式，但因供體緊缺等因素，并不是所有人都適合肝移植手術。手術切除并不是中晚期肝癌治療的第一選擇，而應首選TACE和系統(tǒng)治療，其中也包括了靶向治療、免疫治療等。如果肝癌分期比較晚，是不是就完全沒有手術機會了呢？答案：不是。通過靶向、免疫、介入等多種轉(zhuǎn)化治療手段，一部分中晚期肝癌病人也有可能獲得根治性手術機會，從而使其生存時間大大延長。釔90、CAR-T、中藥等治療也是肝癌重要的輔助治療手段。通過本文希望人們對肝癌的篩查和治療有較為全面的認識，從而達到早診斷早治療，延長病人生存時間，提高生活質(zhì)量的目的。?

指南與共識|原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療中國專家共識（2024版）原創(chuàng)中華消化外科雜志中華消化外科雜志2024-04-2214:17云南如何引用中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會轉(zhuǎn)化治療協(xié)作組.原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療中國專家共識（2024版）[J].中華消化外科雜志,2024,23(4):492-513.DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240228-00135.●本文發(fā)表在《中華消化外科雜志》2024年第23卷第4期，歡迎閱讀、引用《原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療中國專家共識（2024版）》定稿發(fā)布會，2024年3月2日，上海作者中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會轉(zhuǎn)化治療協(xié)作組通信作者樊嘉，復旦大學附屬中山醫(yī)院復旦大學肝癌研究所，上海摘要我國目前仍有超過一半的肝癌患者在初診時即為中晚期，喪失手術切除機會，而部分可手術患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移率高，導致患者總體生存較差。隨著外科手術技術的革新、系統(tǒng)治療和局部治療手段的豐富和進步，通過多模式綜合治療策略為腫瘤轉(zhuǎn)化提供可能、使患者獲得手術切除機會，同時有效降低術后復發(fā)轉(zhuǎn)移率，從而實現(xiàn)患者長期生存獲益。此外，近年來研究者對轉(zhuǎn)化及圍手術期治療過程中手術時機的選擇、病灶評估、療效預測、并發(fā)癥處理等方面進行了進一步有益探索。在原有共識的基礎上修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療中國專家共識（2024版）》，提出了在肝癌轉(zhuǎn)化治療和圍手術期治療領域的治療策略和實施過程需要解決的問題，以期為推動該領域研究和臨床實踐奠定基礎。關鍵詞肝腫瘤；轉(zhuǎn)化治療；圍手術期治療；共識；中國隨著《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）》《基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細胞癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）》《肝細胞癌新輔助及轉(zhuǎn)化治療中國專家共識》《肝癌術后輔助治療中國專家共識》的發(fā)布，轉(zhuǎn)化及圍手術期治療理念在肝癌治療的臨床實踐中被進一步推廣應用［1］。經(jīng)過實踐探索，在轉(zhuǎn)化及圍手術期治療方面涌現(xiàn)出更多符合循證醫(yī)學原則的高級別證據(jù)，尤其是適應中國國情的研究成果相繼問世。為進一步理清概念、規(guī)范治療，改善原發(fā)性肝癌患者預后，中華醫(yī)學會腫瘤學分會聯(lián)合中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會、中國醫(yī)療保健國際交流促進會肝臟腫瘤學分會等組織全國肝癌領域的多學科專家，修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療中國專家共識（2024版）》（以下簡稱共識）。本共識由執(zhí)筆專家通過搜索PubMed、EMBASE、Cochrane和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫以及近年來國際會議收錄的論文摘要［主要來源于美國臨床腫瘤學會（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）和歐洲腫瘤內(nèi)科學會（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）］等公共數(shù)據(jù)庫，以“肝細胞癌”“轉(zhuǎn)化治療”“新輔助治療”“輔助治療”“圍手術期治療”“經(jīng)動脈介入治療”“系統(tǒng)治療”“局部治療”“放療”等作為檢索詞，將主題詞與自由詞相結合，進行中英文檢索；結合《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）》相關內(nèi)容、熱點問題和近年國內(nèi)專家實際臨床應用情況，對共識進行修訂。本共識證據(jù)等級評價及推薦參考國家衛(wèi)生健康委員會《原發(fā)性肝癌診療指南（2024版）》，循證醫(yī)學證據(jù)等級評估參照證據(jù)評價與推薦意見分級、制定和評價方法學（gradingofrecommendations，assessment，developmentandevaluation，GRADE）的指導原則，采用《牛津循證醫(yī)學中心分級2011版》作為輔助工具具體執(zhí)行證據(jù)分級（證據(jù)等級1~5），見附錄1。在從證據(jù)轉(zhuǎn)換成推薦意見的方法上，本共識主要參考GRADE對推薦意見分級的指導原則，同時結合ASCO指南的分級方案對推薦意見分級做了部分修改（附錄2）。本共識中將推薦意見分為A（強推薦）、B（中等程度推薦）和C（弱推薦）3個等級。本共識采用電子投票方式計算共識度。表決意見分為5級：A級為完全同意；B級為同意，但有小修改意見；C級為同意，但有較大修改意見；D級為中立；E級為不同意。共識度%=（A+B）專家位數(shù)/所有專家位數(shù)×100%。對共識度的權衡應兼顧患者獲益（有效性和安全性）方案的可及性和效價比、患者意愿、資源的合理利用以及證據(jù)等級等。若共識度≥80%，則視為達成共識并通過；若共識度＜80%，則在討論會現(xiàn)場征詢意見，會后執(zhí)筆專家根據(jù)討論結果形成新陳述，并以函詢的方式再次進行投票計算共識度。本共識經(jīng)討論初步達成20條共識意見。2023年11月11日，97位專家組成員共同參與討論會并逐條對相關陳述進行討論和共識度投票，最終更新共達成18條共識意見。一、肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療現(xiàn)狀原發(fā)性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康［2］。原發(fā)性肝癌中75%~85%為肝細胞癌（以下簡稱肝癌）。外科根治性治療仍是肝癌實現(xiàn)長期生存最有效的治療手段。早期肝癌［中國肝癌分期（Chinalivercancerstaging，CNLC）Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期］首選手術切除、局部消融、肝移植等根治性治療，中位生存時間可＞5年。然而，肝癌患者術后5年復發(fā)轉(zhuǎn)移率高達70%［3］。約64%的中國肝癌患者在初診時已屬于中晚期（CNLCⅡb期、Ⅲa期和Ⅲb期）［4］。此類患者預后差，雖有部分患者仍能從手術切除中獲益，但絕大多數(shù)患者已不適合首選手術切除，需通過轉(zhuǎn)化及圍手術期治療等多學科綜合治療方式，以進一步提高遠期生存率。近年來，肝癌的非手術治療取得顯著進展。系統(tǒng)抗腫瘤治療，特別是靶向藥物與免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）的聯(lián)合應用，如阿替利珠單克隆抗體（以下簡稱單抗）聯(lián)合貝伐珠單抗（IMbrave150研究）、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物（IBI305）（ORIENT-32研究）、曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗（HIMALAYA研究）、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（CARES?310研究）等用于晚期或不可切除肝癌可獲得20%~30%（基于RECIST1.1）的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR），中位生存時間提高至約20個月［5］。另一方面，TACE、肝動脈灌注化療（hepaticarteryinfusionchemotherapy，HAIC）和放射治療等局部治療手段也通過技術和藥物的改進、與其他治療方式的聯(lián)合，在縮小腫瘤、控制癌栓、改善預后等方面較以往取得更好的效果?；谏鲜鎏剿?，共識編審委員會以多學科參與、多方案共存、多元化結論為特點，結合既有方案以及客觀可信的數(shù)據(jù)，形成肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療路線圖（圖1）。二、肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療相關定義的再認識轉(zhuǎn)化治療概念：依據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會頒布的《原發(fā)性肝癌診療指南（2022版）》［2］，肝癌手術切除的基本原則包括：（1）徹底性：完整切除腫瘤，切緣無殘留腫瘤。（2）安全性：保留足夠體積且有功能的肝組織（具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流）以保證術后肝功能代償，減少手術并發(fā)癥、降低病死率?；诖?，能夠按照上述基本原則行手術切除的肝癌患者被認為是適合手術切除的患者，反之則不適合手術切除。轉(zhuǎn)化治療即指不適合手術切除的肝癌患者，經(jīng)過干預后獲得適合手術切除的機會，干預手段主要包括有功能的剩余肝臟體積（futureliverremnant，F(xiàn)LR）轉(zhuǎn)化和腫瘤學轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化治療的適用人群主要是CNLCⅠb~Ⅲa期、不適合手術切除但具有潛在切除可能的肝癌患者。圍手術期治療概念：圍繞肝癌手術全過程的治療，其目的是進一步降低肝癌切除術后的復發(fā)轉(zhuǎn)移率、提高遠期生存率。圍手術期治療主要包括新輔助治療、術中相關治療以及術后輔助治療等。對于明確存在術后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的患者，如微血管侵犯（microvascularinvasion，MVI）、肉眼癌栓、多發(fā)腫瘤、衛(wèi)星結節(jié)、腫瘤長徑＞5cm、鄰近臟器受累等，建議行積極的圍手術期治療。新輔助治療的適用人群主要是CNLCⅠb~Ⅲa期適合手術切除但具有術后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的肝癌患者。術后輔助治療的適用人群依據(jù)臨床特征、術后病理學及分子分型等綜合判定。轉(zhuǎn)化治療與圍手術期治療兩者是內(nèi)在統(tǒng)一的，其實質(zhì)或最終目的都是為了實現(xiàn)患者的治愈性轉(zhuǎn)化，從而使患者獲得長期無瘤生存。共識1：轉(zhuǎn)化治療指不適合手術切除的肝癌患者，經(jīng)過干預后獲得適合手術切除機會，干預手段主要包括有功能的FLR轉(zhuǎn)化和腫瘤學轉(zhuǎn)化。共識2：圍手術期治療指圍繞肝癌手術全過程的治療，其目的是為了進一步降低手術切除術后的復發(fā)轉(zhuǎn)移率、提高遠期生存率，主要包括新輔助治療、術中相關治療以及術后輔助治療等。三、肝癌轉(zhuǎn)化治療中有功能的FLR轉(zhuǎn)化實施手術切除的必要條件包括：肝功能Child-PughA級、ICGR15＜30%；FLR須占標準肝臟體積（standardlivervolume，SLV）的40%以上（伴有慢性肝病、肝實質(zhì)損傷或肝硬化者）或30%以上（無肝纖維化或肝硬化者）。有肝功能損害者，則需保留更多的FLR。有功能的FLR不足是肝癌外科學無法手術切除的重要原因。對于這類患者，轉(zhuǎn)化治療的目標就是將有功能的FLR不足轉(zhuǎn)變?yōu)橛泄δ艿腇LR足夠［2，6］。（一）門靜脈栓塞術（portalveinembolization，PVE）PVE是指經(jīng)門靜脈栓塞腫瘤所在的半肝，使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤的一種治療方式，其轉(zhuǎn)化成功率為60%~80%，并發(fā)癥發(fā)生率為10%~20%。PVE后剩余肝臟增生耗時相對較長（通常需4~6周），約有＞20%的患者因等待增生期間腫瘤進展或有功能的FLR增生不足而最終失去手術機會［7-8］。對于這部分患者，目前的治療策略有聯(lián)合TACE、肝靜脈栓塞、動脈結扎，以期進一步促進FLR增生并控制腫瘤進展［9］或者行拯救性聯(lián)合肝實質(zhì)分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）切除腫瘤［10］。PVE的禁忌證包括門靜脈主干或一級分支癌栓，腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移，合并嚴重的門靜脈高壓癥和凝血功能障礙。對于預期有功能的FLR增生時間較長（如較嚴重的肝硬化、年齡較大的患者），腫瘤進展可能較快的患者，需謹慎使用PVE。（二）ALPPSALPPS是近年來肝膽外科領域的重要創(chuàng)新之一，通?？稍?~2周誘導產(chǎn)生47%~192%的剩余肝臟增生率，高于PVE，為有功能的FLR不足的患者提供短時期內(nèi)手術治療機會。因兩期手術間隔時間短，故能最大程度減少腫瘤進展風險，腫瘤切除率達95%~100%［11-12］。盡管隨著手術技術的進步和經(jīng)驗積累，與ALPPS相關的手術并發(fā)癥及病死率已較ALPPS開展初期減少，但對于并發(fā)癥的處理仍值得關注。近年來已出現(xiàn)多種ALPPS改進手術方式，主要集中于一期手術肝斷面分隔的操作（部分分隔和使用射頻消融、微波、止血帶等方式分隔）以及采用腹腔鏡微創(chuàng)入路行ALPPS，進一步提高了ALPPS手術安全性。ALPPS聯(lián)合挽救性肝動脈栓塞對于合并輕中度肝硬化的肝癌患者，能夠達到近100%的手術切除率［13］。近期的RCT結果顯示：ALPPS較PVE在誘導FLR增生的能力方面具有顯著優(yōu)勢［14］。ALPPS通常應限定于以下患者：年齡＜65歲、肝功能正常（Child-PughA級，ICGR15＜20%）、FLR不足（正常肝臟者，F(xiàn)LR/SLV＜30%；伴有慢性肝病和肝損傷者，F(xiàn)LR/SLV＜40%）、一般狀態(tài)良好、手術耐受力良好、無嚴重肝硬化、無嚴重脂肪變性肝病、無嚴重門靜脈高壓癥。共識3：有功能的FLR轉(zhuǎn)化是指針對有功能的FLR不足的肝癌患者，短期內(nèi)增加有功能的FLR。其具體方式包括ALPPS、PVE，ALPPS較PVE具有較高的轉(zhuǎn)化效率（證據(jù)等級2，推薦A）。四、肝癌轉(zhuǎn)化治療中的腫瘤學轉(zhuǎn)化（一）系統(tǒng)抗腫瘤治療在腫瘤學轉(zhuǎn)化中的應用肝癌的系統(tǒng)抗腫瘤治療歷經(jīng)了化療、靶向、ICIs和靶向免疫聯(lián)合之路。目前我國已獲批用于中晚期肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療一線適應證的靶向藥物包括：索拉非尼、侖伐替尼和多納非尼；獲批的化療方案為含奧沙利鉑的FOLFOX4方案；獲批的ICIs包括阿替利珠單克隆抗體（以下簡稱單抗）、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗。鑒于以ICIs為基礎的聯(lián)合治療方案其近、遠期療效均優(yōu)于ICIs單藥治療，目前指南和共識一致優(yōu)先推薦的方案為PD?1/PD?L1單抗聯(lián)合抗血管生成藥物以及PD?L1單抗聯(lián)合細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）單抗［15-17］，相應的聯(lián)合方案包括阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼、曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗。此外，尚有ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物的Ⅲ期臨床研究（派安普利單抗聯(lián)合安羅替尼、特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼或貝伐珠單抗、HLX10聯(lián)合HLX04、SCT-I10A聯(lián)合SCT510等），ICIs聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床研究（卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4）以及ICIs聯(lián)合ICIs的Ⅲ期臨床研究（納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗、信迪利單抗聯(lián)合IBI310）等正在進行中，部分已完成入組，結果值得期待。中晚期肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療的療效提升進一步促進了早中期肝癌聯(lián)合治療模式的發(fā)展，系統(tǒng)抗腫瘤治療已成為轉(zhuǎn)化及圍手術期應用的重要手段。通過搜索公共數(shù)據(jù)庫，與轉(zhuǎn)化治療相關的系統(tǒng)抗腫瘤治療方案概覽見表1?；嵌瓤疾煜到y(tǒng)抗腫瘤治療方案，最重要的考量因素是ORR和緩解方式，包括腫瘤進展率、至緩解時間、病灶緩解持續(xù)時間和緩解程度。國內(nèi)外研究者在轉(zhuǎn)化治療方案的選擇上存在差異。基于藥物可及性和強抗腫瘤活性等原因，我國學者大多采納PD?1單抗聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors，TKIs）的系統(tǒng)抗腫瘤治療方案（表1）。而在國外臨床實踐中，部分非病毒相關肝癌可單用侖伐替尼獲得轉(zhuǎn)化機會；部分晚期肝癌則采用阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗。目前，由于肝癌轉(zhuǎn)化治療的適用人群標準不一、轉(zhuǎn)化方案不同，轉(zhuǎn)化成功率波動范圍大，根據(jù)分期路徑選擇轉(zhuǎn)化治療的方案尚不成熟。綜合表1所述的小樣本報道，單從系統(tǒng)抗腫瘤治療方案選擇的角度，需鑒別無法行手術切除的原因，重視病因?qū)W的處理，在多學科診療模式（multi?disciplinaryteam，MDT）框架下，關注腫瘤緩解持續(xù)時間和緩解程度，密切觀察系統(tǒng)抗腫瘤治療的毒性及其對轉(zhuǎn)化后手術切除的可能影響，積極探索轉(zhuǎn)化治療前后腫瘤免疫微環(huán)境的變化，積極開展具有高級別循證醫(yī)學證據(jù)的大型臨床研究，力爭使患者最大程度獲益。共識4：抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs是肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要手段（證據(jù)等級3，推薦A）。建議在MDT框架下，關注腫瘤緩解的持續(xù)時間和緩解程度，密切觀察系統(tǒng)抗腫瘤治療的毒性及其對轉(zhuǎn)化后手術切除的可能影響（證據(jù)等級3，推薦B）。（二）經(jīng)動脈介入治療在腫瘤學轉(zhuǎn)化中的應用1.TACETACE是針對中晚期不可切除肝癌常用的治療方法，也是有效的肝癌轉(zhuǎn)化傳統(tǒng)治療手段。目前TACE術中化療藥物的選擇廣泛，建議根據(jù)患者的腫瘤負荷、體表面積、既往用藥及合并疾病等情況選擇配伍與用量［35］。此外，除了傳統(tǒng)TACE以外，藥物洗脫微球TACE的出現(xiàn)，使得在栓塞血管的同時能緩慢持久地釋放化療藥物，并在中晚期肝癌的治療中發(fā)揮著重要的作用［36］。經(jīng)TACE轉(zhuǎn)化后接受手術切除的患者5年生存率為25%~57%，與初始可切除患者大致相當［37］。1項納入831例中國肝癌患者的回顧性研究表明，對于其中82例經(jīng)TACE治療后獲得部分緩解的患者，手術切除組較保守治療組總生存時間（overallsurvival，OS）延長（49個月比31個月，P=0.027）、5年生存率提高（26%比10%，P=0.019）［38］。TACE治療后的ORR（尤其是部分緩解率＞90%）是影響序貫外科治療長期生存的關鍵因素［39］。多次TACE可能引起肝功能損害，且治療緩解率下降。有研究結果顯示：首次TACE的療效是影響長期預后的重要因素［40］。若經(jīng)過連續(xù)≥3次TACE治療后仍處于疾病進展狀態(tài)，則為TACE抵抗，需及時調(diào)整治療方案。采用精細TACE可以減少TACE異質(zhì)性，以提高ORR［41］。TACE聯(lián)合其他局部治療可進一步提高轉(zhuǎn)化成功率。1項研究納入接受TACE聯(lián)合HAIC治療的初始不可手術切除肝癌患者，其中56.1%的患者腫瘤長徑≥10cm，結果顯示：TACE聯(lián)合HAIC的轉(zhuǎn)化率高于單用TACE（48.8%比9.5%，P＜0.001）［42］。另外，TACE聯(lián)合PVE降低腫瘤負荷同時，促使FLR代償性快速增生，為轉(zhuǎn)化切除創(chuàng)造條件［43］。2023年我國1項多中心、回顧性、真實世界研究（CHANCE001）結果顯示：對于不可切除肝癌，TACE聯(lián)合TKIs和PD?1/PD?L1單抗治療的臨床療效優(yōu)于單用TACE治療，ORR顯著提高（60.1%比32.0%，P＜0.001，基于改良RECIST）［44］。LAUNCH研究（NCT03905967）結果顯示：侖伐替尼聯(lián)合TACE相較于侖伐替尼單藥可提高晚期肝癌患者的臨床獲益，侖伐替尼聯(lián)合TACE組中有26例（15.3%）患者轉(zhuǎn)化為手術切除，其中2例患者獲得病理學完全緩解（pathologicalcompleteresponse，pCR）［45］。另1項多中心回顧性研究納入181例接受TACE聯(lián)合侖伐替尼及PD?1單抗治療的不可切除肝癌患者，其中77例患者成功轉(zhuǎn)化，中位轉(zhuǎn)化時間為4.3個月［46］。2023年ASCO報道的1項前瞻性、單臂Ⅱ期臨床試驗結果顯示：TACE聯(lián)合多納非尼及卡瑞利珠單抗治療不可切除肝癌，ORR為81.3%（基于改良RECIST），轉(zhuǎn)化率為80%［47］。TACE與系統(tǒng)抗腫瘤治療聯(lián)合需注意肝功能保護，宜優(yōu)先選擇對肝功能影響小的藥物。共識5：采用精細TACE以提高ORR，同時應適當控制TACE次數(shù)，避免多次TACE引起肝功能損害。TACE與其他局部治療或系統(tǒng)抗腫瘤治療的聯(lián)合應用可以進一步提高轉(zhuǎn)化率（證據(jù)等級2，推薦A）。2.HAIC近年來，我國研究者以FOLFOX方案（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣）為基礎的HAIC治療在中晚期肝癌患者中取得較好療效。Lyu等［41］報道的1項針對晚期肝癌Ⅲ期臨床研究結果顯示：HAIC較索拉非尼顯示出較高的有效率（ORR：31.5%比1.5%，P＜0.001，基于RECIST1.1）和轉(zhuǎn)化率（12.3%比0.8%）。我國另外1項針對315例不可手術切除肝癌患者（肝內(nèi)腫瘤長徑≥7cm）的Ⅲ期臨床研究結果顯示：HAIC組ORR（46%比18%，P＜0.001，基于RECIST1.1）及轉(zhuǎn)化切除率（24%比12%，P=0.002）均優(yōu)于TACE組［48］。此外，HAIC聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療可以進一步提高療效。1項針對合并門靜脈癌栓肝癌患者的RCT結果顯示：HAIC聯(lián)合索拉非尼組OS、無進展生存時間（progression-freesurvival，PFS）均較索拉非尼單藥組延長，ORR提高（40.8%比2.5%，P＜0.001，基于RECIST1.1），同時聯(lián)合組的手術轉(zhuǎn)化成功率也高于索拉非尼單藥組（12.8%比0.8%，P＜0.001）［49］。另1項針對合并Vp3/Vp4門靜脈癌栓肝癌患者的Ⅱ期臨床研究結果顯示：對比索拉非尼，HAIC聯(lián)合索拉非尼取得較高的ORR（41%比3%，P＜0.001，基于RECIST1.1）［50］。以HAIC治療為基礎，聯(lián)合靶向和ICIs三聯(lián)方案的臨床研究逐漸增多。1項回顧性研究結果顯示：與侖伐替尼單藥比較，HAIC聯(lián)合侖伐替尼和特瑞普利單抗可獲得較高的ORR（59.2%比9.3%，P＜0.001，基于RECIST1.1）和較高的轉(zhuǎn)化率（12.7%比0）［51］。2022年ASCO更新的2項三聯(lián)治療同樣取得了較好的療效。在1項報道HAIC聯(lián)合阿帕替尼與卡瑞利珠單抗的Ⅱ期臨床研究（TRIPLET）中，ORR達到70.96%（基于RECIST1.1）［52］。另1項Ⅱ期臨床研究中，HAIC聯(lián)合信迪利單抗和貝伐珠單抗類似物（IBI305）治療初始不可切除肝癌的ORR則為66.7%（基于改良RECIST），轉(zhuǎn)化成功率為66.7%［53］。2023年ASCO更新的兩項回顧性分析結果顯示：侖伐替尼+卡瑞利珠單抗聯(lián)合HAIC的ORR為56.3%（基于RECIST1.1），轉(zhuǎn)化率為31.25%［54］。侖伐替尼+替雷利珠單抗聯(lián)合HAIC的ORR為94.4%（基于改良RECIST），轉(zhuǎn)化率為38.9%［55］。2023年ESMO報道的Ⅱ期臨床研究結果顯示：多納非尼+信迪利單抗聯(lián)合HAIC的ORR為80.6%（基于改良RECIST），轉(zhuǎn)化率為58.3%［56］。以上結果或應限定于巨大肝癌、彌漫性肝癌或合并門靜脈癌栓的患者，在其他腫瘤負荷的肝癌中，TACE仍為主要的治療方案。共識6：對于腫瘤負荷較大或合并門靜脈癌栓不可手術切除的肝癌患者，HAIC治療具有較高的ORR和轉(zhuǎn)化率（證據(jù)等級2，推薦B）。目前HAIC治療推薦的化療方案為FOLFOX，通常需要連續(xù)完成≥4次的療程。在HAIC基礎上聯(lián)合靶向和（或）免疫治療，可以進一步提高轉(zhuǎn)化率（證據(jù)等級2，推薦B）。（三）放射治療在腫瘤學轉(zhuǎn)化中的應用肝癌對于放射治療敏感，中等劑量的放療即可獲得較好的腫瘤緩解率。對于不適合手術切除的肝癌患者，接受放療后如能轉(zhuǎn)化為手術切除，可獲得更長的生存時間。2014年韓國Lee等［57］回顧性分析264例肝癌患者行同步放化療的療效，結果顯示：肝內(nèi)病灶接受大約DT45Gy/25分次放療，聯(lián)合使用5?FU+順鉑化療，最終有18例患者獲得手術切除機會，術后中位OS為40個月。1項回顧性研究納入了接受放療聯(lián)合HAIC治療的局部晚期初始不可切除肝癌患者，其中41例（16.9%）患者轉(zhuǎn)化成功后接受手術切除，手術組和未手術組5年總生存率分別為49.6%和9.8%（P＜0.001）［58］。近期韓國1項研究收集2005—2016年637例局部晚期肝癌患者行放療同步HAIC治療的數(shù)據(jù)，根據(jù)放療劑量分為＜72Gy組和≥72Gy組，結果顯示：＜72Gy組和≥72Gy組治療后轉(zhuǎn)化率分別為12%和20%（P=0.03）；轉(zhuǎn)化成功后手術組患者較未手術切除組患者的中位OS顯著延長，分別為104個月比11個月（P＜0.001）［59］。放療可聯(lián)合靶向及ICIs進行轉(zhuǎn)化治療。近期，香港大學瑪麗醫(yī)院開展了1項前瞻性研究，探索TACE+立體定向放療（stereotacticbodyradiotherapy，SBRT）+PD?L1單抗（avelumab）序貫治療不可切除肝癌的結局，12%（4/33）的患者經(jīng)過三聯(lián)療法后，獲得了根治性治療（2例手術、2例消融），術后24個月總生存率為100%［60］。另1項傾向評分匹配分析結果顯示：與單獨行SBRT的患者比較，SBRT聯(lián)合侖伐替尼治療的患者的中位OS（16.8個月比11.0個月，P=0.043）、ORR（54.29%比22.86%，P=0.007，基于改良RECIST）均顯著提高，有望成為轉(zhuǎn)化治療的可選方案［61］。共識7：在其他局部治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療的基礎上，聯(lián)合放射治療，可以進一步提高轉(zhuǎn)化治療成功率（證據(jù)等級3，推薦B）。五、轉(zhuǎn)化治療的必要性、時機選擇和注意事項（一）轉(zhuǎn)化成功后手術切除的必要性轉(zhuǎn)化治療的意義在于使患者獲得手術切除的機會，繼而獲得較長的無瘤生存時間及OS，縮短藥物維持治療的時間。目前轉(zhuǎn)化治療研究多以短期獲益（如手術切除率、術后復發(fā)率等）作為主要觀察指標，以長期生存作為主要研究終點的研究不多。部分回顧性研究結果顯示：轉(zhuǎn)化切除后的生存率較TACE等姑息性治療手段長期獲益更高，如Fan等［62］的研究顯示：肝癌患者經(jīng)TACE轉(zhuǎn)化切除后1、3、5年總生存率分別為80%、65%、56%。Kulik等［63］發(fā)現(xiàn)經(jīng)動脈放射栓塞（transcatheterarterialradio?embolization，TARE）轉(zhuǎn)化切除后患者1、2、3年總生存率分別為84%、54%、27%。Lewandowski等［64］的研究結果顯示：采用TACE和TARE兩種治療手段的患者術后無瘤生存時間分別為7.1個月和17.7個月。Shindoh等［65］和Kaneko等［66］發(fā)現(xiàn)接受TKIs類藥物轉(zhuǎn)化切除患者的無瘤生存時間和OS均顯著延長。Zhu等［27］發(fā)現(xiàn)經(jīng)TKIs類藥物聯(lián)合ICIs轉(zhuǎn)化切除后，在中位隨訪時間達到11個月時，8例患者無瘤生存，且4例已停藥。Zhu等［24］對接受TKIs聯(lián)合ICIs轉(zhuǎn)化切除患者的長期生存進行了隨訪，在中位隨訪時間達21.5個月時，接受手術切除組患者的OS長于未接受手術切除組的患者（中位OS：未達到比15.9個月，P＜0.001）；接受手術切除的患者1、2年總生存率分別為95.8%和95.8%，未接受手術切除的患者1、2年總生存率分別為53.2%和35.8%；24例接受手術切除的患者中，14例（60.9%）患者已停藥。但這些回顧性研究可能存在選擇偏倚，且對于不可切除肝癌的定義以及手術切除的標準未統(tǒng)一，從而影響生存數(shù)據(jù)的可比性。Zhang等［23］近期發(fā)表的1項前瞻性Ⅱ期臨床試驗結果顯示：侖伐替尼聯(lián)合PD?1單抗轉(zhuǎn)化治療后，12個月的無復發(fā)生存（recurrencefreesurvival，RFS）率為47.6%，術后中位OS為31.4個月（95%CI為12.6個月至未達到）。在接受轉(zhuǎn)化治療的患者中，已發(fā)現(xiàn)強效系統(tǒng)抗腫瘤治療可實現(xiàn)pCR［27，29，67?68］。目前尚無證據(jù)支持獲得pCR的肝癌患者繼續(xù)采用非手術治療后長期生存的數(shù)據(jù)。但如未行手術治療，也無法證實患者達到pCR。對于經(jīng)過治療達到影像學緩解的患者，是否需手術亦無定論。目前研究結果顯示：大多數(shù)出現(xiàn)影像學緩解的患者，即使持續(xù)用藥也會在1~1.5年左右進展，例如侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療的中位緩解持續(xù)時間（durationofresponse，DoR）為16.6個月［69］，貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗的中位DoR為18.1個月［5］。總結腸癌肝轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗，即使是化療后影像上消失（影像學完全緩解）的病灶，在持續(xù)隨訪過程中，也有＞50%病灶出現(xiàn)復發(fā)［70］。因此，預期手術切除可使患者獲得更長的無瘤生存時間和OS。此外，轉(zhuǎn)化切除對減少藥物暴露和相關的不良反應同樣具有重要意義。與化療比較，靶向聯(lián)合ICIs治療的緩解程度可能更高，但治療后影像學上消失或?qū)Ρ葎┨畛湎У姆腔钚圆≡钍欠袢孕枋中g切除，需前瞻性的對照研究予以回答。與此同時，還需評估手術切除本身的風險與創(chuàng)傷。共識8：手術切除是轉(zhuǎn)化成功后患者獲得長期生存的重要手段。手術切除不僅可以消滅潛在殘留腫瘤細胞，且術后病理學檢查可為后續(xù)輔助治療提供指導意見（證據(jù)等級3，推薦A）。（二）轉(zhuǎn)化成功后手術切除的時機1.基于腫瘤反應選擇合適的手術時機許多學者認為，針對不適合手術切除的患者，一旦達到手術切除標準，就應盡早切除。然而研究結果顯示：肝癌轉(zhuǎn)化切除后患者的無瘤生存時間與病理學緩解程度相關，出現(xiàn)病理學緩解的患者術后無瘤生存時間更長［67，71］。因此，轉(zhuǎn)化成功的標志不僅在于是否適合手術切除，還應評估腫瘤緩解程度，后者與術后復發(fā)和長期生存更為相關。轉(zhuǎn)化治療使腫瘤達到客觀緩解（縮瘤或者降期）或保持病灶穩(wěn)定一段時間（如3~4個月），可能是切除后獲得較好抗腫瘤學效果的前提條件。共識9：轉(zhuǎn)化成功的標志不僅在于是否適合手術切除，還應評估腫瘤緩解程度，后者與術后復發(fā)和長期生存更為相關（證據(jù)等級3，推薦B）。2.基于安全性選擇合適的手術時機轉(zhuǎn)化治療的手術時機還應考慮手術的安全性。術前治療手段不同，轉(zhuǎn)化成功后手術時機也各不相同。針對系統(tǒng)抗腫瘤治療，少有研究明確術前需停藥的時間。小分子靶向藥物為持續(xù)性用藥，目前無明確術前停藥時間。根據(jù)已有文獻報告，術前持續(xù)用藥不會導致術后并發(fā)癥發(fā)生率增加［72?73］，部分案例報告中術前停藥1周后即可進行手術［74］。貝伐珠單抗半衰期約為20d，且其抗血管生成作用可能導致手術出血增加并影響傷口愈合［75］。從腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除的經(jīng)驗來看，針對貝伐珠單抗，術前通常需停藥＞4周，以保證肝切除的安全性。ICIs治療常為周期性用藥方案，已有文獻報告建議肝癌轉(zhuǎn)化手術在最后用藥周期結束后的4周內(nèi)進行［76?77］。若在靶向治療或ICIs治療用藥期間出現(xiàn)藥物不良反應，則應在停藥直至不良反應恢復至Ⅰ級或正常后進行手術。另外，由于免疫性肝炎可能增加手術死亡風險，因此對于經(jīng)PD?1/PD?L1單抗轉(zhuǎn)化治療的患者，手術安全性評估時需重點考慮是否存在免疫性肝炎。對于免疫性肝炎的評估，除了常規(guī)的ALT和AST等肝細胞損傷指標之外，必要時做肝臟穿刺活組織病理學檢查，觀察炎癥細胞和淋巴細胞浸潤，以及肝細胞壞死的情況。目前抗血管生成藥物聯(lián)合PD?1/PD?L1單抗治療對術后肝臟功能以及手術安全性影響的相關研究較少，仍需積累更多數(shù)據(jù)以確定合理的術前評估策略。Shen等［78］的研究結果顯示：與同期直接接受手術切除的肝癌患者比較，接受PD?1單抗聯(lián)合TKIs轉(zhuǎn)化后切除的肝癌患者術中出血量更多、住院時間更長，但兩組患者術后30d發(fā)病率和90d病死率相似。Luo等［79］以局部治療聯(lián)合TKIs類藥物和PD?1單抗作為轉(zhuǎn)化治療方案的研究也得出了類似結論。因此，對擬行轉(zhuǎn)化后切除的患者需行精細術前評估和圍手術期管理，以保證手術切除的安全性。既往研究發(fā)現(xiàn)：術前TACE可導致肝臟炎癥反應，增加術中出血量及手術操作難度［80］。但更多學者指出：在末次TACE與手術間隔時間足夠長時，TACE對手術的影響較小，對圍手術期的并發(fā)癥發(fā)生率、病死率等無明顯影響，并建議術前末次TACE與手術間隔≥4周（中位時間間隔為6周）［81-82］。盡管TACE后數(shù)周內(nèi)部分患者存在肝周炎性粘連，但其對手術操作及手術短期預后無明顯負面影響。在部分TACE聯(lián)合PVE作為轉(zhuǎn)化治療的患者中，研究者建議在PVE結束后每2周評估FLR，當FLR及ICGR15達到手術指征時可采取手術［83］。在TACE治療期間易出現(xiàn)肝功能受損的情況，應在肝功能恢復后進行手術。門靜脈主干癌栓放療與肝切除手術之間的時間間隔一般為8周，可以最大程度減少肝功能受損、術中出血量及術后肝功能衰竭的發(fā)生率［84］。共識10：手術安全性是轉(zhuǎn)化切除前評估的重要內(nèi)容，不僅需評估通常肝切除手術必備的安全性檢查項目，還需重點評估前期轉(zhuǎn)化治療對肝臟造成的潛在影響。手術前，小分子靶向藥物建議停藥＞1周，PD-1/PD-L1單抗建議停藥＞2周，貝伐珠單抗建議停藥＞4周；若行TACE，需在末次TACE治療4周后進行手術；門靜脈主干癌栓放療與肝切除手術之間的時間間隔通常為8周（證據(jù)等級4，推薦B）。六、轉(zhuǎn)化成功后手術切除的后續(xù)治療對于轉(zhuǎn)化成功達到手術切除標準的患者，其術前轉(zhuǎn)化治療方案已被證實確切有效，因此術后首選繼續(xù)使用原轉(zhuǎn)化治療方案進行輔助治療。但術后輔助治療方案的使用應遵循有效性和安全性并重的原則。結合肝癌轉(zhuǎn)化治療相關文獻報道及其他腫瘤轉(zhuǎn)化治療經(jīng)驗，若轉(zhuǎn)化治療方案為多種藥物的聯(lián)合，如靶免治療，雙免疫聯(lián)合等，應根據(jù)患者的體力狀況、不良反應及治療耐受情況，酌情選擇原方案或原方案中的部分藥物。若轉(zhuǎn)化治療方案為藥物聯(lián)合局部治療，因術后靶病灶消失，可考慮術后進行1~2次預防性TACE/HAIC治療后再予藥物治療維持［79，85］，或僅使用原轉(zhuǎn)化方案中的藥物治療并根據(jù)實際情況進行藥物調(diào)整。對于轉(zhuǎn)化成功手術切除后輔助治療的持續(xù)時間，目前亦缺乏充足的數(shù)據(jù)。結合可切除肝癌術后輔助治療研究及目前普遍應用的轉(zhuǎn)化治療方案無進展生存數(shù)據(jù)，建議術后輔助治療持續(xù)6~12個月。此外，建議每3個月隨訪1次，密切觀察患者腫瘤標志物及影像學檢查變化。若連續(xù)2次影像學檢查結果顯示無腫瘤轉(zhuǎn)移復發(fā)，連續(xù)3個月腫瘤標志物正常且無上升趨勢，可考慮停藥。輔助治療過程中應密切觀察不良反應，一旦出現(xiàn)嚴重不良反應或患者不能耐受，應減藥或停藥。對于切除腫瘤標本達到pCR的患者，可考慮縮短術后輔助治療時間。由于肝癌轉(zhuǎn)化切除后輔助治療的循證依據(jù)不足，鼓勵國內(nèi)有條件的大型醫(yī)學中心開展符合倫理規(guī)范的超指南與共識的有益探索與創(chuàng)新研究。如當前國內(nèi)正在開展的晚期肝癌轉(zhuǎn)化TALENTOP研究。共識11：肝癌成功轉(zhuǎn)化后，可繼續(xù)使用原轉(zhuǎn)化治療方案進行輔助治療，但需根據(jù)患者體力、不良反應及耐受情況酌情調(diào)整方案；建議術后輔助治療持續(xù)6~12個月，且每3個月隨訪1次；連續(xù)2次影像學檢查顯示無腫瘤轉(zhuǎn)移復發(fā)且腫瘤標志物保持正常達3個月且無上升趨勢可以考慮停藥（證據(jù)等級3，推薦A）。七、未獲得成功轉(zhuǎn)化患者的后續(xù)治療對于中晚期肝癌患者，無論是否能夠經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療而獲得手術切除的機會，其治療的主要目標均為延長患者生存時間，同時關注患者生命質(zhì)量。經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療后是否能夠獲得手術切除機會，不僅取決于腫瘤的縮小，也與腫瘤的位置、患者的肝功能狀態(tài)、體能狀態(tài)等密切相關。因此，對于未能夠獲得轉(zhuǎn)化切除的患者，應根據(jù)患者的具體情況，在相關指南的指導下，以高級別證據(jù)為基礎采用個體化的治療方案。對于一線治療失敗的患者（包括腫瘤進展及治療不耐受），應及時更換為二線治療方案，也可選擇未曾使用過的一線治療藥物，或聯(lián)合其他治療模式（如局部治療等），也可考慮參加臨床試驗。如一線應用PD?1/PD?L1單抗聯(lián)合貝伐珠單抗，后續(xù)可采用侖伐替尼或索拉非尼等TKIs類藥物作為進展后的治療選擇［86?87］。對于一線應用PD-1/PD-L1單抗治療失敗的患者，也可聯(lián)合CTLA-4抗體治療［88］。一線治療如采用TKIs，如索拉非尼或侖伐替尼等，二線可換用瑞戈非尼或阿帕替尼等［89?91］；或換用ICIs治療，包括卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、帕博利珠單抗等［92?94］。對于TACE治療抵抗或進展的患者，應聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療或轉(zhuǎn)換為單獨系統(tǒng)抗腫瘤治療的模式。對于腫瘤部分緩解或穩(wěn)定但仍無手術切除機會者，可維持目前治療。對于局部進展的患者，除了轉(zhuǎn)換二線治療方案外，也可聯(lián)合局部治療。同時，對于中晚期肝癌發(fā)生疾病進展的患者，也需重視對基礎疾病的隨訪和治療。如對HBV-DNA進行密切監(jiān)測，若發(fā)現(xiàn)HBV?DNA載量水平升高，應及時調(diào)整抗病毒治療藥物，換用更高效的抗HBV藥物。共識12：未能成功轉(zhuǎn)化患者的后續(xù)治療，需兼顧基礎肝病、前期治療方式、腫瘤進展特征和患者意愿等因素綜合決策。根據(jù)疾病進展的方式，及時更換為二線治療方案，也可選擇未曾使用過的一線治療藥物，或聯(lián)合其他治療模式，或參加合適的臨床研究（證據(jù)等級2，推薦A）。八、圍手術期治療（一）新輔助治療1.新輔助治療的價值新輔助治療是指對于適合手術切除但合并高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的肝癌患者，在術前進行系統(tǒng)抗腫瘤或局部治療，以期減少術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。新輔助治療的價值已在惡性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤中得到了證實，其意義在于：（1）早期處理隱匿病灶及微小轉(zhuǎn)移灶，減少術后復發(fā)轉(zhuǎn)移風險。（2）改善局部晚期患者的預后。（3）使患者術前體能狀況良好，對治療更耐受。（4）因腫瘤尚未切除，新輔助治療可促進釋放更多腫瘤新抗原，其中免疫治療療效更佳。（5）了解腫瘤對藥物的敏感性，判斷腫瘤生物學行為，為術后輔助治療方案的選擇提供依據(jù)。（6）可收集及分析治療前后組織及血液學標本，有助于更好地開展相關研究，發(fā)現(xiàn)與治療相關的標志物，探索耐藥機制等。2.新輔助治療適用人群新輔助治療適用人群包括適合手術切除但術后合并高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的CNLCⅠb~Ⅱa期和部分CNLCⅡb、Ⅲa期的肝癌患者，術前評估的高危復發(fā)轉(zhuǎn)移因素包括：肉眼癌栓、腫瘤長徑＞5cm，多發(fā)腫瘤，鄰近臟器受累、術前AFP水平較高以及術前血清HBVDNA高載量等。3.新輔助治療策略新輔助治療有望消滅微小轉(zhuǎn)移灶從而降低術后復發(fā)轉(zhuǎn)移風險，但也存在風險，例如：相關的不良反應可能導致手術延遲或失去手術機會、增加術后并發(fā)癥發(fā)生風險、無法進行術后輔助治療、以及新輔助治療過程中因腫瘤進展而失去手術機會等。因此，新輔助治療應嚴格選擇適宜人群，同時根據(jù)新輔助治療的目標選擇合適的治療方案。關于治療方案的選擇，在考慮ORR的同時應考慮選擇更高疾病控制率的方案，以免患者因疾病進展而失去手術機會。同時，也應選擇相對安全、不良反應小的治療手段，避免增加并發(fā)癥的發(fā)生風險。新輔助治療的目的不是縮小腫瘤，而是在提高無復發(fā)生存時間的同時不影響手術計劃。因此，新輔助治療的周期應嚴格把握，通常為1.5~3個月，最長不超過4個月。肝癌新輔助治療研究多為小樣本Ⅱ期臨床試驗，高級別循證醫(yī)學證據(jù)有限。中山大學腫瘤防治中心的1項多中心、前瞻性Ⅲ期RCT結果顯示：HAIC新輔助治療超米蘭標準的BCLCA/B期肝癌患者，可獲得63.6%的ORR（基于改良RECIST）；新輔助治療組OS及PFS均顯著改善（3年總生存率：63.5%比46.3%，P=0.016；中位PFS：14.1個月比8.9個月，P=0.017）［95］。Wei等［96］比較術前放療聯(lián)合手術治療與單純手術治療CNLCⅢa期肝癌患者的療效，放療組中17例（20.7%）患者門靜脈癌栓從程氏癌栓分型Ⅲ型降到Ⅱ型或從Ⅱ型降到Ⅰ型，術前放療聯(lián)合手術治療較單純手術治療OS顯著延長（24個月，總生存率27.4%比9.4%，P＜0.001）。日本北海道大學將肝癌合并門靜脈主干癌栓或一級分支癌栓的患者分為放療聯(lián)合手術組和單獨手術組，放療劑量30~36Gy/10~12次。術后病理學檢查結果顯示：83.3%（5/6）的門靜脈主干癌栓達到pCR；放療聯(lián)合手術組的5年生存率為34.8%，單獨手術組為13.1%（P=0.0359）［97］。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院的1項前瞻性Ⅱ期臨床研究結果顯示：38例中央型肝癌接受調(diào)強適形放療作為新輔助治療，16例（42.1%）患者部分緩解，22例（57.9%）疾病穩(wěn)定，無疾病進展患者。13例（34.2%）患者達到主要病理學緩解（majorpathologicresponse，MPR），其中5例（13.2%）pCR。1、3、5年總生存率分別為94.6%、75.4%、69.1%；無進展生存率分別為70.3%、54.1%、41.0%［98］。近年來系統(tǒng)抗腫瘤治療療效不斷提高，靶向、ICIs或靶免聯(lián)合方案在新輔助治療中的探索積極進行，但多為小樣本Ⅱ期探索性研究，主要結局指標多為病理學緩解率而非總生存，尚待更多前瞻性多中心臨床研究驗證。近期，來自復旦大學附屬中山醫(yī)院的1項將卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于可手術切除的CNLCⅠb~Ⅲa期肝癌圍手術期治療的Ⅱ/Ⅲ期序貫研究結果顯示：在新輔助治療患者中，40%的患者可達到MPR［99］。共識13：新輔助治療是指對于適合手術切除但合并高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的肝癌患者，在術前進行系統(tǒng)抗腫瘤或局部治療，以期減少術后復發(fā)轉(zhuǎn)移風險。但新輔助治療也存在風險，應嚴格選擇適宜人群，同時根據(jù)新輔助治療的目標選擇合適治療方案（證據(jù)等級2，推薦B）。（二）術后輔助治療1.術后輔助治療適用人群術后輔助治療是降低惡性腫瘤復發(fā)，提高遠期生存的重要手段。相比于新輔助治療，術后輔助治療可根據(jù)術后病理及分子分型更進一步精準選擇治療人群及個體化治療方案，且無延遲手術風險。術后輔助治療的人群主要是適合手術切除且合并高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的肝癌患者。雖然不同研究定義的因素不同，但術后評估高危復發(fā)轉(zhuǎn)移的因素通常包括：腫瘤破裂、腫瘤長徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、MVI、大血管侵犯、切緣陽性或窄切緣、組織分化EdmondsonⅢ~Ⅳ級等［100?102］。2.術后輔助治療策略對于具有術后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的患者，目前尚無國際標準輔助治療方案。兩項RCT結果顯示：術后TACE治療可有效減少復發(fā)，延長患者生存［103?104］。中山大學腫瘤防治中心1項多中心Ⅲ期RCT結果顯示：采用FOLFOX?HAIC可降低合并MVI的肝癌患者復發(fā)風險，改善生存［105］。另1項前瞻性多中心Ⅲ期RCT結果顯示：中藥槐耳顆?？蓽p少術后復發(fā)，延長生存［106］。一項單臂、多中心、前瞻性研究結果顯示：術后侖伐替尼單藥輔助治療的中位RFS為19.33個月［107］。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院一項前瞻性Ⅱ期臨床研究結果顯示：對于窄切緣（切緣＜1cm）的肝癌患者，輔助放療術后5年總生存率為72.2%，無疾病生存率為51.6%［108］。韓國1項前瞻性多中心Ⅲ期RCT結果顯示：對于手術切除、射頻消融或無水乙醇注射的肝癌患者，活化CIK細胞治療可顯著延長中位PFS，治療組和對照組中位RFS時間分別為44個月和30個月［109］。另外，對于HBV感染的肝癌患者，核苷類似物抗病毒治療有助于降低術后復發(fā)，應長期服用［110］。對于病毒性肝炎相關肝癌患者，術后輔助使用聚乙二醇化干擾素，可提高OS及RFS，且不會帶來嚴重不良反應［111］。近年來，系統(tǒng)抗腫瘤治療在肝癌輔助治療中的研究不斷深入，多項Ⅲ期臨床研究正處于積極探索中，例如IMbrave050研究（阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比主動監(jiān)測），JUPIER?04（特瑞普利單抗對比安慰劑），EMERALD-2（度伐利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比安慰劑），KEYNOTE937（帕博利珠單抗對比安慰劑），CheckMate-9DX（納武利尤單抗對比安慰劑），SHR-1210-Ⅲ-325（卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對比主動監(jiān)測）。其中，IMbrave050研究結果顯示：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗可以減少28%的復發(fā)風險［112］。共識14：對于適合手術切除同時具有高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的肝癌患者，術后可采取抗病毒、TACE、HAIC、靶向聯(lián)合ICIs、放射治療以及中藥槐耳顆粒等輔助治療以減少術后復發(fā)轉(zhuǎn)移、提高遠期生存率（證據(jù)等級1，推薦B）。九、轉(zhuǎn)化及圍手術期治療過程中對病灶的評估（一）病理學評估轉(zhuǎn)化及圍手術期治療后手術標本的病理切片一般由病理科醫(yī)師進行獨立評估，評估內(nèi)容包括與治療相關的組織學形態(tài)比例及殘留腫瘤比例。大體取材時對腫瘤主體進行全貌觀察，初步評估殘留活性腫瘤比例并描述于巨檢中。對HE染色切片進行鏡下觀察，評估腫瘤瘤床非活性腫瘤區(qū)域，包括壞死反應、纖維化反應、出血反應、泡沫細胞反應、膽固醇結晶現(xiàn)象、腫瘤浸潤淋巴細胞及三級淋巴結構組織學形態(tài)，并計算鏡下殘留活性腫瘤區(qū)域比例。評估殘留腫瘤比例需分別對退行床（病理學緩解）區(qū)域進行百分比評估，以5%為最小增值進行評估，原腫瘤主體減去各種治療反應比例之和為殘留腫瘤比例，即殘留腫瘤比例（%）=殘留腫瘤區(qū)域（1?退行床）/總瘤床區(qū)域×100%。免疫相關病理應答標準（immunologicalrelatedpathologicalresponsecriteria，irPRC）應用于最終手術清掃淋巴結的評估當中。相比于當前應用于淋巴結成分的AJCC分期以及用于新輔助治療“殘留腫瘤負擔計算器”的計算方法，irPRC具有更高的分辨率，且提供了一個衡量腫瘤細胞能否實現(xiàn)任何免疫介導的新輔助治療清除的標準。轉(zhuǎn)化及圍手術期治療后切除標本取材時，依據(jù)影像學及大體所見，存在大片壞死應在大體描述時準確描述出范圍及百分比，并拍照。對于腫瘤長徑≤3cm的小肝癌應全部取材；腫瘤長徑＞3cm的取材方式：需間隔0.5~1cm連續(xù)剖開，分別記錄各切面肉眼所見壞死比例，再選擇代表性切面參照七點取材方案充分取材，其他層面選擇性取材并拍照。有條件可采用大包埋盒及大切片。另外，治療后淋巴結及癌栓應全部取材，多結節(jié)病灶取材可按照單結節(jié)病灶取材模式。臨床上針對肝癌的轉(zhuǎn)化及圍手術期治療方案的效果評估中，生存率及ORR等數(shù)據(jù)的統(tǒng)計需對患者隨訪數(shù)年時間，而病理學反應評估能在數(shù)周或者數(shù)月內(nèi)提供較為準確的早期反饋，還可確定是否需在切除術后進行輔助治療，更具應用優(yōu)勢。由于肝癌新輔助治療病理學評估并沒有統(tǒng)一的評分標準，依據(jù)非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤等實體腫瘤的新輔助病理學評估，目前可根據(jù)病理學緩解情況將患者分為MPR、pCR。MPR是指存活腫瘤細胞的比例減少到具有顯著臨床意義的界值以下，在肺癌研究中常將MPR定義為腫瘤床殘留腫瘤細胞減少到≤10%［113］，這與肝癌術前經(jīng)TACE治療后，腫瘤壞死程度與預后的相關性研究結果相同［39］。但MPR的界值在不同組織學類型中有差異［114］，因此肝癌MPR定義尚未確定，通常應至少減少50%以上。建議對初診為MPR的腫瘤標本進一步擴大取材范圍加以明確。肝臟原發(fā)腫瘤很少或沒有存活腫瘤細胞，而淋巴結/癌栓中有存活轉(zhuǎn)移灶（ypT0、N1、2或3），也可被歸類為MPR，但其預后和治療意義尚不清楚［113］。pCR定義為原瘤床、脈管癌栓及淋巴結中未見到殘留腫瘤組織，指在完整評估切除的標本，包括所有取樣的區(qū)域淋巴結、癌栓和遠處轉(zhuǎn)移灶，并審核所有切片后，沒有發(fā)現(xiàn)任何存活腫瘤細胞。初步的臨床證據(jù)顯示，獲得MPR或pCR的患者術后生存情況優(yōu)于未獲得MPR或pCR的患者，但仍需更多證據(jù)積累［67］。此外，如何通過影像學或其他臨床指標預測MPR或pCR也是亟待解決的問題。Huang等［115］的研究結果顯示：影像學完全緩解不是pCR的必要條件；根據(jù)改良RECIST標準的測量方法，術前腫瘤強化面積相比基線縮小≥80%能夠較好地預測pCR，聯(lián)合AFP變化可更好地預測pCR。共識15：MPR是指存活腫瘤細胞的比例減少到具有顯著臨床意義的界值以下。pCR的標本應充分取材、謹慎評估。監(jiān)測影像學和腫瘤標志物的動態(tài)變化預測腫瘤的病理學緩解程度是需進一步研究的課題（證據(jù)等級3，推薦B）。（二）影像學評估CT和MRI檢查是判斷肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療療效、選擇手術時機和判斷轉(zhuǎn)化手術可切除性的常規(guī)檢查方法。MRI檢查軟組織分辨率高且信號不受碘油影響，與動態(tài)增強CT檢查比較，MRI檢查在判斷腫瘤活性范圍的準確性上更具優(yōu)勢，同時動態(tài)增強MRI檢查尤其是使用肝膽特異對比劑對于小肝癌檢出率更高［116］。而CT檢查空間分辨率高，在巨大肝癌患者中精準計算FLR/總肝體積比及模擬肝切除中的優(yōu)勢明顯，可降低轉(zhuǎn)化治療的手術風險。評估治療反應時推薦在基線和后續(xù)檢查中使用相同的影像學檢查方法，以減少系統(tǒng)誤差。相比較傳統(tǒng)的RECIST1.1標準，評估肝癌治療反應更適合使用改良RECIST標準［2］。Seymour等［117］的研究結果顯示：改良RECIST標準較RECIST1.1標準可更好區(qū)分肝癌靶向治療的客觀緩解情況，其結果與患者生存相關。同時改良RECIST標準評價腫瘤緩解與病理學改變相關，但是影像學強化組織不能鑒別腫瘤組織與炎癥反應，對于預測腫瘤病理學緩解程度有一定的限度，聯(lián)合血清學AFP、異常凝血酶原、7個miRNA組合等檢查有望進一步提高pCR預測的準確性［115］。同時免疫治療增加了肝癌治療反應的復雜性，需結合iRECIST標準綜合評估。通過影像組學、人工智能等醫(yī)工結合技術對圖像數(shù)據(jù)進行深入挖掘，提取生物學相關信息，有望實現(xiàn)個體化預測肝癌療效反應和預后。1項多中心研究結果顯示：治療前基于動態(tài)增強MRI檢查的影像組學與OS和PFS相關，可用于預測肝癌患者經(jīng)靶免聯(lián)合治療后的療效［118］。共識16：優(yōu)先推薦動態(tài)增強MRI檢查及改良RECIST標準作為肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療療效的影像學評估方法（證據(jù)等級1，推薦A）。十、轉(zhuǎn)化及圍手術期治療過程中并發(fā)癥的處理在應用聯(lián)合治療方案作為轉(zhuǎn)化及圍手術期治療方案前，應對患者開展臨床檢查并評估患者基線情況。治療過程中應密切觀察不良反應及并發(fā)癥的發(fā)生情況，做到及時預防、及時發(fā)現(xiàn)和及時處理。靶向藥物的常見不良反應包括手足皮膚反應、高血壓、腹瀉、食欲減退、體質(zhì)量下降、蛋白尿、以及皮疹、肝功能異常、PLT減少、甲狀腺功能減退等［89，91，119-120］。使用ICIs時，發(fā)生免疫相關不良反應（immunerelatedadverseevent，irAE）最常見器官或系統(tǒng)包括皮膚、結腸、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)，其他相對少見但會威脅生命的irAE包括間質(zhì)性肺炎和免疫性心肌炎。不同ICIs對應的irAE譜不同：CTLA?4抗體的嚴重irAE主要為結腸炎，PD?1/PD?L1單抗常見嚴重irAE為間質(zhì)性肺炎、肝炎和神經(jīng)毒性［121］。靶向藥物與ICIs聯(lián)合使用時部分不良反應發(fā)生率可能增加，例如皮膚毒性、腹瀉、乏力、甲狀腺功能減退等［122?124］。ICIs聯(lián)合貝伐珠單抗常見不良反應包括高血壓、AST升高、蛋白尿、乏力等［15］。使用貝伐珠單抗時需警惕出血、穿孔及血栓栓塞等事件的發(fā)生。治療期間，建議定期觀察不良反應。并根據(jù)《美國國家癌癥研究所不良事件常用術語標準5.0版》（NCI-CTCAE5.0）《中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南2021》、《肝細胞癌分子靶向藥物臨床應用中國專家共識（2022版）》等相關指南和共識的診斷與治療原則，對不良反應進行及時診斷和積極治療，酌情調(diào)整藥物劑量、暫?；蚪K止治療［125-127］。有條件的醫(yī)學中心可組建不良反應多學科診斷與治療MDT團隊，對不良反應進行多學科管理。共識17：肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療過程中應密切觀察不良反應及并發(fā)癥的發(fā)生情況，做到及時預防、發(fā)現(xiàn)和處理（證據(jù)等級1，推薦A）。十一、轉(zhuǎn)化及圍手術期治療療效的預測以及相關機制探索轉(zhuǎn)化治療起效是實施轉(zhuǎn)化切除的必要條件，因此在啟動轉(zhuǎn)化治療手段之前，預測患者轉(zhuǎn)化治療的反應尤為重要。目前尚缺少廣泛認可的標志物用于預測靶向治療、免疫治療、局部治療或聯(lián)合治療的療效，但有部分報道可以提供借鑒。利用患者臨床特征、實驗室及影像學檢查預測系統(tǒng)抗腫瘤治療的療效具有一定的臨床價值。有報道顯示：血清PIVKA-Ⅱ和轉(zhuǎn)移狀態(tài)的聯(lián)合評分［128］、WBC計數(shù)與淋巴細胞比例的比值［129］、外周血中幼稚CD8+T細胞數(shù)目［130］、以及患者在接受治療前的增強MRI或增強CT檢查的影像組學數(shù)據(jù)［118，131］，可以預測侖伐替尼聯(lián)合或不聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗治療的腫瘤緩解程度。目前貝伐珠單抗與PD-L1單抗聯(lián)合已經(jīng)成為了晚期或不可切除肝癌優(yōu)選的一線治療方案。多項報道顯示：外周血中的細胞分群可幫助預測患者接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的療效。盡管各研究結果不完全一致，但整體而言，基線或短期治療后中性粒細胞與淋巴細胞的比值較高的患者腫瘤緩解率低、疾病進展發(fā)生率高，PFS和OS短［132-137］。此外，部分探索性生物標志物研究值得關注。有研究報道：CD274（PD-L1）的表達、效應性T細胞標志物、腫瘤組織中的CD8+T細胞的密度與良好預后相關；而調(diào)節(jié)性T細胞與效應性T細胞的比值、磷脂酰肌醇蛋白聚糖?3（Glypican-3，GPC3）和AFP的表達水平則與治療后不良預后相關［138］。血清CD137濃度較高的患者PFS更長；腫瘤組織中M1型巨噬細胞（CD68陽性CD163陰性）浸潤密度較高的患者ORR更高、PFS更長［139］。治療前血清骨橋蛋白和AFP水平較高的患者治療后評估為疾病進展的比例更高、PFS和OS均較短［140］。但需要注意的是，這些標志物還缺少充分的臨床驗證。根據(jù)患者肝臟腫瘤的特征可以幫助在TACE和HAIC等局部治療方法中做出選擇。目前臨床上存在多項建立在肝臟腫瘤負荷基礎上的標準來篩選適合TACE治療的患者。通常認為，肝臟腫瘤負荷超過up-to-7標準（最大腫瘤的最大徑與腫瘤數(shù)目的累加≤7）或超過six-and-twelve標準［141］的患者行TACE治療的獲益較少。適合HAIC和適合TACE的人群存在較大重疊，但兩者可以相互補充，可以參考《肝動脈灌注化療治療肝細胞癌中國專家共識（2021版）》，在TACE和HAIC之間作出合理選擇，從而使肝臟腫瘤病灶達到最大限度的控制。除腫瘤對治療方案的敏感性，初始腫瘤負荷也會影響患者接受轉(zhuǎn)化治療后手術切除的機會。1項回顧性研究表明，具備如下特征的患者有更高的機會在靶免聯(lián)合治療后成功轉(zhuǎn)化、從而接受手術切除［25］，包括：（1）ECOGPS評分為0~1分，肝功能Child-PughA級。（2）腫瘤局限在某一個肝葉；若對側(cè)的肝葉存在腫瘤，對側(cè)肝葉的腫瘤符合米蘭標準（單發(fā)腫瘤長徑≤5cm；多發(fā)腫瘤＜3枚，最大徑≤3cm）。（3）若存在血管癌栓，需對側(cè)門靜脈分支無癌栓或者癌栓未延續(xù)至腸系膜上靜脈，肝靜脈癌栓未延續(xù)至右心房。（4）無肝外轉(zhuǎn)移。同時符合上述條件的患者，在接受侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗治療后有近50%的機會成功轉(zhuǎn)化、接受手術切除；不符合者手術切除的機會≤10%。在臨床實踐中，選擇符合該標準的患者進行強度較高的系統(tǒng)抗腫瘤治療，聯(lián)合或不聯(lián)合局部治療，以達到更高的轉(zhuǎn)化切除率；超過該標準的患者后續(xù)手術切除的可能性相對較小，應在充分評估治療對生命質(zhì)量影響的基礎上，將治療目標設定為延長生存時間。十二、MDT與轉(zhuǎn)化及圍手術期治療（一）MDT在肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療中的作用目前用于肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療的手段包括局部治療（經(jīng)動脈介入、放療等）及系統(tǒng)性藥物治療等。不同治療方法存在各自的優(yōu)劣勢，適應證有重疊，且治療手段的實施常涉及多個學科。肝癌生物學行為異質(zhì)性高，不同個體肝臟疾病背景以及預后影響因素均存在較大差異。目前關于肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療的適用人群、具體方式和方案、手術時機的把握、圍手術期治療維持時間等尚缺乏明確的指引和規(guī)范，需在實踐中逐步總結經(jīng)驗，不同學科間反復溝通討論，求同存異形成共識。因此，開展肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療過程中MDT的合作及溝通十分重要，可考慮建立相對固定的MDT團隊，形成通暢便捷的溝通渠道，以保證可以根據(jù)患者的病情變化及時對治療方案進行調(diào)整，使患者最大程度獲益。（二）肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療過程中MDT各專業(yè)人員的協(xié)調(diào)分工肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療的短期目標是創(chuàng)造適合手術切除的機會，以及提高手術療效，預防和減少復發(fā)，最終目標是使患者獲得高質(zhì)量長期無瘤生存。在轉(zhuǎn)化及圍手術期治療過程中，各學科醫(yī)務人員應謹記該目標，遵循肝癌MDT的“三要三不要”原則（要以患者為中心、要以療效為目的、要以循證醫(yī)學為依據(jù)；不要以自己一技之長決定患者的治療方案、不要過多的單一治療、不要以經(jīng)濟利益來決定治療方案），通過MDT為肝癌患者提供個體化的優(yōu)化決策。肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療過程中涉及的學科及分工主要包括：（1）外科：是實施肝癌轉(zhuǎn)化手術及圍手術期治療的主導學科，負責推選適合的患者、判斷患者是否具備手術機會、決定手術時機、實施手術以及圍手術期處理等。（2）介入科和放療科：是實施肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療的主要學科，負責為患者實施以經(jīng)動脈介入治療或放療為主的局部治療，對轉(zhuǎn)化治療后的非手術患者實施補充治療。（3）腫瘤內(nèi)科：是實施肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療的主要學科，負責為患者實施以系統(tǒng)抗腫瘤治療為主的轉(zhuǎn)化及圍手術期治療，并負責治療期間的隨訪、評估等。（4）感染科或肝病科：負責治療全程中基礎肝病（肝炎、肝硬化）及相關并發(fā)癥的評估和管理，對轉(zhuǎn)化及圍手術期治療的具體方案及手術耐受性提出建議，以及轉(zhuǎn)化成功術后患者的長期隨訪及管理。（5）影像科（含超聲）：負責患者的影像學診斷及療效評價，協(xié)助主管醫(yī)師準確評估治療前、治療過程中及治療后的腫瘤情況（腫瘤大小、活性范圍、病灶數(shù)目、腫瘤與脈管關系、術前3D規(guī)劃等），為患者選擇及手術時機、手術方式的選擇提供重要參考意見。（6）病理科（含分子檢測）：負責患者的組織學診斷和療效評價，以及協(xié)助對部分不良反應的原因及程度進行判斷（如免疫性肝炎等），并協(xié)助探索可用于轉(zhuǎn)化及圍手術期治療療效預測及適宜人群篩選的分子指標。（7）其他學科：除以上常規(guī)參與MDT的學科外，在肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療過程中可能還需其他多個學科的參與，如麻醉科、ICU協(xié)助圍手術期評估及管理，心內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、內(nèi)分泌科、消化內(nèi)科、皮膚科等協(xié)助并發(fā)癥及不良反應的處理，中醫(yī)科、營養(yǎng)科協(xié)助調(diào)理患者全身情況，護理團隊協(xié)助指導患者的日常護理及隨訪等?？傊琈DT合作貫穿肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療全程。在治療不同階段，主導或具體負責的學科會發(fā)生變化，需多個學科的醫(yī)務人員根據(jù)患者的病情發(fā)展及時溝通和協(xié)調(diào)，實現(xiàn)以患者為中心的個體化全程管理，為更多肝癌患者贏得高質(zhì)量的長期無瘤生存。共識18：肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療全程提倡MDT合作，需多學科的醫(yī)務人員根據(jù)患者病情發(fā)展及時溝通和協(xié)作，實現(xiàn)以患者為中心的個體化全程管理，為更多肝癌患者贏得高質(zhì)量的長期無瘤生存（證據(jù)等級2，推薦A）。十三、總結盡管肝癌早期篩查在肝癌的早期診斷中發(fā)揮重要作用，但我國仍有64%的肝癌患者在初診時已為中晚期，失去手術切除機會，從而影響長期生存。外科技術的進步（如ALPPS、PVE）、系統(tǒng)抗腫瘤治療新模式的涌現(xiàn)（如抗血管生成聯(lián)合免疫治療等）以及傳統(tǒng)局部治療的升級（HAIC聯(lián)合TACE）等可以顯著提高ORR，這為無法手術切除肝癌患者轉(zhuǎn)化治療帶來重要契機，使部分中晚期肝癌患者獲得長期生存機會。但如何合理選擇這些手段、如何把握轉(zhuǎn)化治療后手術時機、如何合理選擇合適人群等方面，是當前肝癌轉(zhuǎn)化治療領域的重要課題。尚需通過更多臨床實踐和相關機制研究探索進一步改善中晚期肝癌患者預后的理想治療模式。影響肝癌患者長期生存的另一個重要因素是術后高復發(fā)轉(zhuǎn)移率。已有證據(jù)顯示，以免疫治療為代表，單藥或聯(lián)合治療可作為新輔助或術后輔助治療手段，降低腫瘤的生物學行為和術后復發(fā)轉(zhuǎn)移風險。采取免疫治療聯(lián)合靶向藥物、免疫治療單藥或其他聯(lián)合治療策略用于具有高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的肝癌新輔助或術后輔助治療，有望進一步提高伴高危復發(fā)轉(zhuǎn)移因素肝癌患者的療效。目前已有多項相關Ⅲ期臨床研究正在進行中，結果值得期待。綜上所述，靶免時代的到來以及新技術和新手段的不斷革新為肝癌治療帶來了新曙光。但是，未來仍需開展更多的臨床和相關基礎研究，不斷探索更有效、安全、可及的肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術期治療模式，從而改善患者的長期生存。

各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設兵團衛(wèi)生健康委：為進一步提高原發(fā)性肝癌診療規(guī)范化水平，保障醫(yī)療質(zhì)量安全，維護患者健康權益，我委組織對《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》進行修訂，形成了《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》?，F(xiàn)印發(fā)給你們（可在國家衛(wèi)生健康委網(wǎng)站“醫(yī)政司”欄目下載），請各地衛(wèi)生健康行政部門組織做好實施。附件：原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202404/653069140ddb4df28cdeba1ff1b86c66.shtml國家衛(wèi)生健康委辦公廳2024年3月21日（信息公開形式：主動公開）指南與共識｜原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政司根據(jù)中國國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，2022年全國原發(fā)性肝癌發(fā)病例數(shù)為36.77萬例，列各種癌癥新發(fā)病例數(shù)第4位（肺、結直腸、甲狀腺、肝），發(fā)病率列第5位（肺、女性乳腺、甲狀腺、結直腸、肝）；2022年，因原發(fā)性肝癌死亡例數(shù)為31.65萬例，死亡人數(shù)和病死率均列第2位（肺、肝）[1-2]。原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）和混合型肝細胞癌-膽管癌（combinedhepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）3種不同病理學類型，三者在發(fā)病機制、生物學行為、病理組織學、治療方法以及預后等方面差異較大，其中HCC占75%～85%、ICC占10%～15%[3-4]。本指南中的“肝癌”僅指HCC。為進一步規(guī)范我國肝癌診療行為，2017年6月原國家衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局主持制定并頒布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》，之后國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局于2019年12月和2021年12月分別進行了2次更新，并最終修訂頒布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》和《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》?！对l(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》反映了當時我國肝癌診斷和多學科綜合治療以及研究的狀況，對規(guī)范肝癌的診療行為、改善肝癌病人預后、保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全以及優(yōu)化醫(yī)療資源發(fā)揮了重要作用。自《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》發(fā)布后，國內(nèi)、外在肝癌的診斷、分期及治療方面出現(xiàn)了許多符合循證醫(yī)學原則的高級別證據(jù)，尤其是適應我國國情的研究成果相繼問世。為此，國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政司委托中華醫(yī)學會腫瘤學分會，聯(lián)合中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會和中華醫(yī)學會超聲醫(yī)學分會等組織全國肝癌領域的多學科專家，結合肝癌臨床診治和研究的最新實踐，再次修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》（以下簡稱指南），以更好地規(guī)范肝癌的診療行為，反映肝癌診治的最新進展，提升肝癌病人的總體生存率，進一步推動落實并達成中國政府《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中實現(xiàn)總體癌癥5年生存率提高15%的目標。證據(jù)評價與推薦意見分級、制定和評價方法學（gradingofrecommendations，assessment，developmentandevaluation，GRADE）是目前使用最廣泛的證據(jù)評價和推薦意見分級系統(tǒng)[5]。GRADE系統(tǒng)包括兩部分，第一部分為證據(jù)評價，根據(jù)證據(jù)中的偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚，GRADE系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低4個水平[6]。第二部分為推薦意見分級，GRADE系統(tǒng)考慮醫(yī)學干預的利弊平衡、證據(jù)質(zhì)量、價值觀念與偏好，以及成本與資源耗費等因素來制定推薦意見，并且將推薦意見分為強推薦和弱推薦（有條件推薦）2種[7]。醫(yī)學干預的利弊差別越大，證據(jù)質(zhì)量越高、價值觀念與偏好越清晰越趨同、成本與資源耗費越小，則越應該考慮強推薦。反之，則應考慮弱推薦（有條件推薦）。本指南中的循證醫(yī)學證據(jù)等級評估參照了上述GRADE分級的指導原則，采用了《牛津循證醫(yī)學中心分級2011版》（OCEBMlevelsofevidence）作為輔助工具來具體執(zhí)行證據(jù)分級（證據(jù)等級1～5）（附錄1）。在從證據(jù)轉(zhuǎn)換成推薦意見的方法上，指南專家組主要參考了上述的GRADE對推薦意見分級的指導原則，同時結合了ASCO指南的分級方案對推薦意見分級做了相應的修改[8]（附錄2）。最終將推薦強度分為3個等級，分別是強推薦、中等程度推薦和弱推薦（指南正文中分別用推薦A、推薦B和推薦C表示）。強推薦（推薦A）代表專家組對該推薦意見反映了最佳臨床實踐有很高的信心，絕大多數(shù)甚至所有的目標用戶均應采納該推薦意見。中等程度推薦（推薦B）代表專家組對該推薦意見反映了最佳臨床實踐有中等程度的信心，多數(shù)目標用戶會采納該推薦意見，但是執(zhí)行過程中應注意考慮醫(yī)患共同決策。弱推薦（推薦C）代表專家組對該推薦意見反映了最佳臨床實踐有一定的信心，但是應該有條件地應用于目標群體，強調(diào)醫(yī)患共同決策。1?篩查和診斷1.1??肝癌高危人群的篩查與監(jiān)測??對肝癌高危人群的篩查與監(jiān)測[超聲顯像聯(lián)合血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）檢測]，有助于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療，同時可以顯著降低病人的死亡風險[9-10]（證據(jù)等級1，推薦A）。肝癌高危人群的快速、便捷識別是實施大范圍肝癌篩查的前提，而對人群肝癌風險的分層評估是制定不同肝癌篩查策略的基礎。在我國，肝癌高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）和（或）丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）感染、過度飲酒、肝脂肪變性或代謝功能障礙相關性肝病、飲食中黃曲霉毒素B1暴露、其他各種原因引起的肝硬化及有肝癌家族史等人群，尤其年齡＞40歲的男性。目前，抗HBV和抗HCV治療可顯著降低肝癌的發(fā)生風險，但仍無法完全避免肝癌的發(fā)生[11]。由我國學者研發(fā)的適用于多種慢性肝病和各種族的肝癌風險評估模型aMAP評分（age-male-albi-plateletsscore），可便捷地將肝病人群分為肝癌低風險（aMAP評分0～50分）、中風險（aMAP評分50～60分）和高風險（aMAP評分60～100分）人群，各組人群肝癌的年發(fā)生率分別為0～0.2%、0.4%～1.0%和1.6%～4.0%[12]（證據(jù)等級2，推薦B）。此外，基于多變量縱向數(shù)據(jù)（aMAP、AFP）和循環(huán)游離DNA（cell-freeDNA，cfDNA）特征構建的兩種新型肝癌預測模型aMAP-2和aMAP-2Plus，可進一步識別出肝癌發(fā)生率高達12.5%的超高風險人群[13]。肝癌篩查應重視將肝癌風險預測評分作為有效工具，開展社區(qū)、醫(yī)院一體化的精準篩查新模式，從而有效提高肝癌早期診斷率，降低病死率[14]。高危人群至少每隔6個月進行1次篩查[9]（證據(jù)等級2，推薦A）。1.2??肝癌的影像學檢查??不同影像學檢查手段各有特點，應該強調(diào)綜合應用、優(yōu)勢互補、全面評估。1.2.1??超聲顯像??超聲顯像具有便捷、實時、無創(chuàng)和無輻射等優(yōu)勢，是臨床上最常用的肝臟影像學檢查方法。常規(guī)灰階超聲顯像可以早期、敏感地檢出肝內(nèi)占位性病變，鑒別其是囊性或?qū)嵭?，初步判斷良性或惡性。典型肝癌灰階超聲表現(xiàn)為肝內(nèi)實性占位性病變，圓形或橢圓形，周邊常可見低回聲的聲暈。內(nèi)部多為低回聲，也可表現(xiàn)為等回聲、高回聲或不均勻回聲?；译A超聲還可觀察到合并肝硬化的表現(xiàn)，如肝臟回聲增粗、肝臟體積縮小、肝表面凸凹不平、門靜脈高壓等。少數(shù)彌漫型肝癌與肝硬化難以區(qū)分。同時，灰階超聲顯像可以初步篩查肝內(nèi)或腹腔內(nèi)其他臟器是否有轉(zhuǎn)移灶、肝內(nèi)血管及膽管侵犯情況等。肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶多表現(xiàn)為肝內(nèi)腫塊周邊或肝內(nèi)其他部位出現(xiàn)大小不等的實性結節(jié)，數(shù)目不定，直徑多＜3cm，周邊可見聲暈。門靜脈、肝靜脈及膽管癌栓表現(xiàn)為管腔內(nèi)低回聲。癌栓完全充滿門靜脈管腔時周邊可出現(xiàn)細小側(cè)支循環(huán)形成，呈蜂窩樣改變。肝靜脈癌栓可以延續(xù)至下腔靜脈甚至右心房。肝癌直接侵犯周鄰臟器如膽囊、右腎等，灰階超聲也可觀察到腫瘤與上述結構分界不清。彩色多普勒血流成像可以觀察病灶血供狀況，輔助判斷病灶良惡性，顯示病灶與肝內(nèi)重要血管的毗鄰關系以及有無肝內(nèi)血管侵犯，也可以初步判斷肝癌局部治療后的療效情況。肝癌在彩色多普勒血流成像上表現(xiàn)為病灶內(nèi)部血流信號增加，呈點狀、短線狀、樹枝狀、網(wǎng)籃狀、周邊環(huán)狀等多種形態(tài)，病灶周圍血管可見繞行或受壓。脈沖多普勒檢測在病灶內(nèi)部可見動脈性血流信號，阻力指數(shù)多＞0.6。門靜脈、肝靜脈及膽管出現(xiàn)癌栓時偶可在癌栓內(nèi)檢出動脈性血流信號。超聲造影檢查可以實時動態(tài)觀察肝腫瘤血流灌注的變化，鑒別診斷不同性質(zhì)的肝臟腫瘤，術中應用可敏感檢出隱匿性小病灶、實時引導局部治療，術后評估肝癌局部治療的療效等[15-23]（證據(jù)等級2，推薦A）。超聲對比劑多經(jīng)外周靜脈注射，采用超聲造影特異成像技術可追蹤對比劑在瘤內(nèi)、瘤周成像的動態(tài)變化。超聲對比劑多使用微泡對比劑，微泡內(nèi)部為惰性氣體，其安全性高，過敏反應極少見。目前常用超聲對比劑有注射用六氟化硫微泡和注射用全氟丁烷微球。前者為純血池對比劑，可用于血管期成像；后者可被庫普弗細胞吞噬，形成血管后期成像。血管期包括動脈期（注射對比劑30s以內(nèi)）、門靜脈期（31～120s）、延遲期（＞120s）。血管后期一般定義為對比劑注射8min后。典型肝癌超聲造影多表現(xiàn)為病灶動脈期快速高增強，增強時間早于病灶周圍肝實質(zhì)，門靜脈及延遲期快速減退為低回聲，即“快進快出”增強模式[22-23]（證據(jù)等級1，推薦A）。超聲造影表現(xiàn)與病灶大小相關，直徑＞3.0cm的肝癌多表現(xiàn)為上述典型增強模式，但少數(shù)＜2.0cm者超聲造影表現(xiàn)趨于不典型。門靜脈及延遲期對比劑消退速度與腫瘤分化程度有關，高分化者消退慢而低分化者消退較快。由于超聲造影對微細血流的高敏感度，可用于觀察肝癌發(fā)生發(fā)展不同階段，如再生結節(jié)、低度異型增生、高度異型增生、高度異型增生合并局部癌變、早期肝癌、進展期肝癌等的血流變化并輔助診斷，因此超聲造影還可用于肝癌高危人群的篩查以及用于監(jiān)測肝內(nèi)結節(jié)的演變情況[18]。有肝癌高危風險的病人可以考慮采用超聲造影肝臟影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（liverimagingreportinganddatasystem，LI-RADS）提高肝癌診斷的特異度（證據(jù)級別3，推薦B）。腫瘤在超聲造影延遲期或血管后相多表現(xiàn)為低增強，與周圍肝實質(zhì)分界明顯，因此超聲造影尤其適用于肝內(nèi)多發(fā)微小病灶的檢出、消融或手術后監(jiān)測以早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)灶。當肝內(nèi)病灶延遲期或血管后期表現(xiàn)為低增強時，可在10min后再次注射超聲對比劑，觀察病灶動脈期有無增強，進而判斷病灶的有無及性質(zhì)。血管后期對比劑（如注射用全氟丁烷微球）顯影時間長（30～120min），適合用于檢出病灶[23]。超聲造影可用于腫瘤消融的術前規(guī)劃、穿刺引導、消融后即刻評估和追蹤隨訪；消融即刻評估有助于及時發(fā)現(xiàn)未完全消融的殘留病灶，及時補充治療。定量超聲造影可測量對比劑到達時間、達峰時間、渡越時間、峰值強度、血流灌注量等指標，可用于評估系統(tǒng)抗腫瘤治療（化療、靶向治療、免疫治療等）后的療效以及在早期預測病人對系統(tǒng)抗腫瘤治療的反應性，輔助臨床決策[24-25]。超聲聯(lián)合動態(tài)增強CT、MRI掃描的影像導航技術為肝癌，尤其是常規(guī)超聲顯像無法顯示的隱匿性肝癌的精準定位，提供了有效的技術手段[26-28]（證據(jù)等級3，推薦B）。超聲融合影像導航在肝癌消融術前計劃、術中監(jiān)測及安全邊緣判斷、術后即刻評估療效中具有一定價值。融合導航中使用超聲造影能進一步提高準確性，特別是針對微小病灶、等回聲病灶和較大病灶的消融范圍的評估[28-29]。超聲剪切波彈性成像可以定量評估肝腫瘤的組織硬度及周邊肝實質(zhì)的纖維化或硬化程度，為規(guī)劃合理的肝癌治療方案提供有用的信息[30-31]（證據(jù)等級3，推薦B）。定量超聲技術可測量非酒精性脂肪性肝病肝內(nèi)脂肪含量，為非酒精性脂肪性肝病相關肝癌的預警提供輔助信息[32-33]。多模態(tài)超聲顯像技術的聯(lián)合應用，對肝癌精準的術前診斷、術中定位、術后評估發(fā)揮了重要作用。術中超聲（超聲造影）、腹腔鏡超聲（超聲造影）在肝外手術中的應用也越來越普及，可輔助檢出隱匿性微小病灶、判斷手術切除范圍和切緣情況[34]。高頻超聲檢查有助于發(fā)現(xiàn)肝包膜下或位置較表淺的隱匿病灶[16]。超聲影像組學對肝癌的鑒別診斷、預測肝癌微血管浸潤等生物學行為、選擇治療手段等有一定的意義[35]。隨著人工智能技術發(fā)展，通過融合病人臨床信息和腫瘤影像信息建立肝癌智能預測模型，精準預測肝癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移，有望為臨床選擇消融或手術治療提供科學、合理決策[36-37]。1.2.2?CT和MRI??動態(tài)增強CT、MRI掃描是肝臟超聲和（或）血清AFP篩查異常者明確肝癌診斷的首選影像學檢查方法。肝臟動態(tài)增強MRI具有無輻射、組織分辨率高、多方位多序列動態(tài)增強成像等優(yōu)勢，且具有形態(tài)結合功能（包括彌散加權成像等）綜合成像能力，成為肝癌臨床檢出、診斷、分期和療效評價的優(yōu)選影像技術。動態(tài)增強MRI對直徑≤2.0cm肝癌的檢出和診斷能力優(yōu)于動態(tài)增強CT[38-39]（證據(jù)等級1，推薦A）。動態(tài)增強MRI在評價肝癌是否侵犯門靜脈、肝靜脈主干及其分支，以及腹腔或腹膜后間隙淋巴結轉(zhuǎn)移等方面，較動態(tài)增強CT具有優(yōu)勢。采用動態(tài)增強MRI掃描評價肝癌治療療效時，可使用實體瘤臨床療效評價標準（modifiedresponseevaluationcriteriainsolidtumor，mRECIST）加?T2加權成像及彌散加權成像進行綜合判斷。CT或MRI（非特異性釓類對比劑）動態(tài)增強三期掃描包括：動脈晚期（門靜脈開始強化，通常注射對比劑后約35s掃描）；門靜脈期（門靜脈已完全強化，肝靜脈可見對比劑充盈，肝實質(zhì)通常達到強化峰值，通常注射對比劑后60～90s掃描）；延遲期（門靜脈、肝靜脈均有強化但低于門脈期，肝實質(zhì)可見強化但低于門脈期，通常注射對比劑后3min掃描）。肝細胞特異性MRI對比劑［釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）］動態(tài)增強四期掃描包括：動脈晚期（同上）；門靜脈期（同上）；移行期（肝臟血管和肝實質(zhì)信號強度相同，肝臟強化是由細胞內(nèi)及細胞外協(xié)同作用產(chǎn)生，通常在注射Gd-EOB-DTPA2～5min?后掃描）；肝膽特異期（肝臟實質(zhì)信號高于肝血管，對比劑經(jīng)由膽管系統(tǒng)排泄，通常在注射Gd-EOB-DTPA12～20min后掃描；肝功能正常者，一般肝膽特異期12～15min掃描，而肝功能明顯降低者，一般只需延遲20min即可）。肝癌影像學診斷主要根據(jù)為動態(tài)增強掃描的“快進快出”強化方式[40-42]（證據(jù)等級1，推薦A）。動態(tài)增強CT和MRI動脈期（主要在動脈晚期）肝腫瘤呈均勻或不均勻明顯強化，門靜脈期和（或）延遲期肝腫瘤強化低于肝實質(zhì)?！翱爝M”為非環(huán)形強化，“快出”為非周邊廓清?！翱爝M”在動脈晚期觀察，“快出”在門靜脈期及延遲期觀察。Gd-EOB-DTPA通常在門靜脈期觀察“快出”征象，但移行期及肝膽特異期“快出”征象可以作為輔助惡性征象。Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查顯示：肝腫瘤動脈期明顯強化，門靜脈期強化低于肝實質(zhì)，肝膽特異期常呈明顯低信號。但仍有5%～12%分化較好的肝癌，尤其是小肝癌（直徑≤2.0cm），肝膽特異期可見腫瘤部分呈吸收對比劑的稍高信號[43]。動態(tài)增強MRI掃描，尤其用于診斷腫瘤直徑≤2.0cm肝癌，強調(diào)尚需要結合其他征象（如包膜樣強化、T2加權成像中等信號和彌散受限等）及超閾值增長（6個月內(nèi)病灶最大直徑增大50%）進行綜合判斷[44]（證據(jù)等級3，推薦B）。包膜樣強化的定義為：光滑，均勻，邊界清晰，大部分或全部包繞病灶，特別在門靜脈期、延遲期或移行期表現(xiàn)為環(huán)形強化。直徑≤1.0cm的肝癌定義為亞厘米肝癌（subcentimeterhepatocellularcarcinoma，scHCC）。根據(jù)文獻報道，scHCC局部切除病人術后5年生存率為98.5%，明顯高于直徑1.0～2.0cm的小肝癌（5年生存率為89.5%）[45]。在高危人群中，排除確定的良性病變后，推薦使用Gd-EOB-DTPA增強MRI來診斷scHCC[46-51]（證據(jù)等級2，推薦B），尤其適用于合并肝硬化的病人，同時有助于與高度異型增生結節(jié)等癌前病變相互鑒別[52]。目前，CT平掃及動態(tài)增強掃描除常應用于肝癌的臨床診斷及分期外，也應用于肝癌局部治療的療效評價，特別是觀察經(jīng)導管動脈化療栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）后碘油沉積狀況及腫瘤存活有一定優(yōu)勢，特別是有助于決定是否需要再次TACE治療[53-55]。基于術前CT的影像組學技術也可以用于預測首次TACE治療的療效[56]。同時，借助CT后處理技術可以進行三維血管重建、肝臟體積和肝腫瘤體積測量。三維可視化重建技術可以進行肝臟分葉分段處理，術前模擬手術，輔助醫(yī)生制定最優(yōu)手術方案?；诟伟﹦討B(tài)增強CT和（或）MRI信息的臨床數(shù)據(jù)挖掘建立融合模型有助于改善臨床決策（病人治療方案選擇、療效評價及預測等）[57]。對于術前預測肝癌微血管侵犯（microvascularinvasion，MVI），影像學征象特異度高但敏感度較低，人工智能（包括影像組學和深度機器學習模型）是術前預測MVI的可能突破點[58-60]（證據(jù)等級3，推薦B）。1.2.3??數(shù)字減影血管造影??數(shù)字減影血管造影（digitalsubtractionangiography，DSA）是肝癌病人血管內(nèi)介入治療前必須進行的檢查，常采用經(jīng)選擇性或超選擇性肝動脈插管進行。DSA檢查可以清楚顯示肝動脈解剖和變異以及腫瘤血管、染色，明確腫瘤數(shù)目、大小及其血供豐富程度[61]。DSA聯(lián)合錐形線束CT（conebeamcomputedtomograph，CBCT）可更清楚顯示腫瘤病灶、提高小肝癌的檢出率，明確腫瘤供血動脈分支的三維關系、指導腫瘤供血動脈分支的超選擇性插管[62]（證據(jù)等級2，推薦A）。經(jīng)腸系膜上動脈或脾動脈的間接門靜脈造影，可以評價門靜脈血流和門靜脈主干或一級分支癌栓栓塞等情況。1.2.4??核醫(yī)學影像學檢查??（1）正電子發(fā)射計算機斷層成像（positronemissiontomographyandcomputedtomography，PET-CT）：18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-flurodeoxyglucose，18F-FDG）PET-CT全身顯像的優(yōu)勢在于：①對腫瘤進行分期，通過?1次檢查能夠全面評價有無淋巴結轉(zhuǎn)移及遠處器官的轉(zhuǎn)移[63-64]（證據(jù)等級1，推薦A）；②再分期，因PET-CT功能影像不受解剖結構的影響，可以準確顯示解剖結構發(fā)生變化后或者解剖結構復雜部位的復發(fā)轉(zhuǎn)移灶[65]（證據(jù)等級2，推薦B）；③對于抑制腫瘤活性的靶向藥物的療效評價更加靈敏、準確[66-67]（證據(jù)等級2，推薦A）；④指導放射治療生物靶區(qū)的勾畫、確定穿刺活檢部位[65]；⑤評價腫瘤的惡性程度和預后[68-70]（證據(jù)等級2，推薦B）。PET-CT對肝癌的診斷敏感度和特異度有限，可作為其他影像學檢查的輔助和補充，在肝癌的分期、再分期和療效評價等方面具有優(yōu)勢。采用碳-11標記的乙酸鹽（11C-acetate）或膽堿（11C-choline）等對比劑PET顯像可以提高對高分化肝癌診斷的敏感度，與18F-FDGPET-CT顯像具有互補作用[71-72]。鎵-68或氟-18標記的成纖維激活蛋白抑制劑-04（68Ga-DOTA-FAPI-04/18F-NOTA-FAPI-04）PET-CT可有效提高癌原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶的診斷敏感度，尤其是中高分化肝細胞癌及肝內(nèi)膽管癌，補充18F-FDGPET-CT顯像的不足（證據(jù)等級3，推薦C）[73-74]。（2）單光子發(fā)射計算機斷層成像（singlephotonemissioncomputedtomographyandcomputedtomography，SPECT-CT）：SPECT-CT已逐漸替代SPECT成為核醫(yī)學單光子顯像的主流設備，選擇全身平面顯像所發(fā)現(xiàn)的病灶，再進行局部SPECT-CT融合影像檢查，可以同時獲得病灶部位的SPECT和診斷CT圖像，顯著提高了診斷準確率[75]（證據(jù)等級3，推薦B）。（3）正電子發(fā)射計算機斷層磁共振成像（positronemissiontomographyandmagneticresonanceimaging，PET-MRI）：1次PET-MRI檢查可以同時獲得解剖結構、動態(tài)增強MRI信息及PET功能代謝信息，提高肝癌診斷敏感度[76]（證據(jù)等級4，推薦C）。1.3??肝癌的血液學分子標記物血清AFP是當前診斷肝癌和療效監(jiān)測常用且重要的指標。血清AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及其他消化系統(tǒng)腫瘤后，高度提示肝癌；而血清AFP輕度升高者，應結合影像學檢查或作動態(tài)觀察，并與肝功能變化對比分析，有助于診斷。異常凝血酶原[proteininducedbyvitaminKabsence/antagonist-Ⅱ（PIVKAⅡ）或des-gammacarboxyprothrombin（DCP）]、血漿游離微小核糖核酸（microRNA）和血清甲胎蛋白異質(zhì)體（lensculinarisagglutinin-reactivefractionofAFP，AFP-L3）也可以作為肝癌早期診斷標記物，特別是對于血清AFP陰性人群[77]?；谛詣e、年齡、AFP、PIVKAⅡ和AFP-L3構建的GALAD模型在診斷早期肝癌的敏感度和特異度分別為85.6%和93.3%，有助于早期診斷AFP陰性肝癌[78]（證據(jù)等級1，推薦A）。目前，已有基于我國人群大樣本數(shù)據(jù)的優(yōu)化的類GALAD模型（C-GALAD、GALAD-C、C-GALADⅡ等）用于肝癌的早期診斷。另外，基于性別、年齡、AFP、PIVKAⅡ構建的簡化的GAAD模型及ASAP模型與GALAD模型診斷效能類似[79-80]（證據(jù)等級1，推薦A）?；?個microRNA組合的檢測試劑盒診斷肝癌的敏感度和特異度分別為86.1%和76.8%，對AFP陰性肝癌的敏感度和特異度分別為77.7%和84.5%[77]（證據(jù)等級1，推薦A）。近年來，“液體活檢”包括循環(huán)游離microRNA、循環(huán)腫瘤細胞（circulatingtumorcell，CTC）、cfDNA、循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）、游離線粒體DNA、游離病毒DNA和細胞外囊泡等，在腫瘤早期診斷和療效評價等方面展現(xiàn)出重要價值[81-84]（附錄3）。1.4??肝癌的穿刺活檢??具有典型肝癌影像學特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標準的病人，通常不需要進行以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢[41,85-87]（證據(jù)等級1，推薦A），特別是對于具有外科手術指征的肝癌病人。能夠手術切除或準備肝移植的肝癌病人，不建議術前行肝病灶穿刺活檢，以減少肝腫瘤破裂出血、播散風險。對于缺乏典型肝癌影像學特征的肝臟占位性病變，通過肝臟病灶穿刺活檢可獲得明確的病理診斷。肝臟病灶穿刺活檢可以明確病灶性質(zhì)及肝癌分子分型，為明確肝病病因、指導治療、判斷預后和進行研究提供有價值的信息，故應根據(jù)肝病灶穿刺活檢的病人受益、潛在風險以及醫(yī)師操作經(jīng)驗綜合評估穿刺活檢的必要性[88]。肝病灶穿刺活檢通常在超聲或CT引導下進行，可以采用18G或16G肝穿刺空芯針活檢獲得病灶組織。其主要風險是可能引起出血和腫瘤針道種植轉(zhuǎn)移。因此，術前應檢查血小板和出凝血功能，對于有嚴重出血傾向的病人，應避免肝病灶穿刺活檢。穿刺路徑應盡可能經(jīng)過正常肝組織，避免直接穿刺肝臟表面結節(jié)。穿刺部位應選擇影像檢查顯示腫瘤活躍的腫瘤內(nèi)和腫瘤旁，取材后肉眼觀察取材的完整性以提高診斷準確性。另外，受病灶大小、部位深淺等多種因素影響，肝病灶穿刺病理學診斷也存在一定的假陰性率，特別是對于直徑≤2cm的病灶，假陰性率較高。因此，肝病灶穿刺活檢陰性結果并不能完全排除肝癌的可能，仍需觀察和定期隨訪。對于活檢組織取樣過少、病理結果不支持但臨床上高度懷疑肝癌的病人，可以重復進行肝病灶穿刺活檢或者密切隨訪。要點論述：（1）借助肝臟超聲顯像聯(lián)合血清AFP進行肝癌的早期篩查，建議高危人群至少每隔6個月進行1次篩查。（2）動態(tài)增強CT、MRI掃描、Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強MRI檢查以及超聲造影是肝臟超聲顯像和（或）血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學檢查方法。（3）肝癌影像學診斷依據(jù)主要根據(jù)“快進快出”的強化方式。（4）肝臟動態(tài)增強MRI檢查是肝癌臨床診斷、分期和療效評價的優(yōu)選影像手段。（5）PET-CT掃描有助于對肝癌進行分期及評價療效。（6）血清AFP是診斷肝癌和療效監(jiān)測常用且重要的指標。對血清AFP陰性人群，可以借助DCP、基于7個microRNA組合的檢測試劑盒、AFP-L3進行早期診斷。（7）具有典型肝癌影像學特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標準的病人，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢。1.5??肝癌的病理學診斷1.5.1??肝癌病理學診斷術語??原發(fā)性肝癌：統(tǒng)指起源于肝細胞和肝內(nèi)膽管上皮細胞的惡性腫瘤，主要包括HCC、ICC和cHCC-CCA。（1）HCC：是指肝細胞發(fā)生的惡性腫瘤。不推薦使用“肝細胞肝癌”或“肝細胞性肝癌”的病理學診斷名稱。（2）ICC：是指肝內(nèi)膽管襯覆上皮細胞和膽管旁腺發(fā)生的惡性腫瘤，以腺癌最多見。2019版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》已不推薦對ICC使用膽管細胞癌（cholangiocellularcarcinoma）的病理學診斷名稱，且不推薦對細膽管癌使用細膽管細胞癌（cholangiolocellularcarcinoma）的病理學診斷名稱[89]。組織學上可以分為：①大膽管型ICC，起源于肝小葉隔膽管以上至鄰近肝門區(qū)之間較大的膽管，腺管口徑大而不規(guī)則，周圍可見黏液腺體；②小膽管型ICC，起源于小葉間膽管及隔膽管，腺管口徑較小，排列較規(guī)則；③細膽管癌，起源于肝閏管或細膽管，癌細胞呈小立方形，在透明變性的膠原纖維間質(zhì)內(nèi)呈松散的成角小導管或分枝狀排列；④膽管板畸形型ICC，腫瘤腺管呈不規(guī)則囊狀擴張，管腔內(nèi)含乳頭狀突起。有研究顯示，大膽管型ICC的生物學行為和基因表型特點與其他類型ICC有所不同，臨床預后更差[90]。關于HCC和ICC分子分型的臨床和病理學意義多處在研究和論證階段。近年研究表明，EB病毒相關的ICC具有特殊的臨床病理、免疫微環(huán)境及分子特征，并對免疫檢查點抑制劑治療有較好的獲益，推薦采用EB病毒編碼小核糖核酸（Epstein-Barrvirusencodedribonucleicacid，EBER）原位雜交檢測來篩選免疫檢查點抑制劑治療獲益人群[91]；而丙糖磷酸異構酶1（triosephosphateisomerase1，TPI1）在ICC組織中高表達是評估術后復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的有用指標[92]。（3）cHCC-CCA：是指在同一個腫瘤結節(jié)內(nèi)同時出現(xiàn)HCC和ICC兩種組織成分，不包括碰撞癌。有研究建議以兩種腫瘤成分占比分別≥30%作為cHCC-CCA的病理學診斷標準，但是目前仍無國際統(tǒng)一的cHCC-CCA兩種組織學成分占比的病理診斷標準，有待于大樣本多中心研究[93]。為此，建議在cHCC-CCA病理診斷時對兩種腫瘤成分的比例加以標注，并注意分別對HCC及ICC成分進行組織學分級及亞型分型、MVI分級、淋巴管侵犯，以供臨床評估腫瘤生物學特性和制定診療方案時參考。對于某種腫瘤成分占比極少時慎用cHCC-CCA的診斷。1.5.2??肝癌病理診斷規(guī)范??肝癌病理學診斷規(guī)范由標本處理、標本取材、病理檢查和病理報告等部分組成[88,93]。（1）標本處理要點：①手術醫(yī)師應在病理檢查申請單上明確標注送檢標本的部位、種類和數(shù)量，是否曾接受轉(zhuǎn)化或新輔助治療以及方案與周期，對手術切緣和重要病變可以用染料或縫線加以標記；②盡可能在離體30min以內(nèi)將腫瘤標本完整地送達病理科，由病理醫(yī)師切開固定。組織庫留取標本時應在病理科的指導下進行，以保證取材的準確性，并應首先滿足病理診斷的需要；③10%中性緩沖福爾馬林溶液固定12～24h。（2）標本取材要點：肝癌周邊區(qū)域是腫瘤生物學行為的代表性區(qū)域。為此，要求采用“7點”基線取材法（圖1），在腫瘤的12點、3點、6點和9點時鐘位，于癌與癌旁肝組織交界處，按1:1取材；在腫瘤內(nèi)部至少取材1塊；對距腫瘤邊緣≤1cm（近癌旁）和＞1cm（遠癌旁）范圍內(nèi)的肝組織分別取材1塊。肝臟最近切緣及單獨送檢的門靜脈栓子需分別取材。ICC標本還應對膽管切緣進行取材。對于單個腫瘤最大直徑≤3cm的小肝癌，應全部取材檢查。實際取材的部位和數(shù)量還須根據(jù)腫瘤的直徑和數(shù)量酌情增加取材[94-95]（證據(jù)等級3，推薦B）。1.5.3??肝癌病理檢查要點??（1）大體標本觀察與描述。對送檢的所有手術標本全面觀察，重點描述腫瘤的大小、數(shù)量、顏色、質(zhì)地、與血管和膽管的關系、包膜狀況、周圍肝組織病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣情況等[96]。（2）顯微鏡下觀察與描述。對所有取材組織全面觀察，肝癌的病理診斷可參照2019年《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》，重點描述以下內(nèi)容：HCC的分化程度可以采用國際上常用的Edmondson-Steiner四級（Ⅰ～Ⅳ）分級法或WHO推薦的高中低分化[93,96]。HCC的組織學類型：常見有細梁型、粗梁型、假腺管型、團片型等；HCC的特殊組織學類型：如纖維板層型、硬化型、透明細胞型、富脂型、嫌色型、富中性粒細胞型、富淋巴細胞型和未分化型等。雙表型HCC在臨床、影像學、血清學、癌細胞形態(tài)和組織結構上均表現(xiàn)為典型的HCC特征，但免疫組化標記顯示同時表達肝細胞性標記物和膽管上皮標記物，這類HCC的侵襲性較強，對瑞戈非尼治療可能敏感[97-98]。轉(zhuǎn)化或新輔助治療后手術切除標本還應觀察腫瘤壞死和間質(zhì)反應的程度和范圍；肝癌的生長方式包括癌周浸潤、包膜侵犯或突破、MVI和衛(wèi)星結節(jié)等；慢性肝病評估：肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推薦采用較為簡便的Scheuer評分系統(tǒng)和我國慢性病毒性肝炎組織學分級和分期標準，并注意描述肝細胞脂肪變性所占比例，以及脂肪性肝病的診斷和鑒別診斷[99-101]。（3）MVI診斷：MVI是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細胞襯覆的脈管腔內(nèi)見到癌細胞巢團，肝癌以門靜脈分支侵犯（含包膜內(nèi)血管）最多見，在ICC可有淋巴管侵犯[102]。MVI病理分級方法[103]：M0，未發(fā)現(xiàn)MVI；M1（低危組），MVI數(shù)量≤5個，且均發(fā)生于近癌旁肝組織（≤1cm）；M2（高危組），M2a定義為近癌旁MVI數(shù)量＞5個，且無遠癌旁MVI，M2b定義為MVI發(fā)生于遠癌旁肝組織（＞1cm）。見圖2。隨著MVI分級增高，術后復發(fā)轉(zhuǎn)移風險依次增加，臨床預后依次降低[94-95,104]。MVI和衛(wèi)星灶可視為肝癌發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移過程的不同演進階段，當難以區(qū)分癌旁肝組織內(nèi)的衛(wèi)星灶與MVI時，可一并計入MVI病理分級。MVI是評估肝癌復發(fā)轉(zhuǎn)移風險和選擇治療方案的重要參考依據(jù)，應作為組織病理學常規(guī)檢查指標[88,93,105-106]。MVI病理分級是建立在“7點”基線取材的基礎上，當送檢標本不能滿足“7點”基線取材時，應在MVI分級時加以說明（證據(jù)等級2，推薦A）。.5.4??免疫組織化學檢查??肝癌免疫組化檢查的主要目的是：（1）肝細胞良性、惡性腫瘤之間的鑒別。（2）HCC與ICC以及其他特殊類型的肝臟腫瘤之間的鑒別。（3）原發(fā)性肝癌與轉(zhuǎn)移性肝癌之間的鑒別。由于肝癌組織學類型的高度異質(zhì)性，現(xiàn)有的肝癌標記物在診斷特異度和敏感度均存在某種程度的不足，常需要合理組合、客觀評估，有時還需要與其他系統(tǒng)腫瘤的標志物聯(lián)合使用。1.5.4.1?HCC常用的免疫組化標記物??以下標志物對肝細胞標記陽性，有助于提示肝細胞來源的腫瘤，但不能作為區(qū)分肝細胞良性、惡性腫瘤的依據(jù)。（1）精氨酸酶-1：肝細胞胞漿或胞核染色。（2）肝細胞抗原：肝細胞胞漿染色。（3）肝細胞膜毛細膽管緣特異性染色抗體：如CD10、多克隆性癌胚抗原和膽鹽輸出泵蛋白等抗體，可以在肝細胞膜的毛細膽管面出現(xiàn)特異性染色，有助于確認肝細胞性腫瘤。以下標記物有助于肝細胞良、惡性腫瘤的鑒別診斷。（1）谷氨酰胺合成酶：HCC多呈彌漫性胞漿強陽性；部分肝細胞腺瘤，特別是β-catenin突變激活型肝細胞腺瘤也可以表現(xiàn)為彌漫陽性；在高級別異型增生結節(jié)為中等強度灶性染色，陽性細胞數(shù)＜50%；在肝局灶性結節(jié)性增生呈特征性的不規(guī)則地圖樣染色；在正常肝組織僅中央靜脈周圍的肝細胞染色，這些特點有助于鑒別診斷。（2）磷脂酰肌醇蛋白-3：HCC胞漿及胞膜染色。（3）熱休克蛋白70：HCC胞漿或胞核染色。（4）CD34：CD34免疫組化染色雖然并不直接標記腫瘤實質(zhì)細胞，但可以顯示不同類型肝臟腫瘤的微血管密度及其分布模式特點，如HCC為彌漫型、ICC為稀疏型、肝細胞腺瘤為斑片型、肝局灶性結節(jié)性增生為條索型等，結合腫瘤組織學形態(tài)有助于鑒別診斷。1.5.4.2?ICC常用的免疫組化標記物??（1）ICC通用免疫組化標記物：細胞角蛋白7、細胞角蛋白19、黏蛋白1、上皮細胞黏附分子（epithelialcelladhesionmolecule，EpCAM）。（2）大膽管型ICC：S100鈣結合蛋白、黏蛋白5AC等。（3）小膽管型ICC：C反應蛋白、神經(jīng)性鈣黏蛋白、神經(jīng)細胞相關黏附分子（CD56）。1.5.4.3?cHCC-CCA常用的免疫組化標記物?HCC和ICC兩種成分分別表達上述各自的腫瘤標記物。此外，CD56、CD117和EpCAM等標記物陽性表達則可能提示腫瘤伴有干細胞分化特征，侵襲性更強。1.5.5??分子病理學檢測??肝癌分子病理學檢測的主要目的是：輔助診斷HCC特殊亞型，以及篩選ICC常用靶向和免疫治療藥物。根據(jù)分子病理學檢測在肝癌診斷中的應用，不僅可以鑒別出HCC特殊亞型及篩選出ICC靶向和免疫治療藥物，指導臨床預后監(jiān)測及個體化治療，同時還可以加深對HCC特殊亞型及ICC的病理學認識，臨床可以依據(jù)分子病理學改變對病人進行分層管理。（1）HCC常用的分子病理診斷標記物：①纖維板層型HCC，具有DNAJB1-PRKACA基因融合[89]；②硬化型HCC，具有結節(jié)性硬化癥1/2基因突變[89]。（2）ICC常用的靶向和免疫治療標記物：①大膽管型ICC，常見人類表皮生長因子受體2基因擴增、BRAFV600E基因突變、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡氨酸激酶基因融合、RET基因融合、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性、高腫瘤突變負荷等[107]；②小膽管型ICC，常見成纖維生長因子受體2基因突變（重排或融合）與異檸檬酸脫氫酶1/2基因突變[108-109]。1.5.6??轉(zhuǎn)化或新輔助治療后肝癌切除標本的病理學評估??（1）標本取材：對于臨床標注有術前行轉(zhuǎn)化或新輔助治療的肝癌切除標本，可以按以下流程處理。在瘤床（腫瘤在治療前所處的原始位置）最大直徑處切開并測量三維尺寸，詳細描述壞死及殘存腫瘤范圍及占比。病灶直徑≤3cm的小肝癌應全部取材；而直徑＞3cm的腫瘤應在最大直徑處按0.5～1.0cm間隔將腫瘤切開，選擇腫瘤殘留最具代表性的切面全部取材，其他切面選擇性取材。注意在取材時同時留取腫瘤床及周邊肝組織以相互對照，可以對大體標本照相用于組織學觀察的對照。（2）鏡下評估：主要評估肝癌切除標本腫瘤床的3種成分比例，包括存活腫瘤、壞死區(qū)域、腫瘤間質(zhì)（纖維組織及炎細胞）。腫瘤床的上述3個面積之和等于100%。在病理報告中應標注取材蠟塊數(shù)量，在評估每張切片上述3種成分百分比的基礎上，取均值確定殘存腫瘤的總百分比，并在病理報告中注明。（3）病理學評估：病理完全緩解（pathologiccompleteresponse，pCR）、明顯病理緩解（majorpathologicresponse，MPR）評估是評價術前治療療效和探討術后合理干預的重要病理指標。①pCR是指在術前治療后，完整評估腫瘤床標本的組織學后未發(fā)現(xiàn)存活腫瘤細胞。②MPR是指在術前治療后，存活腫瘤減少到可以影響臨床預后的閾值以下。在肺癌研究中常將MPR定義為腫瘤床殘留腫瘤細胞減少到≤10%，這與肝癌術前經(jīng)TACE治療后，腫瘤壞死程度與預后的相關性研究結果也相同[110-111]。但是在轉(zhuǎn)化或新輔助治療的肝癌切除樣本中，腫瘤床殘留腫瘤細胞減少到多少有臨床意義，目前尚無明確定論，一般認為應至少減少>50%。建議對初診為MPR的腫瘤標本進一步擴大取材范圍加以明確。（4）對于免疫檢查點抑制劑治療后肝癌標本，注意描述淋巴細胞浸潤程度及三級淋巴結結構，同時注意觀察癌周肝組織有無免疫相關性肝損傷，包括肝細胞損傷、小葉內(nèi)炎癥及膽管炎等[112]。1.5.7??肝癌病理診斷報告??主要由大體標本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查、病理診斷名稱和MVI分級等部分組成，必要時還可以向臨床提出說明和建議（附錄4）。此外，還可以酌情開展多結節(jié)性或復發(fā)性肝癌克隆起源檢測、藥物靶點檢測、生物學行為評估以及預后判斷等相關的分子病理學檢查，提供臨床參考。要點論述：（1）肝癌切除標本的規(guī)范化處理和及時送檢對保持腫瘤組織和細胞的完整及正確病理診斷十分重要。（2）肝癌標本取材應遵循“7點”基線取材的規(guī)范，有利于獲得肝癌代表性的病理生物學特征信息。（3）肝癌病理診斷報告內(nèi)容應規(guī)范全面，應特別重視描述影響肝癌預后的重要因素，如肝癌的組織學類型、分化程度、浸潤性生長方式、MVI病理分級以及具有靶向治療指導意義的靶點的分子病理檢測等。（4）關注轉(zhuǎn)化或新輔助治療后肝癌切除標本的病理學評估。1.6??肝癌的臨床診斷及路線圖??結合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學特征以及血液學分子標記物，依據(jù)路線圖的步驟對肝癌進行臨床診斷（圖3）。（1）肝癌高危人群，至少每隔6個月進行1次超聲顯像及血清AFP檢測，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤1cm結節(jié)，動態(tài)增強MRI、動態(tài)增強CT、超聲造影3種檢查中至少1項檢查以及Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查同時顯示“快進快出”的肝癌典型特征，則可以做出肝癌的臨床診斷；若不符合上述要求，可以進行每2～3個月的影像學檢查隨訪，并結合血清AFP、DCP、7個microRNA組合以明確診斷，必要時進行肝病灶穿刺活檢。（2）肝癌高危人群，隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑1～2cm結節(jié)，若動態(tài)增強MRI、動態(tài)增強CT、超聲造影或Gd-EOB-DTPA增強MRI的4種檢查中至少2項檢查有典型的肝癌特征，則可以做出肝癌的臨床診斷；若上述4種影像學檢查無或只有1項典型的肝癌特征，可以進行每2～3個月的影像學檢查隨訪并結合血清AFP、DCP、7個microRNA組合以明確診斷，必要時進行肝病灶穿刺活檢。（3）肝癌高危人群，隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm結節(jié)，若動態(tài)增強MRI、動態(tài)增強CT、超聲造影或Gd-EOB-DTPA增強MRI的4項檢查中至少1項檢查有典型的肝癌特征，則可以做出肝癌的臨床診斷；若上述4種影像學檢查無典型的肝癌特征，可以進行每2～3個月的影像學檢查隨訪并結合血清AFP、DCP、7個microRNA組合以明確診斷，必要時進行肝病灶穿刺活檢。（4）肝癌高危人群，如血清AFP升高，特別是持續(xù)升高，應進行影像學檢查以明確肝癌診斷；若動態(tài)增強MRI、動態(tài)增強CT、超聲造影或Gd-EOB-DTPA增強MRI的4種檢查中至少1項檢查有典型的肝癌特征，即可以臨床診斷為肝癌；如上述4種影像學檢查未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結節(jié)，在排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及其他消化系統(tǒng)腫瘤的前提下，應每隔2～3個月進行1次影像學復查，同時密切隨訪血清AFP、DCP、7個microRNA組合變化2?肝癌的分期肝癌的分期對于治療方案的選擇、預后評估至關重要。國外有多種分期方案，如：巴塞羅那肝癌臨床分期（BarcelonaClinicLiverCancer，BCLC）、TNM分期、日本肝病學會（JapaneseSocietyofHepatology，JSH）分期和亞太肝病研究學會（AsianPacificAssociationfortheStudyoftheLiver，APASL）分期等。結合我國的具體國情及實踐積累，依據(jù)病人體能狀態(tài)（performancestatus，PS）、肝腫瘤及肝功能情況，建立我國肝癌分期方案（ChinaLiverCancerStaging，CNLC），包括：CNLCⅠa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期，具體分期方案描述見圖4。CNLCⅠa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA或B級，單個腫瘤、直徑≤5cm，無影像學可見血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移。CNLCⅠb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA或B級，單個腫瘤、直徑＞5cm，或2～3個腫瘤、最大直徑≤3cm，無影像學可見血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移。CNLCⅡa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA或B級，2～3個腫瘤、最大直徑＞3cm，無影像學可見血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移。CNLCⅡb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA或B級，腫瘤數(shù)目≥4個，不論腫瘤直徑大小，無影像學可見血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移。CNLCⅢa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA或B級，不論腫瘤直徑大小和數(shù)目，有影像學可見血管癌栓而無肝外轉(zhuǎn)移。CNLCⅢb期：PS0～2分，肝功能?Child-PughA或B級，不論腫瘤直徑大小和數(shù)目，不論有無影像學可見血管癌栓，但有肝外轉(zhuǎn)移。CNLCⅣ期：PS3～4分，或肝功能Child-PughC級，不論腫瘤直徑大小和數(shù)目，不論有無影像學可見血管癌栓，不論有無肝外轉(zhuǎn)移。3?治療肝癌治療的特點是多學科參與、多種治療方法共存，其常見治療方法包括肝切除術、肝移植術、消融治療、血管內(nèi)介入治療、放射治療、系統(tǒng)性抗腫瘤治療、中醫(yī)藥治療等多種手段，各種治療手段均存在其特有的優(yōu)勢和局限性，且適應證互有重疊。規(guī)范而準確的治療決策應基于指南及高級別循證醫(yī)學證據(jù)，同時也需兼顧各領域的最新進展及研究結果，而單一學科對其他領域治療方法的知識更新可能存在局限性和滯后性，因此，肝癌診療須重視多學科綜合治療協(xié)作組（multidisciplinaryteam，MDT）的溝通與合作，以確保為病人選擇最適合的治療決策，并不斷推動肝癌治療的進步。目前肝癌MDT的重要性與必要性已成為業(yè)界廣泛共識，然而受實際條件的影響，不同地區(qū)和不同單位之間肝癌MDT的實施方式和水平仍存在較大差異。建議開展肝癌診療工作的各級醫(yī)院將MDT管理納入醫(yī)療質(zhì)量管理體系，由醫(yī)療行政主管部門和指定的MDT負責人共同管理，以固定時間、固定地點、固定人員的多學科會診模式開展，基層醫(yī)院如因條件所限難以自行組織MDT，可通過“醫(yī)聯(lián)體”或者“遠程醫(yī)療”等方式實施。隨著國家癌癥中心《中國肝癌規(guī)范診療質(zhì)量控制指標（2022版）》的公布和實施，將進一步推進全國肝癌診療的規(guī)范性與同質(zhì)化。3.1??外科治療??肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長期生存的重要手段（證據(jù)等級2，推薦A），主要包括肝切除術和肝移植。3.1.1??肝切除術的基本原則??（1）徹底性：完整切除腫瘤，切緣無殘留腫瘤。（2）安全性：保留足夠體積且有功能的肝組織（具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流）以保證術后肝功能代償，減少手術并發(fā)癥、降低病死率。3.1.2??病人的全身情況、肝臟儲備功能評估及隨訪在術前應對病人的全身情況、肝臟儲備功能及肝臟腫瘤情況（分期及位置）進行全面評價，常采用美國東部腫瘤協(xié)作組提出的功能狀態(tài)評分（EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus，ECOGPS）評估病人的全身情況；采用肝功能Child-Pugh評分、吲哚菁綠（indocyanine，ICG）清除試驗、瞬時彈性成像測定肝臟硬度或終末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）評分，評價肝臟儲備功能情況[113-118]。研究結果提示：經(jīng)過選擇的合并門靜脈高壓癥的肝癌病人，仍可以接受肝切除手術，其術后長期生存優(yōu)于接受其他治療[119-120]（證據(jù)等級3，推薦B）。因此，更為精確地評價門靜脈高壓的程度（如肝靜脈壓力梯度測定等）[121-122]，有助于篩選適合手術切除的病人。如預期保留肝臟組織體積較小，則采用CT、MRI或肝臟三維重建測定剩余肝臟體積，并計算剩余肝臟體積占標準化肝臟體積的百分比[114]。通常認為，肝功能Child-PughA級、ICG15min滯留率（ICG-R15）＜30%是實施手術切除的必要條件；剩余肝臟體積（futureliverremnant，F(xiàn)LR）占標準肝臟體積（standardlivervolume，SLV）比例>40%（伴有慢性肝病、肝實質(zhì)損傷或肝硬化者）或>30%（無肝纖維化或肝硬化者），也是實施手術切除的必要條件。有肝功能損害者，則需保留更多的FLR。非酒精性脂肪性肝炎引起肝癌的病人手術預后優(yōu)于酒精性脂肪性肝病引起者[123]（證據(jù)等級2，推薦B）。肝癌術后1～2個月病人復診1次，之后每隔3個月密切監(jiān)測影像學（超聲顯像，必要時選擇動態(tài)增強CT、動態(tài)增強MRI掃描以及Gd-EOB-DTPA增強MRI掃描）及血清AFP、DCP和7個microRNA組合等腫瘤學標記物的改變，2年后可適當延長至3～6個月，持續(xù)時間建議終身隨訪（證據(jù)等級3，推薦B）。目前的證據(jù)不支持更頻繁的隨訪對生存的益處[124]。3.1.3??肝癌切除的適應證??（1）手術切除是肝臟儲備功能良好的CNLCⅠa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌的首選治療方式。既往研究結果顯示，對于直徑≤3cm肝癌，手術切除的總體生存時間類似或稍優(yōu)于消融治療[125-127]（證據(jù)等級1，推薦A）。同時有部分研究顯示，手術切除后局部復發(fā)率顯著低于射頻消融[128-132]。對于復發(fā)性肝癌，手術切除的預后優(yōu)于射頻消融[133]（證據(jù)等級2，推薦B）。（2）對于CNLCⅡb期肝癌病人，多數(shù)情況下不宜首選手術切除，而應首選TACE為主的非手術治療。如果腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝者，或可以同時行術中消融處理切除范圍外的病灶；即使腫瘤數(shù)目＞3個，經(jīng)過MDT討論，手術切除有可能獲得比其他治療更好的效果，也可以推薦行手術切除[134-137]（證據(jù)等級2，推薦B）。（3）對于CNLCⅢa期肝癌，大多數(shù)情況下不宜首選手術切除，尤其是合并門靜脈主干癌栓者，而以TACE或TACE聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療為主的非手術治療為首選。但有研究提示，與索拉非尼相比，肝切除術治療晚期非轉(zhuǎn)移性肝癌的總體生存率（overallsurvival，OS）和無進展生存率（progressionfreesurvival，PFS）明顯更優(yōu)[138]。手術切除治療CNLCⅢa期肝癌的數(shù)據(jù)大部分來源于亞洲國家[139-140]，少部分來自于西方國家[141-142]。如符合以下情況，經(jīng)過MDT討論，也可考慮行手術切除：①合并門靜脈分支癌栓（程氏分型Ⅰ或Ⅱ型）者，若腫瘤局限于半肝或肝臟同側(cè)，可以考慮手術切除腫瘤同時切除癌栓，術后再實施TACE、門靜脈化療或其他系統(tǒng)抗腫瘤治療[143-144]（證據(jù)等級3，推薦C）。此類病人術前接受三維適形放射治療，亦可以改善術后生存[145]（證據(jù)等級2，推薦B）。門靜脈主干癌栓（程氏分型Ⅲ型）者術后短期復發(fā)率較高，多數(shù)病人的術后生存不理想，故不是手術切除的絕對適應證[146]（證據(jù)等級3，推薦B）。②合并膽管癌栓但肝內(nèi)病灶亦可以切除者。③部分肝靜脈受侵犯但肝內(nèi)病灶可以切除者。（4）對于伴有肝門部淋巴結轉(zhuǎn)移（CNLCⅢb期）者，經(jīng)過MDT討論，可以考慮切除腫瘤的同時行肝門淋巴結清掃或術后外放射治療。周圍臟器受侵犯可以一并切除者，也可以考慮手術切除。此外，對于術中探查發(fā)現(xiàn)不適宜手術切除的肝癌，可以考慮行術中肝動脈、門靜脈插管化療或術中其他的局部治療措施（如消融治療），或待手術創(chuàng)傷恢復后接受后續(xù)TACE治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等非手術治療。3.1.4?肝癌根治性切除標準??（1）術中判斷標準：①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓；②無鄰近器官侵犯，無肝門淋巴結或遠處轉(zhuǎn)移；③肝臟切緣距腫瘤邊界≥1cm，如切緣＜1cm，則切除肝斷面組織學檢查無腫瘤細胞殘留，即切緣陰性。（2）術后判斷標準：①術后1～2個月行超聲、CT、MRI檢查（必須有其中兩項）未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；②如術前血清AFP、DCP和7個microRNA組合等腫瘤標記物升高者，則要求術后2～3個月腫瘤標記物定量測定，其水平降至正常范圍內(nèi)。術后腫瘤標記物如AFP下降速度，可以早期預測手術切除的徹底性[147]。3.1.5??手術切除技術??常用的肝切除技術主要包括入肝和出肝血流控制技術、肝臟離斷技術以及止血技術。術前三維可視化技術進行個體化肝臟體積計算和虛擬肝切除有助于在實現(xiàn)腫瘤根治性切除目標的前提下，設計更精準的切除范圍和路徑以保護剩余肝臟的管道、保留足夠FLR[148-150]（證據(jù)等級2，推薦A）。近年來，微創(chuàng)手術（包括腹腔鏡肝切除術和機器人輔助肝切除術）飛速發(fā)展。腹腔鏡肝切除術具有創(chuàng)傷小和術后恢復快等優(yōu)點[151-152]（證據(jù)等級2，推薦B）。早期肝癌病人接受腹腔鏡肝切除術與開放手術的5年OS相當[153]（證據(jù)等級2，推薦B）。與開放肝切除術相比，腹腔鏡肝切除術治療老年肝癌病人（年齡≥65歲）的手術結局更優(yōu)，腫瘤學結局相當[154]（證據(jù)等級2，推薦B）。腹腔鏡肝切除術其適應證和禁忌證盡管原則上與開放手術類似，但仍然建議根據(jù)腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤數(shù)目、合并肝臟基礎疾病以及手術團隊的技術水平等綜合評估、謹慎開展。對于巨大肝癌、多發(fā)肝癌、位于困難部位及中央?yún)^(qū)緊鄰重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建議經(jīng)嚴格選擇后由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師謹慎實施。對于合并門靜脈肉眼癌栓、腫瘤破裂出血的肝癌病人，不建議行腹腔鏡肝切除術。應用腹腔鏡超聲檢查結合ICG熒光腫瘤顯像，可以有助于發(fā)現(xiàn)微小病灶、標記切除范圍和獲得腫瘤陰性切緣[155]。初步研究表明，機器人輔助與開腹肝切除術治療肝癌的療效和安全性相當[156]（證據(jù)等級3，推薦C）。解剖性切除與非解剖性切除均為常用的肝切除技術，都需要保證有足夠的切緣才能獲得良好的腫瘤學效果。對于伴有MVI的肝癌病例，解剖性切除與非解剖性切除比較，雖然OS沒有區(qū)別，但解剖性切除術后病人局部復發(fā)率更低[157-158]（證據(jù)等級3，推薦B）。有研究發(fā)現(xiàn)，寬切緣（≥1cm的切緣）的肝切除效果優(yōu)于窄切緣的肝切除術[159-160]（證據(jù)等級?2，推薦?A），特別是對于術前可預判存在MVI的病人[161]。與腹腔鏡非解剖性肝切除術相比，腹腔鏡解剖性肝切除術治療肝癌的5年無病生存率更高，且差異有統(tǒng)計學意義[162]（證據(jù)等級2，推薦B）。對于巨大肝癌，可以采用最后游離肝周韌帶的前入路肝切除法[163]。對于多發(fā)性肝癌，可以采用手術切除結合術中消融治療[164]（證據(jù)等級3，推薦C）。對于門靜脈癌栓者，行門靜脈取栓術時應暫時阻斷健側(cè)門靜脈血流，防止癌栓播散[165]。對于肝靜脈癌栓或腔靜脈癌栓者，可以行全肝血流阻斷，盡可能整塊去除癌栓[166]。對于肝癌伴膽管癌栓者，切除肝臟腫瘤的同時聯(lián)合膽管切除，爭取獲得根治切除的機會[167-168]（證據(jù)等級3，推薦C）。3.1.6??手術為基礎的綜合治療策略基于既往的大宗病例的數(shù)據(jù)，中晚期肝癌（CNLCⅡb、Ⅲa、Ⅲb期）手術后總體生存雖然不令人滿意，但當前系統(tǒng)抗腫瘤治療與綜合治療取得長足進步，局部治療和（或）系統(tǒng)抗腫瘤治療控制腫瘤的效果為中晚期肝癌病人提高手術切除率、降低術后復發(fā)轉(zhuǎn)移率和改善預后提供更多可能[169]（證據(jù)等級4，推薦B），手術適應證的適度擴大成為共識。探索中晚期肝癌以手術為基礎的綜合治療新策略已成為近期關注重點。3.1.6.1??肝癌的轉(zhuǎn)化治療??轉(zhuǎn)化治療是指對不適合手術切除的肝癌病人，經(jīng)過干預后獲得手術切除的機會，干預手段包括有功能的FLR轉(zhuǎn)化、腫瘤學轉(zhuǎn)化等。手術切除是轉(zhuǎn)化成功后病人獲得長期生存的重要手段，但仍需隨機對照研究的證據(jù)支持（證據(jù)等級4，推薦C）。（1）肝癌轉(zhuǎn)化治療中有功能的FLR轉(zhuǎn)化FLR不足是肝癌外科學無法手術切除的重要原因。對于此類病人，轉(zhuǎn)化治療的目標是將FLR不足轉(zhuǎn)變?yōu)橛泄δ艿腇LR足夠[170]。①門靜脈栓塞術（portalveinembolization，PVE）：經(jīng)門靜脈栓塞腫瘤所在的半肝，使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤，若合理選擇肝癌病人，其轉(zhuǎn)化成功率可達60%～80%，并發(fā)癥發(fā)生率為10%～20%。PVE術后剩余肝臟增生耗時相對較長（通常需4～6周），約＞20%的病人因等待增生期間腫瘤進展或FLR增生不足而最終失去手術機會[171-172]（證據(jù)等級3，推薦B）。對于這部分病人，目前的治療策略有聯(lián)合TACE、肝靜脈栓塞、動脈結扎，以期進一步促進FLR增生并控制腫瘤進展[173-175]；或者行拯救性聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）切除腫瘤[176]。PVE的禁忌證包括門靜脈主干或一級分支癌栓，腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移，合并嚴重的門靜脈高壓癥和凝血功能障礙。對于預期有功能的FLR增生時間較長（例如較嚴重肝硬化、年齡較大的病人），腫瘤進展可能較快的病人須謹慎使用。②ALPPS：作為近期肝臟外科的主要創(chuàng)新技術，ALPPS通常在1～2周誘導產(chǎn)生的剩余肝臟增生率達47%～192%，遠高于PVE。因兩期手術間隔時間短，故能最大程度減少腫瘤進展風險，腫瘤切除率達95%～100%[177-178]。隨著手術技術的進步和經(jīng)驗的積累，與ALPPS相關的手術并發(fā)癥發(fā)生率及病死率已較其開展初期明顯減少。近年出現(xiàn)了多種ALPPS改進術式，主要集中于一期手術肝斷面分隔操作（部分分隔和使用射頻消融、微波、止血帶等方式分隔）以及采用腹腔鏡微創(chuàng)入路行ALPPS，進一步提高了ALPPS的安全性。若ALPPS一期術后2周，有功能的FLR仍不足以達到手術切除要求，則可以行動脈栓塞（transarterialembolization，TAE），此術式被稱為TAE挽救性ALPPS（TAE-salvagedALPPS），1周后幾乎達到100%的二期手術切除率[179]。有隨機對照研究已經(jīng)證實，ALPPS較PVE在快速誘導FLR增生的能力方面具有顯著優(yōu)勢[180]（證據(jù)等級2，推薦A）。ALPPS一般應限定于以下病人：年齡＜65歲、肝功能正常（Child?PughA級，ICG-R15＜20%）、FLR不足（正常肝臟者，F(xiàn)LR/SLV＜30%；伴有慢性肝病和肝損傷者，F(xiàn)LR/SLV＜40%）、一般狀態(tài)良好、手術耐受力良好、無嚴重肝硬化、無嚴重脂肪肝、無嚴重門靜脈高壓癥者。（2）肝癌轉(zhuǎn)化治療中的腫瘤學轉(zhuǎn)化。①局部治療在腫瘤學轉(zhuǎn)化中的應用TACE、肝動脈灌注化療（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）、放療等局部治療手段為初始不可切除肝癌病人創(chuàng)造手術切除機會，并且能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益[181-182]（證據(jù)等級3，推薦B）。TACE或HAIC與系統(tǒng)抗腫瘤治療的聯(lián)合可進一步提高轉(zhuǎn)化率[183-184]。對于腫瘤負荷較大或合并門脈癌栓（尤其是主干癌栓），暫時不能接受外科手術治療的肝癌病人，多項臨床研究顯示HAIC治療具有較高的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR），部分病人經(jīng)HAIC治療后腫瘤體積縮小或門脈癌栓退縮，提高了轉(zhuǎn)化治療的成功率（證據(jù)等級3，推薦C）。HAIC聯(lián)合TACE、放療、靶向藥物和(或)免疫治療可能進一步提高轉(zhuǎn)化的成功率[185-186]。②系統(tǒng)抗腫瘤治療在腫瘤學轉(zhuǎn)化中的應用：抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療、靶向藥物和(或)聯(lián)合免疫治療已成為不可切除或中晚期肝癌的重要治療方式，也是肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要手段（證據(jù)等級4，推薦B）。單從系統(tǒng)抗腫瘤治療方案選擇的角度，需要鑒別無法行根治切除的原因、重視病因?qū)W的處理、在MDT框架下嚴格隨訪腫瘤緩解的持續(xù)時間和緩解深度，嚴密監(jiān)測系統(tǒng)抗腫瘤治療的毒性及對轉(zhuǎn)化治療手段的可能影響，積極探索轉(zhuǎn)化治療前后腫瘤免疫微環(huán)境的變化，積極開展高級別循證醫(yī)學證據(jù)的大型臨床研究，力爭使病人最大程度獲益。3.1.6.2??肝癌的新輔助治療??新輔助治療是指對于適合手術切除但具有術后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的肝癌病人（CNLCⅠb～Ⅱa期和部分CNLCⅡb、Ⅲa期），在術前先進行局部治療或系統(tǒng)抗腫瘤治療，以期消滅微小病灶、降低術后復發(fā)轉(zhuǎn)移率、延長生存期（證據(jù)等級4，推薦C）。術前評估的高危復發(fā)轉(zhuǎn)移因素包括：血管侵犯、單發(fā)腫瘤直徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、鄰近器官受累、術前AFP水平較高、術前血清HBVDNA高載量等。新輔助治療也存在風險，應嚴格選擇適宜人群，同時根據(jù)新輔助治療的目標選擇適宜的治療方案。治療方案選擇HAIC上，在考慮ORR同時應該考慮選擇更高疾病控制率的方案，以免因疾病進展而失去手術機會。同時也應選擇相對安全、不良反應小的治療手段，避免增加并發(fā)癥的發(fā)生。3.1.6.3??肝癌術后輔助治療??肝癌切除術后5年腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移率高達50%～70%[187-188]。術后輔助治療是降低腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移風險，改善病人生存的重要手段（證據(jù)等級2，推薦B）。相比于新輔助治療，術后輔助治療可以根據(jù)術后病理及分子分型更進一步精準選擇治療人群及個體化治療方案，且不會因此而延期手術。術后輔助治療的人群主要是適合手術切除且具有高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的肝癌病人。雖然不同研究定義的高危復發(fā)轉(zhuǎn)移因素不同，但術后評估的高危復發(fā)轉(zhuǎn)移因素一般包括：腫瘤破裂、腫瘤直徑＞5cm、多發(fā)腫瘤、微血管侵犯、大血管侵犯、淋巴結轉(zhuǎn)移、切緣陽性或窄切緣、組織分化EdmondsonⅢ～Ⅳ級等[189-191]。對于具有術后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的病人，目前尚無國際標準的輔助治療方案。兩項隨機對照研究證實術后TACE治療可以有效減少復發(fā)轉(zhuǎn)移，延長生存[192-193]（證據(jù)等級1，推薦A）。采用氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣（mFOLFOX）方案的HAIC可以降低合并微血管侵犯的肝癌病人復發(fā)轉(zhuǎn)移，改善生存[194]（證據(jù)等級1，推薦B）。對于手術切除、射頻消融或無水乙醇注射的肝癌病人，活化的細胞因子誘導的殺傷細胞治療亦可顯著延長中位無復發(fā)生存時間[195]（證據(jù)等級2，推薦B）；免疫調(diào)節(jié)劑（如胸腺法新）也具有類似作用[196]。另一項前瞻性多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究證明，中藥槐耳顆?？梢詼p少術后復發(fā)轉(zhuǎn)移，延長總生存期[197]（證據(jù)等級1，推薦A）。另外，對于HBV感染的肝癌病人，核苷類似物抗病毒治療有助于降低術后復發(fā)轉(zhuǎn)移，應長期服用[198]（證據(jù)等級1，推薦A）。對于病毒性肝炎相關肝癌病人，術后輔助使用聚乙二醇化干擾素，可以提高OS及無復發(fā)生存率（recurrencefreesurvival，RFS），并且不會帶來嚴重的不良反應[199]（證據(jù)等級1，推薦B）。對于HCV感染的肝癌病人，直接抗病毒藥物以獲得持續(xù)的病毒學應答，目前沒有確鑿的數(shù)據(jù)表明直接抗病毒藥物治療與肝癌術后腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移風險增加或降低、復發(fā)時間或術后生存時間的差異相關[200-201]（證據(jù)等級3，推薦C）。此外，對于伴有門靜脈癌栓病人術后經(jīng)門靜脈置管化療聯(lián)合TACE，也可以延長病人生存期[144]（證據(jù)等級3，推薦B）。近年來，系統(tǒng)抗腫瘤治療在肝癌輔助治療中的研究也在不斷深入，多項在晚期肝癌中有效的治療方案正在積極探索在輔助治療中的價值。其中IMbrave050研究結果顯示，阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體可以減少28%的術后復發(fā)轉(zhuǎn)移風險[202]（證據(jù)等級1，推薦A）。要點論述：（1）肝切除術是肝癌病人獲得長期生存的重要手段。（2）完善的術前肝臟儲備功能評估與腫瘤學評估非常重要。一般認為肝功能Child-PughA級、ICG-R15＜30%是實施手術切除的必要條件；FLR須占SLV比例>40%（伴有慢性肝病、肝實質(zhì)損傷或肝硬化者）或>30%（無肝纖維化或肝硬化者），也是實施手術切除的必要條件。有肝功能損害者，則需保留更多FLR。術前評估，還包括肝臟硬度、門靜脈高壓程度的測定等。（3）肝臟儲備功能良好的CNLCⅠa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌病人的首選治療方式是手術切除。在CNLCⅡb期和Ⅲa期肝癌病人中，經(jīng)MDT評估，部分病人仍有機會從手術切除中獲益。（4）肝切除時經(jīng)常采用入肝（肝動脈和門靜脈）和出肝（肝靜脈）血流控制技術；術前三維可視化技術有助于提高肝切除的準確性；腹腔鏡技術具有創(chuàng)傷小和術后恢復快等優(yōu)點，但對于巨大肝癌、多發(fā)肝癌、位于困難部位及中央?yún)^(qū)緊鄰重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建議經(jīng)嚴格選擇后由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師實施。（5）肝癌術后病人需每隔3個月密切監(jiān)測影像學（超聲顯像，必要時選擇動態(tài)增強CT、動態(tài)增強MRI掃描以及Gd-EOB-DTPA增強MRI掃描）及AFP、DCP和7個microRNA組合等腫瘤標記物的改變，2年后可適當延長至3～6個月，建議終身隨訪。（6）轉(zhuǎn)化治療指不適合手術切除的肝癌病人，經(jīng)過干預后獲得手術切除的機會，干預手段包括有功能的FLR轉(zhuǎn)化、腫瘤學轉(zhuǎn)化等。對于FLR不足的肝癌病人，在合適人群中采用ALPPS或PVE以短期內(nèi)增加有功能的FLR；ALPPS較PVE具有更高的轉(zhuǎn)化效率。系統(tǒng)抗腫瘤治療和(或)聯(lián)合局部治療已成為不可切除或中晚期肝癌的重要治療方式，也是肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要手段。（7）新輔助治療是指對于適合手術切除但具有術后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的肝癌病人，在術前先進行局部治療或系統(tǒng)抗腫瘤治療，以期消滅微小病灶，降低術后復發(fā)率、延長生存期；但新輔助治療也存在風險，應嚴格選擇適宜人群，同時根據(jù)新輔助治療的目標選擇適宜的治療方案。（8）對于適合手術切除同時具有術后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的肝癌病人，術后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等輔助治療以降低術后復發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長生存時間。3.1.7??肝移植術3.1.7.1??肝癌肝移植適應證??肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術切除及消融治療的小肝癌病人（證據(jù)等級2，推薦A）。合適的肝癌肝移植適應證是提高肝癌肝移植療效、保證寶貴的供肝資源得到公平合理應用、平衡有或無腫瘤病人預后差異的關鍵[203]（證據(jù)等級3，推薦B）。關于肝癌肝移植適應證，國際上主要采用米蘭（Milan）標準、美國加州大學舊金山分校（UniversityofCaliforniaatSanFrancisco，UCSF）標準、美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡（UnitedNetworkforOrganSharing，UNOS）標準等。國內(nèi)尚無統(tǒng)一標準，已有多家單位和學者陸續(xù)提出了不同的標準，包括上海復旦標準[204]、杭州標準[205]、華西標準[206]和三亞共識[207]等，這些標準對于無大血管侵犯、淋巴結轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求均一致，但對于腫瘤大小和數(shù)目的要求不盡相同。上述國內(nèi)標準在未明顯降低術后OS的前提下，均不同程度地擴大了肝癌肝移植的適用范圍，使更多的肝癌病人因肝移植手術受益，但需要多中心協(xié)作研究以支持和證明，從而獲得高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。經(jīng)專家組充分討論，現(xiàn)階段本指南推薦采用UCSF標準，即：單個腫瘤直徑≤6.5cm；腫瘤數(shù)目≤3個，其中最大腫瘤直徑≤4.5cm，且腫瘤直徑總和≤8.0cm；無大血管侵犯。中國人體器官分配與共享基本原則和核心政策對肝癌肝移植有特別說明，規(guī)定肝癌受體可以申請早期肝特例評分，申請成功可以獲得MELD評分22分（≥12歲肝臟移植等待者），每3個月進行特例評分續(xù)期。符合肝癌肝移植適應證的肝癌病人在等待供肝期間可以接受橋接治療控制腫瘤進展，以防止病人失去肝移植機會，是否降低肝移植術后復發(fā)轉(zhuǎn)移概率目前證據(jù)有限[208-209]（證據(jù)等級2，推薦B）。橋接治療的方式目前主要推薦局部治療，包括TACE、釔-90放射栓塞、消融治療、體部立體定向放射治療（stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT）等。移植術前使用免疫檢查點抑制是否會增加術后排斥和移植物損失的風險，有待進一步觀察[210]。部分腫瘤負荷超出肝移植適應證標準的肝癌病人可以通過降期治療將腫瘤負荷縮小而符合適應證范圍。對于降期治療成功后的肝癌病人，行肝移植者預后優(yōu)于非肝移植病人[211-212]（證據(jù)等級2，推薦B）。近期的一項多中心前瞻性研究進一步證實，肝癌肝移植術前腫瘤降期的可行性以及降期后對生存的益處[213]。降期治療這個過程也可以作為一種選擇工具來識別具有有利的腫瘤生物學特性的肝移植受者。降期治療引起肝功能失代償?shù)娘L險必須重視。外科技術的發(fā)展擴大了可用供肝的范圍?；铙w肝移植治療肝癌的適應證可以嘗試進一步擴大[214-215]（證據(jù)等級4，推薦C）?；铙w肝移植預后仍與受體的選擇密切相關[216-218]。3.1.7.2??肝癌肝移植術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的預防和治療腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移是肝癌肝移植術后面臨的主要問題[219]。其危險因素包括腫瘤分期、腫瘤血管侵犯、術前血清AFP水平以及免疫抑制劑用藥方案等。術后早期撤除或無激素方案、減少肝移植后早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量可以降低腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移率[220-221]（證據(jù)等級3，推薦B）。肝癌肝移植術后采用以哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（如雷帕霉素、依維莫司）為主的免疫抑制方案可以減少腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移[222-226]（證據(jù)等級2，推薦B）。肝癌肝移植術后一旦腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移（75%的病例發(fā)生在肝移植術后2年內(nèi)），病情進展迅速，復發(fā)轉(zhuǎn)移后病人的中位生存時間約為1年[227-228]。在多學科診療的基礎上，采取包括變更免疫抑制方案、再次手術切除、TACE、消融治療、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等綜合治療手段，可能延長病人生存時間[229-230]（證據(jù)等級3，推薦B）。免疫檢查點抑制劑于肝癌肝移植術后的治療仍需慎重[231]（證據(jù)等級4，推薦C）。與標準他克莫司相比，依維莫司聯(lián)合減量他克莫司方案治療活體肝移植受者的肝癌復發(fā)轉(zhuǎn)移率相似，但腎小球濾過率更高[232]。肝癌肝移植術后最常見的復發(fā)轉(zhuǎn)移部位是肺（約40%）及肝臟（33%）。移植術后的密切監(jiān)測與接受潛在的根治性治療和改善復發(fā)轉(zhuǎn)移后生存有關[233]。要點論述：（1）肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術切除及消融治療的小肝癌病人。（2）推薦UCSF標準作為中國肝癌肝移植適應證標準。（3）肝癌肝移植術后早期撤除或無激素方案、減少肝移植后早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量、采用以哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（如雷帕霉素、依維莫司）為主的免疫抑制方案等有助于減少腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移。（4）局部治療在肝癌肝移植的降期治療或橋接治療中具有重要作用。（5）肝癌肝移植術后一旦腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移，病情進展迅速，在多學科診療基礎上的綜合治療，可以延長病人生存時間。3.2?消融治療目前，消融治療已經(jīng)被認為是手術切除之外治療小肝癌的根治性治療方式，消融治療具有對肝功能影響少、創(chuàng)傷小、療效確切的特點，在一些早期肝癌病人中可以獲得與手術切除相類似的療效。肝癌消融治療是借助醫(yī)學影像技術的引導，對腫瘤病灶靶向定位，局部采用物理或化學的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括射頻消融（radiofrequencyablation，RFA）、微波消融（microwaveablation，MWA）、無水乙醇注射治療（percutaneousethanolinjection，PEI）、冷凍消融（cryoablation，CRA）、高強度超聲聚焦消融（highintensityfocusedultrasoundablation，HIFU）、激光消融（laserablation，LA）、不可逆電穿孔（irreversibleelectroporation，IRE）等。消融治療常用的引導方式包括超聲、CT和MRI，其中最常用的是超聲引導，具有方便、實時、高效的特點。CT、MRI可以用于觀察和引導常規(guī)超聲無法探及的病灶。CT及MRI引導技術還可以應用于肺、腎上腺、骨等肝癌轉(zhuǎn)移灶的消融治療。消融的路徑有經(jīng)皮、腹腔鏡、開放或經(jīng)內(nèi)鏡4種方式。大多數(shù)的小肝癌可以經(jīng)皮穿刺消融，具有經(jīng)濟、方便、微創(chuàng)等優(yōu)點。位于肝包膜下的肝癌（特別是突出肝包膜外的肝癌經(jīng)皮穿刺消融風險較大），影像學引導困難的肝癌或經(jīng)皮消融高危部位的肝癌（如貼近心臟、膈肌、胃腸道、膽囊等），可以考慮采用經(jīng)腹腔鏡消融、開放消融或水隔離技術的方法。消融治療主要適用于CNLCⅠa期及部分Ⅰb期肝癌（即單個腫瘤、直徑≤5cm；或2～3個腫瘤、最大直徑≤3cm）；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉(zhuǎn)移，肝功能Child-PughA或B級者，可以獲得根治性的治療效果[131,234-238]（證據(jù)等級1，推薦A）。對于不適合單純手術切除的直徑3～7cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可以采用消融聯(lián)合手術切除或TACE治療，其效果優(yōu)于單純的消融治療[239-243]（證據(jù)等級2，推薦B）。3.2.1??常用消融治療手段??（1）RFA：RFA是肝癌微創(chuàng)治療常用消融方式，其優(yōu)點是操作方便、住院時間短、療效確切、消融范圍可控性好，特別適用于高齡、合并其他疾病、嚴重肝硬化、腫瘤位于肝臟深部或中央型肝癌的病人。對于能夠手術的早期肝癌病人，RFA的總體生存時間類似或略低于手術切除，但并發(fā)癥發(fā)生率低、住院時間較短[126,131,234,236-238,244]（證據(jù)等級1，推薦A）。對于單個直徑≤2cm肝癌，有證據(jù)顯示RFA的療效與手術切除類似，特別是位于中央型的肝癌[245-246]（證據(jù)等級2，推薦A）。RFA治療的技術要求是腫瘤整體滅活和具有足夠的消融安全邊界，并盡量減少正常肝組織損傷，其前提是對腫瘤浸潤范圍的準確評估和衛(wèi)星灶的識別。因此，強調(diào)精確治療前多模態(tài)影像學檢查和治療前后影像學評估。超聲造影技術有助于確認腫瘤的實際大小和形態(tài)、界定腫瘤浸潤范圍、檢出微小肝癌和衛(wèi)星灶，尤其在超聲引導消融過程中為制定消融方案、完全滅活腫瘤提供可靠的參考依據(jù)。（2）MWA：近年來MWA應用比較廣泛，在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠期生存方面與RFA相比都無顯著差異[247-251]（證據(jù)等級1，推薦A）。其特點是消融效率高、所需消融時間短、能降低RFA所存在的“熱沉效應”，尤其對于鄰近血管的腫瘤、富血供腫瘤和較大腫瘤具有更徹底的消融毀損效果。利用溫度監(jiān)控系統(tǒng)有助于調(diào)控功率、時間等參數(shù)，確定有效熱場范圍，保護熱場周邊組織避免熱損傷，提高MWA消融安全性。至于MWA和RFA這兩種消融方式的選擇，可以根據(jù)腫瘤的大小、位置，選擇更適宜的消融方式。（3）PEI：PEI對直徑≤2cm的肝癌消融效果確切，遠期療效與RFA類似，但＞2cm腫瘤局部復發(fā)率高于RFA[252]（證據(jù)等級2，推薦B）。PEI的優(yōu)點是安全，特別適用于病灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位，但需要多次、多點穿刺以實現(xiàn)藥物在瘤內(nèi)彌散作用，因而目前多用于熱消融技術的輔助治療。（4）CRA：CRA治療途徑與RFA和MWA相同，可經(jīng)皮、經(jīng)腹腔鏡或開放直視下完成。CRA治療直徑≤2cm肝癌效果與MWA、RFA治療手段相近[253]（證據(jù)等級2，推薦B）。3.2.2??基本技術要求??（1）操作醫(yī)師必須經(jīng)過嚴格培訓和積累足夠的實踐經(jīng)驗，掌握各種消融技術手段的優(yōu)缺點與治療選擇適應證。治療前應該全面充分地評估病人的全身狀況、肝功能狀態(tài)、凝血功能及腫瘤的大小、位置、數(shù)目以及與鄰近器官的關系，制定合理的穿刺路徑、消融計劃及術后照護，在保證安全的前提下，達到有效的消融安全范圍。（2）根據(jù)腫瘤的大小、位置，強調(diào)選擇適合的影像引導設備（超聲或CT等）和消融方法（RFA、MWA、CRA或PEI等），有條件的可采用多模態(tài)融合影像引導。（3）鄰近肝門部或靠近一、二級膽管的肝癌需要謹慎應用消融治療，避免發(fā)生損傷膽管等并發(fā)癥。采用PEI的方法較為安全，或消融聯(lián)合PEI。如果采用熱消融方法，腫瘤與一、二級肝管之間要有足夠的安全距離（至少＞5mm），并采用安全的消融參數(shù)（低功率、短時間、間斷輻射）。對于有條件的消融設備推薦使用溫度監(jiān)測方法。（4）消融范圍應力求覆蓋包括至少5mm的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤。對于邊界不清晰、形狀不規(guī)則的病灶，在鄰近肝組織及結構條件許可的情況下，建議適當擴大消融范圍。3.2.3??直徑3～5cm的肝癌治療選擇數(shù)項前瞻性隨機對照臨床試驗和系統(tǒng)回顧性分析顯示，對于直徑3～5cm的肝癌宜首選手術切除[132,237,254]（證據(jù)等級1，推薦A）。在臨床實踐中，應該根據(jù)病人的一般狀況和肝功能，腫瘤的大小、數(shù)目、位置決定，并結合從事消融治療醫(yī)師的技術和經(jīng)驗，全面考慮后選擇合適的初始治療手段。通常認為，如果病人能夠耐受肝切除術，尤其是肝癌位置表淺、位于肝臟邊緣或不適合消融的高危部位肝癌，均應首選手術切除。對于直徑3～5cm的單發(fā)肝癌，我國最新多中心回顧性研究數(shù)據(jù)顯示，MWA可取得和腹腔鏡肝切除術相近的OS，而無病生存稍遜于切除[235]。對于2～3個病灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部或中央型的肝癌，可以選擇消融治療或者手術切除聯(lián)合消融治療。3.2.4??肝癌消融治療后的評估和隨訪局部療效評估的推薦方案是在消融后1個月左右，復查動態(tài)增強CT、動態(tài)增強MRI掃描或超聲造影，以評價消融效果。另外，還要檢測血清學腫瘤標記物動態(tài)變化。影像學評判消融效果可以分為[255]：（1）完全消融。經(jīng)動態(tài)增強CT、動態(tài)增強MRI掃描或超聲造影隨訪，腫瘤消融病灶動脈期未見強化，提示腫瘤完全壞死。（２）不完全消融。經(jīng)動態(tài)增強CT、動態(tài)增強MRI掃描或超聲造影隨訪，腫瘤消融病灶內(nèi)動脈期局部有強化，提示有腫瘤殘留。對治療后有腫瘤殘留者，可以進行再次消融治療；若2次消融后仍有腫瘤殘留，應放棄消融療法，改用其他療法。完全消融后應定期隨訪復查，通常情況下每隔2～3個月復查血清學腫瘤標記物、超聲顯像、增強CT或動態(tài)增強MRI掃描，以便及時發(fā)現(xiàn)可能的局部復發(fā)病灶和肝內(nèi)新發(fā)病灶，利用消融治療微創(chuàng)安全和簡便易于反復施行的優(yōu)點，有效地控制腫瘤進展。3.2.5??肝癌消融術后預防復發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療近期，IMbrave050研究結果顯示，在以治愈為目的的手術切除或消融后具有術后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的肝癌病人中，阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體與主動監(jiān)測相比，提高了RFS[202]。此項研究中，消融后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的標準定義為：單個腫瘤且最大腫瘤直徑＞2cm?且≤5cm?或多發(fā)腫瘤≤4個且最大腫瘤直徑≤5cm。有研究顯示，消融治療可提高腫瘤相關抗原和新抗原釋放，增強肝癌相關抗原特異性T細胞應答，激活或者增強機體抗腫瘤的免疫應答反應[256-258]；消融治療聯(lián)合免疫治療可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用[256,259-260]。目前多項相關臨床研究正在開展之中。要點概述：（1）消融治療適用于CNLCⅠa期及部分Ⅰb期肝癌（即單個腫瘤、直徑≤5cm；或2～3個腫瘤、最大直徑≤3cm），可以獲得根治性的治療效果。對于不能單純手術切除的直徑3～7cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可以消融治療聯(lián)合TACE或手術切除。（2）對于直徑≤3cm的肝癌病人，消融治療的總體生存時間類似或稍低于手術切除，但并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間低于手術切除。對于單個直徑≤2cm肝癌，消融治療的療效類似于手術切除，特別是中央型肝癌。（3）RFA與MWA在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠期生存方面，兩者差異無統(tǒng)計學意義，可以根據(jù)腫瘤的大小、位置來選擇。（4）PEI對直徑≤2cm的肝癌遠期療效與RFA類似。PEI的優(yōu)點是安全，特別適用于病灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位，但需要多次、多點穿刺以實現(xiàn)藥物在瘤內(nèi)彌散作用。（5）CRA治療可借助超聲、CT等引導，在腹腔鏡或直視下進行，對于≤2cm肝癌消融效果與微波、射頻相似。（6）消融治療后定期復查動態(tài)增強CT、動態(tài)增強MRI掃描、超聲造影和血清學腫瘤標記物，以評價消融效果。3.3??經(jīng)動脈介入治療??根據(jù)動脈插管化療、栓塞操作的不同，經(jīng)動脈介入治療通常分為：（１）動脈灌注化療是指經(jīng)腫瘤供血動脈灌注化療藥物，包括HAIC，常用化療藥物有蒽環(huán)類、鉑類和氟尿嘧啶類等，需根據(jù)病人的腫瘤負荷、體表面積、肝腎功能狀態(tài)、血細胞水平、體能狀態(tài)、既往用藥及合并疾病等情況選擇配伍與用量，同時根據(jù)化療藥物的藥代動力學特點設計灌注藥物的濃度和時間[261]。（２）TACE是指將帶有化療藥物的碘化油乳劑或載藥微球、輔以顆粒型栓塞劑（如明膠海綿顆粒、空白微球、聚乙烯醇顆粒）等經(jīng)腫瘤供血動脈支的栓塞治療。（３）TAE：單純用顆粒型栓塞劑栓塞腫瘤的供血動脈分支。（４）經(jīng)動脈放射性栓塞（transarterialradioembolization，TARE）指經(jīng)腫瘤供血動脈注射帶有放射性核素的物質(zhì)（其具體應用見附錄6）。其中TACE是肝癌最常用的經(jīng)動脈介入治療方法[262-267]。3.3.1?TACE的基本原則??（１）要求在DSA機下進行。（２）必須嚴格掌握適應證和禁忌證。（3）必須強調(diào)超選擇插管至腫瘤的供血動脈分支再進行治療。（4）必須強調(diào)保護病人的肝功能。（5）必須強調(diào)治療的規(guī)范化和個體化。（6）經(jīng)過3～4次TACE治療后，治療的靶病灶仍處于疾病進展，應考慮更換TACE方案或聯(lián)合其他治療方法，如消融治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療、放射治療以及外科手術等。3.3.2?TACE適應證??（1）CNLCⅡb、Ⅲa期肝癌病人，為首選治療推薦。（2）有手術切除或消融治療適應證，但由于高齡、肝功能儲備不足、腫瘤高危部位等非手術原因，不能或不愿接受上述治療方法的CNLCⅠa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌病人。（3）預計通過TACE治療能控制肝內(nèi)腫瘤生長而獲益的CNLCⅢb期肝癌病人。（4）門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但門靜脈代償性側(cè)支血管豐富或通過門靜脈支架植入可以恢復門靜脈血流的肝癌病人。（5）肝動脈-門靜脈分流造成門靜脈高壓出血的肝癌病人。（6）具有高危復發(fā)因素（包括腫瘤較大或多發(fā)、合并肉眼或鏡下癌栓、姑息性手術、術后AFP等腫瘤標志物未降至正常范圍等）肝癌病人手術切除后的輔助性TACE治療。（7）初始不可切除，但可接受術前轉(zhuǎn)化治療后為手術切除、肝臟移植、消融創(chuàng)造機會的肝癌病人。（8）肝癌肝移植病人等待期的橋接治療及降期治療。（9）肝癌自發(fā)破裂病人。3.3.3?TACE禁忌證??（1）肝功能嚴重障礙（Child-PughC級），包括嚴重黃疸、肝性腦病、難治性腹腔積液或肝腎綜合征等。（2）無法糾正的凝血功能障礙。（3）門靜脈主干完全被癌栓或血栓栓塞，門靜脈側(cè)支代償不足且不能通過門靜脈成形術有效復通門靜脈向肝血流者。（4）嚴重感染或合并活動性肝炎且不能有效控制者。（5）腫瘤彌漫或遠處廣泛轉(zhuǎn)移，估計生存期＜3?個月。（6）ECOGPS評分＞2分、惡病質(zhì)或多器官功能衰竭者。（7）腫瘤占全肝體積的比例≥70%（非絕對禁忌，如肝功能基本正常，可考慮采用分次栓塞）。（8）外周血白細胞和血小板顯著減少，白細胞＜3.0×109/L，血小板＜50×109/L（非絕對禁忌，如脾功能亢進者，排除化療性骨髓抑制）。（9）腎功能障礙：血肌酐＞176.8μmol/L?或者血肌酐清除率＜30mL/min。（10）嚴重碘對比劑過敏者。3.3.4?TACE操作程序要點和分類3.3.4.1??動脈造影??全面、規(guī)范的動脈造影是TACE成功的基礎。通常采用Seldinger方法，經(jīng)皮穿刺股動脈（或橈動脈）途徑插管，將導管置于腹腔動脈或肝總動脈行DSA造影[268-269]。造影圖像采集應包括動脈期、實質(zhì)期及靜脈期，以明確腫瘤部位、大小、數(shù)目及供血動脈情況。結合術前影像學檢查仔細分析造影表現(xiàn)，若發(fā)現(xiàn)肝臟區(qū)域血管稀少或缺乏，或腫瘤染色不完全，應做腸系膜上動脈、胃左動脈、膈下動脈、腎動脈、胸廓內(nèi)動脈、肋間動脈、腰動脈等動脈造影，以發(fā)現(xiàn)異位起源的肝動脈及肝外動脈側(cè)支供養(yǎng)血管[61]。推薦使用DSA聯(lián)合CBCT以提高腫瘤病灶顯示率和供血動脈分支判斷的準確性[62]（證據(jù)等級2，推薦強度A）。對于嚴重肝硬化、門靜脈主干及一級分支癌栓者，推薦經(jīng)腸系膜上動脈或脾動脈行間接門靜脈造影，了解門靜脈血流情況。3.3.4.2?分類??根據(jù)栓塞劑的不同，TACE分為常規(guī)TACE（conventional-TACE，cTACE）和藥物洗脫微球TACE（drug-elutingbeads-TACE，DEB-TACE）[268-269]。cTACE是指采用以碘化油化療藥物乳劑為主，輔以明膠海綿顆粒、空白微球或聚乙烯醇顆粒的栓塞治療。通常先灌注一部分化療藥物，一般灌注時間不應＜20min，然后將另一部分化療藥物與碘化油混合成乳劑進行栓塞。碘化油與化療藥物需充分混合成乳劑，單次用量一般為5～20mL，最多不超過30mL。在透視監(jiān)視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘化油沉積是否濃密，腫瘤周圍是否出現(xiàn)門靜脈小分支顯影為碘化油乳劑栓塞的終點。在碘化油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑，盡量避免栓塞劑反流栓塞正常肝組織或進入非靶器官。DEB-TACE是指采用加載化療藥物的藥物洗脫微球為主的栓塞治療，又稱載藥微球TACE。載藥微球通常加載蒽環(huán)類化療藥物，在栓塞肝癌供血動脈使腫瘤缺血壞死的同時作為化療藥物的載體，使化療藥物持續(xù)穩(wěn)定釋放，達到腫瘤局部較高血藥濃度。根據(jù)腫瘤大小、血供豐富情況和治療目的選擇不同粒徑的微球，常用為100～300、300～500μm。載藥微球推注速度推薦1mL/min，需注意微球栓塞后再分布，盡可能充分栓塞遠端腫瘤滋養(yǎng)動脈，同時注意保留腫瘤近端供血分支，減少微球反流對正常肝組織損害[270-271]。cTACE與DEB-TACE治療的總體療效差異無統(tǒng)計學意義，但在腫瘤的客觀有效率方面，DEB-TACE具有一定的優(yōu)勢[272]（證據(jù)等級1，推薦B）。3.3.4.3??精細TACE治療??為減少腫瘤的異質(zhì)性導致TACE療效的差異，提倡精細TACE治療。精細TACE包括：（1）規(guī)范的動脈造影。（2）微導管超選擇插管至腫瘤的供血動脈分支進行栓塞[273]。（3）術中采用CBCT技術為輔助的靶血管精確插管及監(jiān)測栓塞后療效[274]。（4）栓塞材料的合理聯(lián)合應用，包括碘化油、明膠海綿顆粒、空白微球、藥物洗脫微球等[275]。（5）根據(jù)病人腫瘤狀況、體能狀態(tài)、肝功能狀態(tài)和治療目的采用不同的栓塞終點。治療前確定個體化的TACE治療目標至關重要。對于局限于肝段或直徑<5cm的肝癌，應使腫瘤完全去血管化和（或）周邊門靜脈小分支顯影，達到肝動脈和門靜脈雙重栓塞效果[276-277]；對于巨塊型肝癌需結合病人的肝功能、體能狀態(tài)、門靜脈通暢等情況，盡量使腫瘤去血管化；對于腫瘤累及全肝且腫瘤負荷較高的病人，可采用分次TACE治療，先處理負荷較高肝葉的腫瘤，待2～4周病人肝功能恢復后再處理剩余腫瘤，以減少病人肝功能損傷，提高TACE治療的安全性。3.3.5?TACE術后常見不良反應和并發(fā)癥?TACE治療的最常見不良反應是栓塞后綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心和嘔吐等。發(fā)熱、疼痛的發(fā)生原因是肝動脈被栓塞后引起局部組織缺血、壞死，而惡心、嘔吐主要與化療藥物有關。此外，還有一過性肝功能異常、腎功能損害以及骨髓抑制等其他不良反應。TACE治療后的不良反應可持續(xù)5～7d，經(jīng)對癥治療后大多數(shù)病人能完全恢復。TACE治療的并發(fā)癥：急性肝腎功能損害，消化道出血，膽囊炎和膽囊穿孔，肝膿腫和膽汁瘤形成，栓塞劑異位栓塞（包括肺和腦栓塞、消化道穿孔、脊髓損傷、膈肌損傷等）。3.3.6?TACE的療效評價??常采用mRECIST和（或）歐洲肝病研究學會（EuropeanSocietyfortheStudyofLiverDiseases，EASL）標準評價TACE療效[87,278]。分短期療效評價和長期療效評價。短期療效評價指標有ORR、PFS等，長期療效評價指標為OS?；趍RECIST標準評估的ORR與OS有一定相關性，早期獲得腫瘤客觀緩解，特別是完全緩解者，預后較好[279-281]（證據(jù)等級2，推薦強度B）。3.3.7??影響TACE療效的主要因素??（1）腫瘤分期。（2）腫瘤負荷。（3）腫瘤包膜完整性。（4）腫瘤血供情況。（5）腫瘤的病理分型。（6）血清AFP水平。（7）肝硬化程度。（8）肝功能狀態(tài)。（9）伴慢性HBV感染者的血清乙型肝炎e抗原（hepatitisBeantigen，HbeAg）狀態(tài)、HBVDNA水平。（10）ECOGPS評分。（11）是否聯(lián)合消融、分子靶向治療、免疫治療、放射治療以及外科手術等綜合治療。3.3.8??隨訪及TACE間隔期間治療??一般建議第1次TACE治療后4～6周時復查動態(tài)增強CT和/或動態(tài)增強MRI掃描、腫瘤相關標志物、肝腎功能和血常規(guī)檢查等；再次TACE治療應遵循按需原則，若影像學隨訪顯示肝臟腫瘤灶內(nèi)碘油沉積濃密、腫瘤組織壞死無強化且無新病灶，暫時可以不做TACE治療[282-283]。后續(xù)是否需要TACE治療及頻次應依隨訪結果而定，主要包括病人對上一次治療的反應、肝功能和體能狀況的變化。隨訪間隔1～3個月或更長時間，依據(jù)動態(tài)增強CT和（或）動態(tài)增強MRI動態(tài)增強掃描評價肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次TACE治療。對于大肝癌或巨塊型肝癌常要3～4次或以上的TACE治療，目前主張TACE聯(lián)合其他治療方法，目的是控制腫瘤、提高病人生活質(zhì)量和延長生存。3.3.9??以TACE為基礎的綜合治療??需重視TACE聯(lián)合其他局部治療和（或）系統(tǒng)抗腫瘤治療，以進一步提高TACE療效[262]。（1）在TACE基礎上采用門靜脈內(nèi)支架置入術聯(lián)合碘-125粒子條或碘-125粒子門靜脈支架置入術，有助于恢復門靜脈向肝血流、緩解門靜脈高壓、有效處理門靜脈主干癌栓[284-286]（證據(jù)等級2，推薦B）。采用碘-125粒子條或直接穿刺植入碘-125粒子治療門靜脈一級分支癌栓[287-289]（證據(jù)等級2，推薦B）。（2）TACE聯(lián)合消融治療：為了提高TACE療效，主張在TACE治療基礎上酌情聯(lián)合消融治療，包括RFA、MWA以及CRA等治療[290-291]。對不能手術切除的CNLCⅠb、Ⅱa期直徑3～7cm的單發(fā)或多發(fā)腫瘤，效果優(yōu)于單純消融治療[240-241,292]（證據(jù)等級2，推薦B）。目前臨床有兩種TACE聯(lián)合熱消融治療方式：①序貫消融。先行TACE治療，術后1～4周內(nèi)加用消融治療；②同步消融。在TACE治療的同時給予消融治療，可以明顯提高臨床療效，并減輕肝功能損傷[290,293]。（3）TACE聯(lián)合外放射治療：TACE聯(lián)合外放射治療可提高腫瘤局部緩解率。聯(lián)合治療常用于局限性大肝癌介入治療后、伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓及肝外轉(zhuǎn)移的CNLCⅢ期肝癌[294-295]（證據(jù)等級2，推薦B）。（4）TACE聯(lián)合外科治療：①外科治療前橋接、降期或轉(zhuǎn)化治療：TACE可有效降低腫瘤負荷，將部分超越肝移植標準的病人轉(zhuǎn)化至符合肝移植標準，提高肝移植率，降低移植術后復發(fā)轉(zhuǎn)移率，轉(zhuǎn)化后的肝移植病人OS與標準內(nèi)病人類似[211,296-298]（證據(jù)等級2，推薦B）。TACE還可為初始不可切除肝癌病人創(chuàng)造潛在手術切除機會，并轉(zhuǎn)化為長期生存獲益[181]。TACE聯(lián)合HAIC、放療等局部治療以及靶向/免疫治療可以提高轉(zhuǎn)化成功率[299-300]（證據(jù)等級2，推薦B）。②外科術后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移病人輔助性TACE治療：輔助性TACE可及時發(fā)現(xiàn)外科術后殘留或復發(fā)的肝癌病灶，并進行有效治療。對存在術后復發(fā)高危因素者，如術前腫瘤破裂、直徑＞5cm、多病灶腫瘤、微血管侵犯/脈管瘤栓、切緣陽性、組織分化差、術后腫瘤標記物水平未降至正常水平，推薦術后輔助性TACE治療[192-193,301-303]（證據(jù)等級?1，推薦?A）。（5）TACE聯(lián)合HAIC治療：對于肝癌伴門靜脈癌栓（尤其是主干癌栓）、明顯或廣泛動-靜脈瘺TACE不能良好栓塞、巨大腫瘤以及多次TACE治療產(chǎn)生抵抗的肝癌病人，采用TACE聯(lián)合mFOLFOX-HAIC治療能進一步提高TACE療效[304-305]（證據(jù)等級3，推薦B）。（6）TACE聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療：對于中或高腫瘤負荷、TACE治療抵抗或失敗的病人，應盡早聯(lián)合分子靶向藥物治療[306-307]（證據(jù)等級2，推薦B）。目前，TACE聯(lián)合分子靶向藥物療效優(yōu)于單一分子靶向藥物[184,308]（證據(jù)等級2，推薦B）。采用TACE聯(lián)合靶向和免疫治療能延長中晚期肝癌病人生存期，療效優(yōu)于單一TACE治療[309-311]（證據(jù)等級2，推薦A）。（7）TACE聯(lián)合抗病毒治療：對有HBV、HCV背景肝癌病人TACE治療同時應積極抗病毒治療[312-313]（證據(jù)等級1，推薦A）。3.3.10?HAIC??HAIC作為一種經(jīng)動脈介入治療方式，目前尚未形成統(tǒng)一治療技術標準。近年來，我國學者采用mFOLFOX為基礎的灌注方案使晚期肝癌病人HAIC療效得以提高[314]。研究表明，mFOLFOX-HAIC治療對于多次TACE治療產(chǎn)生抵抗、肝癌伴門靜脈癌栓、肝外寡轉(zhuǎn)移的肝癌病人，療效優(yōu)于索拉非尼治療[182-183,315]（證據(jù)等級1，推薦A）；另外對肝癌伴門靜脈癌栓病人（CNLCⅢa期）采用HAIC聯(lián)合索拉非尼治療療效優(yōu)于單用索拉非尼治療[183]（證據(jù)等級1，推薦A）。要點論述：（1）TACE是肝癌最常用的經(jīng)血管內(nèi)介入治療方法，主要適用于CNLCⅡb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌病人。（2）TACE必須遵循規(guī)范化和個體化的方案，提倡精細TACE治療，以減少腫瘤異質(zhì)性導致TACE療效的差異。（3）對肝癌伴門靜脈主干或一級分支癌栓可以在?TACE?基礎上聯(lián)合使用門靜脈內(nèi)支架聯(lián)合碘-125?粒子條或碘-125?粒子門靜脈支架治療或直接穿刺植入碘-125粒子治療。（4）提倡TACE聯(lián)合消融治療、放射治療、外科手術、HAIC、分子靶向藥物、免疫治療和抗病毒治療等綜合治療，以進一步提高TACE療效。（5）mFOLFOX-HAIC治療對于多次TACE治療產(chǎn)生抵抗、肝癌伴門靜脈癌栓、肝外寡轉(zhuǎn)移的肝癌病人，療效優(yōu)于索拉非尼治療。3.4??放射治療??放射治療分為外放射治療和內(nèi)放射治療。外放射治療是利用放療設備產(chǎn)生的射線（光子或粒子）從體外進入體內(nèi)對腫瘤照射。內(nèi)放射治療是利用放射性核素，經(jīng)機體管道或通過針道植入腫瘤內(nèi)。肝癌對放射敏感，中等劑量的放療，就可以獲得較好的腫瘤緩解率。3.4.1??外放射治療3.4.1.1??外放射治療適應證??（1）CNLCⅠa、部分Ⅰb期肝癌病人，如無手術切除或消融治療適應證或不愿接受有創(chuàng)治療，可以考慮采用SBRT作為有效治療手段[316-323]（證據(jù)等級2，推薦B）。（2）CNLCⅡa、Ⅱb期肝癌病人，TACE聯(lián)合外放射治療，可以改善局部控制率、延長生存時間，較單用TACE、索拉非尼或TACE聯(lián)合索拉非尼治療的療效好，可以適當采用[294,318,324-330]（證據(jù)等級2，推薦B）。（3）CNLCⅢa期肝癌病人，可以切除的伴門靜脈癌栓的肝癌行術前新輔助放射治療或術后輔助放射治療，延長生存[145,331-332]（證據(jù)等級2，推薦B）；對于不能手術切除的，可行姑息性放射治療，或放射治療與TACE等聯(lián)合治療，尤其TACE前放療，可顯著延長病人生存時間[294,329-330,333-334]（證據(jù)等級2，推薦B）。（4）CNLCⅢb期肝癌病人，部分寡轉(zhuǎn)移灶者，可以行SBRT，延長生存時間；淋巴結、肺、骨、腦或腎上腺等轉(zhuǎn)移灶，外放射治療可以減輕轉(zhuǎn)移灶相關疼痛、梗阻或出血等癥狀，延長生存時間[295,335-337]（證據(jù)等級3，推薦B）。（5）放療可與手術聯(lián)合，能改善部分肝癌病人生存。外放射治療可用于等待肝癌肝移植術前的橋接治療[338-339]（證據(jù)等級2，推薦B）；與可切除門靜脈癌栓的肝癌類似，部分中央型肝癌（指緊鄰肝門，距離主要的血管結構＜1cm的肝癌，其通常位于Couinaud?Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段，或者位于中央段的交界處）可行術前新輔助放療，其療效較好且病人耐受性佳[340]；放射治療可聯(lián)合介入或免疫檢查點抑制劑治療[300]，使部分無法手術切除的肝癌病人，在腫瘤縮小或降期后轉(zhuǎn)化為手術切除[295,320]（證據(jù)等級3，推薦B）；肝癌術后病理提示有MVI者、肝癌手術切緣距腫瘤≤1cm的窄切緣者，術后輔助放射治療可以減少病灶局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移延長病人無瘤生存期[341-344]（證據(jù)等級2，推薦B）。（6）放療可與分子靶向類、免疫檢查點抑制劑聯(lián)合：部分CNLCⅢ期或伴MVI等不良預后因素的病人，放射治療前、后使用索拉非尼等分子靶向藥可能延長生存時間[345-348]，但同步使用這類藥物須謹慎[349-350]；免疫檢查點抑制劑聯(lián)合SBRT治療肝癌，有研究結果提示可能起到相互協(xié)同增效的作用[351-355]（證據(jù)等級3，推薦C）。3.4.1.2??外放射治療禁忌證??肝癌病人如肝內(nèi)病灶彌散分布，或CNLCⅣ期者，不建議行外放射治療。3.4.1.3??外放射治療實施原則與要點肝癌外放射治療實施原則為綜合考慮腫瘤照射劑量，周圍正常組織耐受劑量，以及所采用的放射治療技術。肝癌外放射治療實施要點為：（1）放射治療計劃制定時，肝內(nèi)病灶在增強CT中定義，必要時參考MRI影像等多種影像資料，可以利用正常肝組織的增生能力，放射治療時保留部分正常肝不受照射，以期部分正常肝組織獲得增生。（2）肝癌照射劑量，與病人生存時間及局部控制率密切相關，基本取決于周邊正常組織的耐受劑量[186,356]。肝癌照射劑量：SBRT一般推薦≥45～60Gy/3～10分次（fraction，F(xiàn)x）[357]、放射治療生物等效劑量（biologicaleffectivedose，BED）≥80Gy（α/β比值取10Gy），病灶可獲得較好的放療效果[317]；常規(guī)分割放射治療為50～75Gy；新輔助放射治療門靜脈癌栓的劑量可以為3Gy×6Fx[145]。具有圖像引導放射治療（imageguidedradiationtherapy，IGRT）技術條件者，部分肝內(nèi)病灶、癌栓或肝外淋巴結、肺、骨等轉(zhuǎn)移灶可行低分割放射治療者盡量采用低分割放療，以提高單次劑量、縮短放射治療時間、療效不受影響甚至可以提高[358-360]；非SBRT的低分割外放射治療，可以利用模型計算BED，有HBV感染病人的肝細胞α/β比值取8Gy，腫瘤細胞α/β比值取10～15Gy，作為劑量換算參考[186,295,361]。（3）正常組織耐受劑量需考慮：放射治療分割方式、肝功能Child-Pugh?分級、正常肝（肝臟－腫瘤）體積、胃腸道淤血和凝血功能狀況等[362]（附錄7）。（4）肝癌放射治療技術：建議采用三維適形或調(diào)強放射治療、IGRT或SBRT等技術。IGRT優(yōu)于非IGRT技術，螺旋斷層放射治療適合多發(fā)病灶的肝癌病人[356]。呼吸運動是導致肝臟腫瘤在放射治療過程中運動和形變的主要原因，目前可以采取多種技術以減少呼吸運動帶來的影響，如門控技術、實時追蹤技術、呼吸控制技術以及腹部加壓結合4D-CT確定內(nèi)靶區(qū)技術等[363]。（5）目前尚缺乏較高級別的臨床證據(jù)以支持肝癌病人質(zhì)子放射治療的生存率優(yōu)于光子放射治療[318]。3.4.1.4??放療療效評估??肝癌放療的療效可以參考EASL或mRECIST標準進行評價[318]。增強CT和（或）動態(tài)增強MRI掃描常用來評價肝癌放療后療效。放療后早期（3周～3個月）腫瘤多為凝固壞死，縮小緩慢，療效評價多為穩(wěn)定[364]；放療后期（約3～6個月后），腫瘤壞死被逐漸吸收表現(xiàn)為腫瘤明顯縮小，可平均縮小36%以上，腫瘤動脈期強化顯著降低或不強化[365]。3.4.1.5??外放射治療主要并發(fā)癥??放射性肝?。╮adiation-inducedliverdisease，RILD）是肝臟外放射治療的劑量限制性并發(fā)癥，分典型性和非典型性兩種：（1）典型RILD。堿性磷酸酶升高＞2倍正常值上限、無黃疸性腹腔積液、肝腫大。（2）非典型RILD。堿性磷酸酶＞2倍正常值上限、谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞正常值上限或治療前水平5倍、肝功能Child-Pugh評分下降≥2分，但是無肝大和腹腔積液。診斷RILD必須排除肝腫瘤進展、病毒性或藥物性所致臨床癥狀和肝功能損害[295,362]。臨床影像學所見局灶放射性肝損傷是對應于肝臟受到較高劑量照射的區(qū)域，如在此基礎上出現(xiàn)RILD相關臨床癥狀體征、實驗室指標異常，并需臨床干預治療，才可診斷放射性肝病。早期，局灶放射性肝損傷CT表現(xiàn)多為邊界清楚肝內(nèi)低密度區(qū)，MRI表現(xiàn)為T1加權成像低信號/T2加權成像高信號，T加權成像增強動脈期強化下降[364]。晚期，增強CT或MRI均表現(xiàn)為病變區(qū)局部萎縮、動脈及延遲期呈不均質(zhì)強化，該強化退出緩慢，隨訪時需與局部復發(fā)或進展相鑒別[295,366-369]。3.4.2??質(zhì)子束放射療法與內(nèi)放射治療質(zhì)子束放射療法對于術后復發(fā)或殘留肝癌病灶（病灶直徑＜3cm，數(shù)目≤2個）的療效與RFA相似[370]（證據(jù)等級2，推薦B）。內(nèi)放射治療是肝癌局部治療的一種方法，包括釔-90微球療法、碘-131單克隆抗體、放射性碘化油、碘-131粒子植入等[336-337]。RFA治療肝癌后序貫使用碘-131-美妥昔單克隆抗體治療，可以降低RFA治療后局部復發(fā)率，改善病人生存[371]（證據(jù)等級2，推薦B）。粒子植入技術包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內(nèi)植入，分別治療肝內(nèi)病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內(nèi)癌或癌栓。氯化鍶（89Sr）發(fā)射出β射線，可以用于靶向治療肝癌骨轉(zhuǎn)移病灶[372]（證據(jù)等級3，推薦C）。要點論述：（1）CNLCⅢa期肝癌病人，合并可切除門脈癌栓的肝癌病人可以行術前新輔助放射治療或術后輔助放射治療，延長生存；對于不能手術切除者，可以行姑息性放射治療，或放射治療與TACE等聯(lián)合治療，延長病人生存。（2）CNLCⅢb期肝癌病人，淋巴結、肺、骨、腦或腎上腺轉(zhuǎn)移可采用外放射治療減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀。（3）肝腫瘤照射劑量：SBRT一般推薦≥45～60Gy/3～10Fx，常規(guī)分割放射治療一般為50～75Gy，照射劑量與病人生存密切相關。部分肝內(nèi)病灶或肝外轉(zhuǎn)移灶可以行低分割放射治療，以提高單次劑量、縮短放射治療時間。（4）正常組織的耐受劑量必須考慮：放射治療分割方式、肝功能Child-Pugh分級、正常肝（肝臟－腫瘤）體積、胃腸道淤血和凝血功能狀況等。（5）IGRT優(yōu)于三維適形放射治療或調(diào)強放射治療，SBRT必須在IGRT下進行。（6）內(nèi)放射治療是肝癌局部治療的一種方法。3.5??系統(tǒng)治療??系統(tǒng)治療或稱之為全身性治療，主要指抗腫瘤治療，包括分子靶向藥物治療、免疫檢查點抑制劑治療、化學治療和中醫(yī)中藥治療等；另外還包括了針對肝癌基礎疾病的治療，如抗病毒治療、保肝利膽和支持對癥治療等。由于肝癌起病隱匿，首次診斷時只有不到30%的肝癌病人適合接受根治性治療，系統(tǒng)抗腫瘤治療在中晚期肝癌的治療過程中發(fā)揮重要的作用。系統(tǒng)抗腫瘤治療可以控制疾病的進展，延長病人的生存時間，部分病人可獲得腫瘤部分或完全緩解。系統(tǒng)抗腫瘤治療在不可手術切除的中晚期肝癌中的適應證主要為：（1）CNLCⅢa、Ⅲb期肝癌病人。（2）不適合手術切除或TACE治療的CNLCⅡb期肝癌病人。（3）TACE治療抵抗或TACE治療失敗的肝癌病人。3.5.1??一線系統(tǒng)抗腫瘤治療??（1）阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體：阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體被批準用于既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝癌病人（證據(jù)等級1，推薦A）。IMbrave150全球多中心Ⅲ期研究結果顯示，阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體組的中位生存時間和PFS較索拉非尼組均有明顯延長，死亡風險降低34%，疾病進展風險降低35%[373-374]。對于中國亞群人群，聯(lián)合治療組病人也有明顯的臨床獲益，與索拉非尼相比死亡風險降低47%，疾病進展風險降低40%。并且聯(lián)合治療延遲了病人報告的中位生命質(zhì)量惡化時間。常見的不良反應有高血壓、蛋白尿、肝功能異常、腹瀉以及食欲下降等。（2）信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物：信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物已在我國被批準用于既往未接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌的一線治療（證據(jù)等級1，推薦A）。ORIENT-32全國多中心Ⅲ期研究結果顯示，信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物療效顯著優(yōu)于索拉非尼組，與索拉非尼組相比，聯(lián)合治療組死亡風險下降43%，疾病進展風險下降44%。聯(lián)合方案安全性較好，聯(lián)合治療組最常見的不良反應為蛋白尿，血小板減少、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、高血壓和甲狀腺功能減退等[375]。（3）甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體：甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體在我國被批準用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌病人的一線治療（證據(jù)等級1，推薦A）。CARES-310國際多中心Ⅲ期研究結果顯示，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體組與索拉非尼單藥組相比，聯(lián)合治療組死亡風險降低38%，疾病進展風險下降48%。聯(lián)合治療組≥3級不良事件主要是高血壓、手足綜合征和氨基轉(zhuǎn)移酶升高[376]。（4）多納非尼：多納非尼在我國已被批準用于既往未接受過全身系統(tǒng)性抗腫瘤治療的不可切除肝癌病人（證據(jù)等級1，推薦A）。與索拉非尼相比，多納非尼能夠明顯延長晚期肝癌的中位生存時間，死亡風險下降17%；多納非尼和索拉非尼兩組的中位PFS相似，但多納非尼組具有良好的安全性和耐受性[377]。最常發(fā)生的不良反應為手足皮膚反應、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、總膽紅素升高、血小板降低和腹瀉等。（5）侖伐替尼：侖伐替尼適用于不可切除的肝功能Child-PughA級的晚期肝癌病人（證據(jù)等級1，推薦A）。臨床Ⅲ期對照研究顯示[378]，其總體生存期非劣于索拉非尼，研究達到非劣效終點（風險比為0.92，95%置信區(qū)間為0.79～1.06）。侖伐替尼組中位PFS顯著優(yōu)于索拉非尼組，疾病進展風險下降34%，ORR也高于索拉非尼。常見不良反應為高血壓、蛋白尿、腹瀉、食欲下降、疲勞、手足綜合征以及甲狀腺功能減退等。（6）替雷利珠單克隆抗體：替雷利珠單克隆抗體在我國被批準一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌病人（證據(jù)等級1，推薦A）。RATIONALE-301全球多中心Ⅲ期研究結果顯示，與索拉非尼相比，達到了預設的主要研究終點，OS為非劣效性（風險比為0.85，95%置信區(qū)間為0.71～1.02），死亡風險降低了15%。常見不良反應為谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和總膽紅素升高[379]。（7）索拉非尼：索拉非尼是第一個被批準用于肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療的分子靶向藥物。多項臨床研究表明，索拉非尼對于不同國家地區(qū)、不同肝病背景的晚期肝癌病人都具有一定的生存獲益[380-381]（證據(jù)等級1，推薦A）。索拉非尼可以用于肝功能Child-PughA或B級的病人，但是相對于肝功能Child-PughB級，Child-PughA級的病人生存獲益比較明顯[382]。治療過程中應定期評估療效和監(jiān)測毒性。常見的不良反應為腹瀉、手足綜合征、皮疹、高血壓、納差以及乏力等，一般發(fā)生在治療開始后的2～6周內(nèi)。治療過程中需要密切監(jiān)測血壓，定期檢查肝腎功能、HBVDNA、血常規(guī)、凝血功能以及尿蛋白等。在治療過程中，還需要注意心肌缺血風險，特別高齡病人應給予必要的監(jiān)測和相關檢查。（8）系統(tǒng)化療：FOLFOX4方案在我國被批準用于一線治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌[383-384]（證據(jù)等級1，推薦A）。另外，三氧化二砷對中晚期肝癌具有一定的姑息治療作用[385]（證據(jù)等級3，推薦C），在臨床應用時應注意監(jiān)測和防止肝腎毒性。（9）其他一線系統(tǒng)抗腫瘤治療進展：雙免疫聯(lián)合治療在不可手術切除的中晚期肝癌一線治療領域也取得了成功。全球Ⅲ期臨床試驗HIMALAYA研究結果顯示，與索拉非尼對比，程序性死亡受體配體1抑制劑度伐利尤單克隆抗體聯(lián)合細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4抑制劑替西木單克隆抗體（STRIDE方案：單次給藥300mg替西木單克隆抗體+度伐利尤單克隆抗體1500mg每4周1次常規(guī)間隔給藥）具有較好的臨床療效和可控的安全性，降低死亡風險22%[386]。STRIDE方案使得亞洲（除日本以外）病人死亡風險降低了29%，HBV陽性病人的死亡風險降低了34%。STRIDE方案被美國FDA、歐盟和日本批準用于治療不可切除的肝癌病人。但該方案用于不能切除肝癌的一線治療在我國尚未得到批準。此外，免疫檢查點抑制劑單藥在肝癌一線治療中也獲得了一定的進展。如HIMALAYA研究中，度伐利尤單克隆抗體與索拉非尼對比用于晚期肝癌一線治療，度伐利尤單克隆抗體達到了預設的非劣效終點，死亡風險降低了14%[386]。目前，多項免疫檢查點抑制劑/雙免疫聯(lián)合抗血管生成藥物、免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療、多免疫檢查點抑制劑聯(lián)合等一線治療不可切除肝癌的臨床研究正在進行中，結果值得期待[387]。3.5.2??二線系統(tǒng)抗腫瘤治療??（1）瑞戈非尼：瑞戈非尼被批準用于既往接受過索拉非尼治療的肝癌病人（證據(jù)等級1，推薦A）。國際多中心Ⅲ期RESORCE研究評估了瑞戈非尼用于索拉非尼治療后出現(xiàn)進展的肝癌病人的療效和安全性。其結果顯示，與安慰劑相比，瑞戈非尼組病人死亡風險顯著降低37%，疾病進展風險下降54%。常見不良反應為高血壓、手足皮膚反應、乏力及腹瀉等。其不良反應與索拉非尼類似，因此，不適合用于那些對索拉非尼不能耐受的病人[388]。（2）阿帕替尼：甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發(fā)的小分子靶向新藥，已被批準單藥用于既往接受過至少一線系統(tǒng)性抗腫瘤治療后失敗或不可耐受的晚期肝癌病人（證據(jù)等級1，推薦A）。阿帕替尼二線治療中國晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究結果表明，與安慰劑相比，阿帕替尼顯著延長二線或以上晚期肝癌病人的中位生存時間，死亡風險降低21.5%，疾病進展風險下降52.9%[389]。常見不良反應是高血壓、蛋白尿、白細胞減少癥以及血小板減少癥等。在使用過程中，應密切隨訪病人的不良反應，需要根據(jù)病人的耐受性給予必要的劑量調(diào)整。（3）雷莫西尤單克隆抗體：雷莫西尤單克隆抗體被批準用于既往接受過索拉非尼治療且AFP≥400?μg/L的肝癌病人的治療（證據(jù)等級1，推薦A）。REACH-2研究結果顯示，在既往索拉非尼治療失敗，AFP≥400?μg/L的晚期肝癌病人中，與安慰劑相比，雷莫西尤單克隆抗體顯著改善病人的OS和PFS，死亡風險降低29.0%，疾病進展風險下降54.8%[390]。REACH-2ChinaⅢ期擴展研究結果提示，與安慰劑相比，雷莫西尤單克隆抗體在既往接受過索拉非尼治療且AFP≥400?μg/L的中國肝癌病人中，死亡風險降低14.6%，疾病進展風險降低51.2%。常見不良反應為疲勞、外周水腫、高血壓和食欲下降[391]。（4）帕博利珠單克隆抗體：帕博利珠單克隆抗體在我國批準單藥用于治療既往接受過索拉非尼或含奧沙利鉑化療的肝癌病人（證據(jù)等級1，推薦A）。KEYNOTE-394研究評估帕博利珠單克隆抗體或者安慰劑聯(lián)合最佳支持治療對此前接受索拉非尼或奧沙利鉑化療的亞洲晚期肝癌病人的療效，其中80%的病人來自中國[392]。結果顯示，帕博利珠單克隆抗體組與安慰劑相比，死亡風險降低21%，疾病進展風險降低26%。常見的不良反應為谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹、瘙癢和血膽紅素增高。（5）卡瑞利珠單克隆抗體：卡瑞利珠單克隆抗體已被批準用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝癌病人的治療（證據(jù)等級3，推薦B）。卡瑞利珠單克隆抗體在既往系統(tǒng)抗腫瘤治療過的中國肝癌的Ⅱ期臨床研究結果顯示，ORR為14.7%，6個月生存率為74.4%，12個月生存率為55.9%[393]。常見的不良反應是反應性毛細血管增生癥、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、甲狀腺功能減退和乏力等。多項臨床研究表明，卡瑞利珠單克隆抗體和阿帕替尼聯(lián)合應用后，反應性毛細血管增生癥的發(fā)生率明顯下降[394-395]。（6）替雷利珠單克隆抗體：替雷利珠單克隆抗體被批準用于既往接受過索拉非尼或侖伐替尼或含奧沙利鉑全身化療的晚期肝癌病人的治療（證據(jù)等級3，推薦B）。一項全球、多中心旨在評估替雷利珠單克隆抗體用于治療既往接受過至少一種全身治療的不可切除的肝癌的療效和安全性的Ⅱ期研究（RATIONALE-208）結果顯示，中位PFS2.7個月，中位生存時間13.2個月[396]?？?cè)巳旱腛RR為13%。安全性良好，主要不良反應為谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、無力、瘙癢和甲狀腺功能減退等。（7）其他二線系統(tǒng)抗腫瘤治療方案：美國FDA批準納武利尤單克隆抗體聯(lián)合伊匹木單克隆抗體用于既往索拉非尼治療后進展或無法耐受索拉非尼的肝癌病人，卡博替尼用于一線系統(tǒng)抗腫瘤治療后進展的肝癌病人[397-398]。免疫檢查點抑制劑治療與靶向藥物、化療藥物、局部治療等的聯(lián)合方案，以及雙靶點免疫檢查點抑制劑（程序性死亡受體1/細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4雙抗、程序性死亡受體1/血管內(nèi)皮生長因子雙抗）用于肝癌的二線治療的研究也在不斷地探索之中。3.5.3??系統(tǒng)抗腫瘤治療的選擇??鑒于IMbrave150、ORIENT-32和CARES-310研究結果顯示，肝癌一線治療中阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體、信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物和甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體近期及遠期療效均優(yōu)于索拉非尼單藥治療，可作為一線治療的優(yōu)先選擇。2023年更新的AASLD、NCCN、JSH等肝癌指南和共識對系統(tǒng)抗腫瘤治療一線方案均優(yōu)先推薦阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體或度伐利尤單克隆抗體聯(lián)合替西木單克隆抗體組合（STRIDE方案）[399-401]。STRIDE方案在歐盟、美國及日本批準用于肝癌的一線治療，其優(yōu)勢是不增加門靜脈高壓導致的出血風險。但該方案用于不能切除肝癌的一線治療在我國尚未獲得批準。由于貝伐珠單克隆抗體有導致出血的風險，建議使用阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體或信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物治療前接受胃鏡檢查，評估高危靜脈曲張或其他胃腸道出血風險，并依據(jù)相關指南進行治療。對于最近6個月內(nèi)發(fā)生胃腸道出血和內(nèi)鏡檢查顯示高危出血的病人，貝伐珠單克隆抗體治療前充分治療食管胃底靜脈曲張，或選用其他治療方案。系統(tǒng)抗腫瘤治療對于中重度肝功能不全病人（Child-Pugh評分≥7分）的研究數(shù)據(jù)有限，此類病人需在醫(yī)師指導下謹慎使用，并嚴密監(jiān)測肝功能。目前，二線治療藥物的適應證獲批是基于針對一線索拉非尼或系統(tǒng)化療失敗后與安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究。對于一線接受免疫聯(lián)合方案、免疫單藥或酪氨酸激酶抑制劑單藥治療的病人，二線治療方案國內(nèi)外目前尚未提供高級別循證醫(yī)學證據(jù)?？筛鶕?jù)疾病進展情況及一線治療的具體方案，選擇批準的二線治療藥物，也可選擇未曾使用過的一線治療藥物。3.5.4??系統(tǒng)抗腫瘤治療的療效評價對于采用系統(tǒng)抗腫瘤治療的病人，目前大多采用RECIST1.1標準進行療效評價。對于接受抗血管分子靶向治療的病人，可以聯(lián)合應用mRECIST標準。對于接受免疫檢查點抑制劑治療的病人，也可以應用iRECIST標準[402]。3.5.5??中醫(yī)傳統(tǒng)方藥治療??在病證辨治中西醫(yī)結合臨床醫(yī)學體系指導下，針對肝癌早期、中晚期、終末期等不同階段，采取病證結合臨床診療模式，以肝癌的核心病機“癌毒盛衰”為著眼點，綜合運用中國醫(yī)藥學方藥、現(xiàn)代中藥制劑以及中醫(yī)藥特色診療技術，與現(xiàn)代醫(yī)學技術互補協(xié)作，形成系統(tǒng)規(guī)范方案，以期達到協(xié)同抗癌、提高治療耐受性、減少術后并發(fā)癥、預防復發(fā)轉(zhuǎn)移、減輕不良反應及延長生存期的作用[403-404]。3.5.5.1??中國醫(yī)藥學方藥分階段治療（1）早期肝癌（CNLCⅠa～Ⅱa期）。治療原則：應著眼于正氣受損、癌毒未凈，重點在于預防治療術后復發(fā)轉(zhuǎn)移，包括維護肝功能儲備、增強機體免疫力、提高手術成功率、減少術后并發(fā)癥。此階段中醫(yī)辨證常見以下兩種證型：①肝氣郁結證。辨識要點：脅肋脹痛，痛無定處，脘腹脹滿，胸悶、善太息，急躁易怒，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈弦。治療理法：舒肝解郁，理氣和胃。治療推薦：《景岳全書》柴胡舒肝散加減：柴胡、陳皮、白芍、枳殼、香附、川芎、郁金、八月札、石見穿、土茯苓、雞內(nèi)金、甘草等，常規(guī)劑量，每日2次水煎送服治法。②氣滯血瘀證。辨識要點：癥見上腹腫塊，質(zhì)硬，有結節(jié)感，疼痛固定拒按，或胸脅掣痛，入夜尤甚，或見肝掌、蜘蛛痣和腹壁青筋暴露，甚則肌膚甲錯，舌邊瘀暗或暗紅，舌苔薄白或薄黃，脈弦細或細澀無力。兼有郁熱者多伴煩熱口苦，大便干結，小便黃或短赤。治療理法：活血化瘀，軟堅散結。推薦治療：《醫(yī)林改錯》膈下逐瘀湯加減：生地、當歸、赤芍、川芎、桃仁、紅花、五靈脂，枳殼、桔梗、甘草、柴胡、玄參等，常規(guī)劑量，每日2次水煎送服。（2）中晚期肝癌（CNLCⅡb～Ⅲb期）。治療原則：應著眼于癌毒內(nèi)壅、正氣未衰，綜合運用中藥方劑，有利于減少或緩解并發(fā)癥、提高療效及生活質(zhì)量。此階段中醫(yī)辨證常見以下兩種證型：①肝郁牌虛證。辨識要點：胸腹脹滿，食后尤甚，腫塊觸痛，倦怠消瘦，短氣乏力，納少失眠，口干不欲飲，大便溏數(shù)，甚則腹水黃疸，下肢浮腫，舌質(zhì)胖大，苔白，脈濡。治療理法：疏肝健脾，理氣消癥。推薦治療：《太平惠民合劑局方》逍遙散加減。柴胡、當歸、白芍、黨參、白術、茯苓、薏苡仁、半枝蓮、七葉一枝花、干蟾皮、蜈蚣、厚樸、甘草等。②濕熱毒蘊證。辨識要點：右脅脹滿，疼痛拒按，發(fā)熱，口苦或口臭，身黃目黃，小便黃，黃如橘色或煙灰，腹水或胸腔積液，惡心咽吐，大便秘結或黏膩不爽，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。治療理法：清熱利濕，解毒消癥。推薦治療：《傷寒論》茵陳蒿湯合五苓散加減。茵陳蒿、大黃、梔子、豬苓、茯苓、白術、澤瀉、虎杖、白花蛇舌草、八月札、半枝蓮、赤芍、人工牛黃、貓人參、石見穿、山慈菇、雞內(nèi)金等。（3）終末期肝癌（CNLCⅣ期）。治療原則：應著眼于癌毒熾盛、正氣虧虛，治療以扶正為主，治療目標在于發(fā)揮整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢、減輕癥狀、提高生活質(zhì)量、適當延長生存期。終末期肝癌常見肝腎不足、氣陰兩虧等證候表現(xiàn)。辨識要點：疲乏無力、納呆厭食，常伴腹脹肢腫，腹大，青筋暴露，四肢消瘦，短氣喘促，顴紅口干，潮熱或手足心熱，煩躁不眠，便秘，甚則神昏譫語，齒衄鼻衄，或二便下血，舌紅少苔，脈細數(shù)無力。治療理法：益氣養(yǎng)陰、扶正消癥。治療推薦：《柳州醫(yī)話》一貫煎加減；生地黃、麥冬、沙參、枸杞子、五味子、黃芪、當歸、黨參、白術、茯苓、山茱萸、西洋參、八月札、龜板、鱉甲、貓人參、石見穿、山慈菇、雞內(nèi)金等，常規(guī)劑量，每日2次水煎送服。3.5.5.2??現(xiàn)代中藥制劑治療??阿可拉定（淫羊藿素）軟膠囊是一種從天然藥用植物暨傳統(tǒng)草本中藥淫羊藿中提取、分離和純化獲得的單分子創(chuàng)新藥物，具有抑制腫瘤生長、調(diào)節(jié)免疫等多重作用[405]。在我國已經(jīng)附條件批準用于不適合標準治療的晚期肝癌病人的治療，具體的適應證：不適合或拒絕接受標準治療，且既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的、不可切除的肝癌病人，同時病人外周血復合標志物滿足以下檢測指標的至少2項：AFP≥400?μg/L；TNF-ɑ＜2.5ng/L；IFN-γ≥7.0ng/L。除阿可拉定軟膠囊外，我國國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準了若干種現(xiàn)代中藥制劑用于治療晚期肝癌，如槐耳顆粒、欖香烯注射液、華蟾素、康萊特注射液、康艾注射液、艾迪注射液、肝復樂膠囊、金龍膠囊、鴉膽子油軟膠囊、復方斑蝥膠囊和慈丹膠囊[406-413]等。另外，槐耳顆粒[197]、華蟾素注射液聯(lián)合解毒顆粒[414]、慈丹膠囊聯(lián)合TACE[413]可以用于肝癌手術切除后的輔助治療。3.5.5.3?中醫(yī)藥現(xiàn)代特色診療技術（1）針灸治療：根據(jù)病情及臨床實際可以選擇應用體針、頭針、電針、耳針、腕踝針、眼針、灸法、穴位埋線、穴位敷貼、耳穴壓豆和拔罐等方法。針灸治療的取穴以肝俞、足三里為主穴，配以陽陵泉、期門、章門、三陰交等；穴位敷貼以章門、期門、肝俞、內(nèi)關、公孫主穴，疼痛者配外關、足三里、陽陵泉；腹水配氣海、三陰交、陰陵泉等。（2）其他治療：根據(jù)病情酌情使用活血化瘀、清熱解毒等中藥、中成藥，進行外敷治療、中藥泡洗、中藥熏洗等。3.5.6??抗病毒治療及其他保肝治療對于所有確診肝癌病人，應常規(guī)篩查乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）、乙型肝炎表面抗體（hepatitisBsurfaceantibody，HBsAb）和乙型肝炎核心抗體（hepatitisBcoreantibody，HBcAb）。對于HBsAg陽性或HBcAb陽性病人，應進一步行血清HBVDNA定量檢測。HBV相關肝癌病人只要HBsAg陽性，無論HBVDNA是否可檢測出，均建議給予一線抗病毒治療[415]。對既往HBV感染，即HBcAb陽性、HBsAg陰性的肝癌病人，應密切監(jiān)測HBsAg、HBVDNA、谷丙轉(zhuǎn)氨酶指標變化[416]。HBV相關肝癌病人推薦使用一線抗病毒藥物恩替卡韋、替諾福韋酯、丙酚替諾福韋或艾米替諾福韋（證據(jù)等級1，推薦A）[415-416]。合并HBV感染的肝癌病人，口服核苷（酸）類似物抗病毒治療應始終貫穿治療的全過程。接受核苷（酸）類似物抗病毒治療的病人，每3～6個月檢測病毒學、血生化等指標；未接受抗病毒治療的病人，每3～6個月檢測HBVDNA、HBsAg及谷丙轉(zhuǎn)氨酶等指標。推薦使用高靈敏血清HBVDNA檢測，及時發(fā)現(xiàn)低病毒血癥病人，調(diào)整抗病毒治療藥物，最大限度抑制病毒復制。對于HCV相關肝癌，HCVRNA陽性均建議采用直接抗病毒藥物行抗病毒治療（證據(jù)等級1，推薦A）[416-417]?？共《局委熃K點為治療結束后12周，采用敏感檢測方法檢測不到血清或血漿中HCVRNA。肝癌病人在自然病程中或治療過程中可能會伴隨肝功能異常，應及時適當?shù)厥褂镁哂锌寡住⒗?、抗氧化、解毒和肝細胞膜修復保護作用的藥物，如異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨、復方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、雙環(huán)醇、水飛薊素、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿和烏司他丁[418]等。3.5.7??對癥支持治療??肝癌病人往往合并有肝硬化、脾臟腫大，并因抗腫瘤治療等導致一系或多系血細胞減少，可考慮給予藥物治療或血制品輸注。中性粒細胞減少病人可酌情給予粒細胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulatingfactor，G-CSF，包括PEG-rhG-CSF和rhG-CSF）[419]。血紅蛋白＜80g/L的病人，可根據(jù)貧血的病因給予鐵劑、葉酸、維生素B12和促紅細胞生成素等治療。慢性肝病引起血小板減少的病人根據(jù)病情需要可以使用重組人血小板生成素或血小板生成素受體激動劑（如阿伐曲泊帕、蘆曲泊帕）等提升血小板計數(shù)[420]。對于終末期肝癌病人，應給予最佳支持治療，包括積極鎮(zhèn)痛、糾正低白蛋白血癥、加強營養(yǎng)支持，控制合并糖尿病病人的血糖水平，處理腹水、黃疸、肝性腦病、消化道出血及肝腎綜合征等并發(fā)癥。針對有癥狀的骨轉(zhuǎn)移病人，可以使用雙膦酸鹽類藥物或地舒單抗。另外，適度的康復運動可以增強病人的免疫功能。同時，要重視病人的心理干預，增強病人戰(zhàn)勝疾病的信心，把消極心理轉(zhuǎn)化為積極心理，通過舒緩療護讓其享有安全感、舒適感，而減少抑郁與焦慮。要點論述:（1）系統(tǒng)抗腫瘤治療在不可手術切除的中晚期肝癌中的適應證主要為：CNLCⅢa、Ⅲb期肝癌病人，不適合手術切除或TACE治療的CNLCⅡb期肝癌病人，TACE治療抵抗或TACE治療失敗的肝癌病人。（2）一線系統(tǒng)抗腫瘤治療方案可以優(yōu)先選擇阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體、信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物或甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體。多納非尼、侖伐替尼、替雷利珠單克隆抗體、索拉非尼或者FOLFOX4方案的系統(tǒng)化療仍然用于肝癌的一線治療。（3）二線系統(tǒng)抗腫瘤治療方案，在我國可以選擇瑞戈非尼、阿帕替尼、帕博利珠單克隆抗體、雷莫西尤單克隆抗體（血清AFP水平≥400μg/L）、卡瑞利珠單克隆抗體和替雷利珠單克隆抗體。對于一線接受免疫聯(lián)合方案、免疫單藥或酪氨酸激酶抑制劑單藥治療的病人，二線治療方案選擇可根據(jù)疾病進展方式和具體一線方案不同，選擇批準的二線治療藥物，也可選擇未曾使用過的一線治療的藥物。（4）可根據(jù)病情選擇中醫(yī)傳統(tǒng)方藥治療。除阿可拉定軟膠囊外，我國已經(jīng)批準了若干種現(xiàn)代中藥制劑用于治療晚期肝癌。另外，槐耳顆?？梢杂糜诟伟┦中g切除后的輔助治療。（5）在抗腫瘤治療的同時，抗病毒治療應始終貫穿治療全過程。3.6??肝癌自發(fā)破裂的治療??肝癌自發(fā)破裂是肝癌潛在的致死性并發(fā)癥，單純保守治療在院病死率極高，但并非影響病人長期生存的決定因素，獲得手術切除可以使部分病人具有明顯的生存獲益[421]。因此，在最初搶救成功后，應充分評估病人血流動力學、肝功能、全身情況以及腫瘤是否可切除，制訂后續(xù)個體化的治療方案[422-426]。（1）對于肝腫瘤可切除、肝臟儲備功能良好、血流動力學穩(wěn)定的病人，首選手術切除[427-428]（證據(jù)等級3，推薦B）。（2）對于肝臟儲備功能差，血流動力學不穩(wěn)定、無手術條件的病人，可以選擇TAE[429]（證據(jù)等級4，推薦B）。（3）受急診條件限制，肝功能及肝腫瘤情況無法充分評估，可以先行TAE，結合后續(xù)評估再選擇相應治療方案，若能行二期手術切除可以獲得顯著的生存獲益[427]（證據(jù)等級3，推薦B）。（4）肝癌自發(fā)破裂是手術后的高危復發(fā)因素，術中應充分的沖洗腹腔；術后輔助治療有助于延長生存[421,430]；術后應加強監(jiān)測，術后單純腹膜轉(zhuǎn)移的病人可以考慮行積極根治性切除[431]（證據(jù)等級3，推薦C）。要點論述：肝癌自發(fā)破裂是肝癌潛在的致死性并發(fā)癥，應充分評估病人血流動力學、肝功能、全身情況以及腫瘤是否可切除，制訂個體化的治療方案。4?聲明本指南的編撰工作獨立于任何贊助單位，并且所有編寫人員都承諾編撰內(nèi)容與是否受到資助無關。附錄?3肝癌的液體活檢液體活檢技術具有無創(chuàng)取樣、多次檢測、高度敏感等特性，常用標志物包括循環(huán)腫瘤細胞（circulatingtumorcell，CTC）、循環(huán)游離DNA（cell-freeDNA，cfDNA），循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）等，在肝癌的早期篩查及診斷、預后評估、疾病監(jiān)測、療效評估中展現(xiàn)出較高價值[432]。CTC檢測可以成為一種肝癌預后預測和療效評價的臨床新工具[81,433]。有報道，外周血上皮細胞黏附分子陽性CTC具有干細胞樣特性，是肝癌切除術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立預測指標[434]；檢測CTC總體負荷、CTC異質(zhì)性亞型對肝癌病人經(jīng)導管動脈化療栓塞治療后及放射治療后腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移和進展具有預測作用[435-436]；不同部位、不同時點檢出的CTC能預測不同器官轉(zhuǎn)移類型[437-438]；術前CTC負荷可以指導外科手術切緣大小，降低復發(fā)轉(zhuǎn)移可能[439]。此外，動態(tài)檢測CTC可以用于監(jiān)控肝癌肝移植術后腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移[440]。cfDNA是通過細胞凋亡、壞死和分泌釋放到血液中的DNA物質(zhì)。在癌癥病人中，總cfDNA的主要成分是由腫瘤細胞釋放的特異性突變DNA片段，即ctDNA組成，能夠反映腫瘤的遺傳信息。據(jù)報道，ctDNA用于肝癌早期診斷的敏感度和特異度均優(yōu)于血清AFP[83,441]，還可以動態(tài)反映肝癌手術切除效果、評估侖伐替尼、免疫檢查點抑制劑治療的療效[442-445]。有研究報道利用外周血低覆蓋率全基因組cfDNA片段組學特征，可實現(xiàn)肝癌早期診斷和鑒別診斷，曲線下面積達0.995，有望在臨床推廣應用[82]。近期研究發(fā)現(xiàn)，利用特定基因表觀遺傳修飾特征，如甲基化、5-hmc等也可以用于肝癌早期診斷[84,446-447]?；谕庵苎猚fDNA甲基化檢測的ELSA-seq技術平臺，所建立的MCDBT-1模型可以用于癌癥溯源和肝癌早期篩查，顯著優(yōu)于其他癌種[448]。也有研究報道，通過對cfDNA的體細胞突變和甲基化特征的多重同步分析，相互補充，可以更為有效地發(fā)現(xiàn)早期肝癌[449]。此外，其他新型液體活檢標志物如血清自身抗體，血漿代謝物、腫瘤相關血小板、循環(huán)T細胞受體庫、外周血免疫細胞亞群檢測等在肝癌早期診斷、療效監(jiān)測中也表現(xiàn)出一定潛力[450-453]。附錄?5經(jīng)動脈介入治療進展1??肝動脈灌注化療（hepaticarteryinfusionchemotherapy，HAIC）作為一種動脈內(nèi)灌注化療的介入治療方式，HAIC目前尚未形成統(tǒng)一治療技術標準，療效差異較大。日本多中心、隨機對照Ⅱ期臨床試驗研究（SCOOP-2試驗）對比順鉑HAIC序貫索拉非尼與標準索拉非尼單藥治療晚期肝癌病人，結果顯示HAIC聯(lián)合治療組的中位生存期為10個月，對比索拉非尼單藥治療組的15.2個月，療效不理想。HAIC聯(lián)合治療組中有23％的病人由于一般狀況惡化而無法在HAIC后接受任何進一步的治療[455]。多中心隨機Ⅲ期試驗（SILIUS試驗）除證實了該前瞻性隨機Ⅱ期試驗的陰性結果外，還測試了不同的HAIC方案（低劑量順鉑-氟尿嘧啶）聯(lián)合索拉非尼對比索拉非尼單藥治療日本晚期肝癌病人，同樣為陰性結果[456]。目前，日本將HAIC推薦為TACE失敗/抵抗后肝功能Child-PughA級，且靶向藥物等系統(tǒng)抗腫瘤進展的肝癌病人或肝功能Child-PughB級晚期肝癌病人的治療方式[457]（證據(jù)等級2，推薦B）。近年來我國學者采用mFOLFOX為基礎的灌注方案使晚期肝癌病人HAIC療效得以提高。目前普遍認為經(jīng)導管動脈化療栓塞（?transcatheterarterialchemoembolization，TACE）療效優(yōu)于HAIC，但有一項針對不伴血管浸潤或肝外轉(zhuǎn)移的不可切除大肝癌病人的隨機對照研究顯示mFOLFOX-HAIC療效優(yōu)于TACE[458]。與TACE類似，mFOLFOX-HAIC對部分腫瘤最大徑＞7cm，初始不適合外科手術切除的肝癌病人，有助于轉(zhuǎn)化，但一般建議連續(xù)完成4次或以上的HAIC治療才能達到轉(zhuǎn)化治療的機會。2023年，我國學者發(fā)表了肝癌mFOLFOX-HAIC中國專家共識，為HAIC治療提供了規(guī)范化指引和推薦[459]。2?TACE?預后的術前預測模型（1）“Six-and-twelve”模型：即將腫瘤大小+數(shù)量之和分為≤6、＞6且≤12、＞12共3組。該模型對接受TACE治療的肝癌病人進行個體化預后評估和危險分層，病人的風險分層不同，其中位生存時間差異顯著。因此，使用“Six-and-twelve”模型，能為肝癌病人TACE術前提供術后預期生存的參考值，輔助病人選擇不同的治療方式[306]（證據(jù)等級2，推薦B）。（2）TACE的預后列線圖模型：包含門靜脈侵犯、腫瘤數(shù)目、腫瘤包膜、血清AFP、谷草轉(zhuǎn)氨酶、吲哚菁綠15min滯留率等因素。該模型經(jīng)868例肝癌病人驗證，其預測生存相關的C-指數(shù)達0.755[460]。因此，使用上述兩種模型能為肝癌病人TACE術前提供術后預期生存的參考值，輔助病人選擇不同的治療方式。（3）“TACE-predict”模型：是針對肝癌TACE人群，可以在術前應用并在術后再次校準的個體化預后評估和危險分層模型。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤數(shù)目與直徑、AFP、白蛋白、膽紅素、血管侵犯、病因是TACE術前病人的預后因素；腫瘤數(shù)目與直徑、AFP、膽紅素、血管侵犯及影像學應答是TACE術后病人的預后因素。據(jù)此建立了Pre-TACE-Predict模型和Post-TACE-Predict模型，該模型可分別在TACE術前和術后計算病人生存概率。Pre-TACE-Predict模型和Post-TACE-Predict模型的預測能力優(yōu)于HAP和mHAPⅢ評分。Post-TACE-Predict模型能夠在術后對病人進行進一步預后評估和危險分層，并有助于輔助TACE后續(xù)的治療決策，對指導臨床實踐具有重大意義[461]（證據(jù)等級2，推薦B）。3?TACE/HAIC?聯(lián)合分子靶向、免疫檢查點抑制劑治療TACTICSⅡ期研究表明，TACE聯(lián)合索拉非尼較單一TACE明顯改善不可手術切除BCLCA/B期肝癌病人的無進展生存時間[25.2個月?vs.13.5個月，P=0.02，風險比（HR）=0.59]，但總生存時間差異無統(tǒng)計學意義（36.2個月?vs.30.8個月，P=0.40）[462]。STAH研究表明，對于BCLCC期的肝癌病人，TACE聯(lián)合索拉非尼較單一索拉非尼無生存獲益（12.8個月vs.10.8個月，HR=0.91）[463]。LAUNCH研究表明，TACE聯(lián)合侖伐替尼較單一侖伐替尼可明顯提高晚期肝癌病人的客觀緩解率（54.1%vs.25%）、無進展生存時間（10.6個月?vs.6.4個月，HR=0.43）和總生存時間（17.8個月?vs.11.5?個月，，HR=0.45）[184]。DEB-TACE聯(lián)合侖伐替尼較單一侖伐替尼的真實世界、多中心、回顧性研究顯示，聯(lián)合治療能明顯提高不可手術切除肝癌病人的客觀緩解率（46.5%vs.13.1%）和總生存時間（15.9?個月?vs.8.6?個月，P=0.002）[308]。在一線標準系統(tǒng)抗腫瘤治療耐藥后，TACE聯(lián)合瑞戈非尼二線治療的單臂、真實世界研究顯示可延長中晚期肝癌病人無進展生存時間至9.1個月及總生存時間至14.3個月[464]；回顧性對照研究也顯示，TACE聯(lián)合瑞戈非尼較單一瑞戈非尼延長晚期肝癌病人的總生存時間（11.3個月?vs.8.2個月，P=0.034）[465]。?CHANCE001是目前國內(nèi)TACE聯(lián)合靶向及免疫治療肝癌樣本量最大的多中心真實世界研究，證實聯(lián)合治療較單純TACE治療顯著改善中晚期肝癌病人的無進展生存時間（9.5個月?vs.8.0個月，風險比0.70）與總生存時間（19.2個月?vs.15.7個月，HR=0.63）[309]。CHANCE2211是TACE聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體和阿帕替尼治療BCLCB或C期肝癌的全國多中心、回顧性隊列研究，研究結果顯示聯(lián)合治療組的中位總生存時間、無進展生存時間和客觀緩解率顯著優(yōu)于單純TACE治療組（中位總生存時間：24.1個月?vs.15.7個月，HR=0.41；中位無進展生存時間：13.5個月?vs.7.7個月，HR=0.52；客觀緩解率：59.5%vs.37.4%）[310]。目前，多項?TACE/HAIC?聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療的Ⅲ期臨床研究正在進行中。附錄?6TARE?治療進展TARE是指采用經(jīng)皮穿刺將導管插管至腫瘤供血動脈內(nèi)，注射帶有放射性核素的物質(zhì)，通過放射性核素在腫瘤局部聚集和持續(xù)內(nèi)照射毀損并殺滅腫瘤，從而達到控制腫瘤生長的治療方法。TARE屬內(nèi)放射范疇，也稱為選擇性內(nèi)放射治療（selectiveinternalradiationtherapy，SIRT)[466]。與TACE主要通過化療藥物細胞毒作用和腫瘤動脈分支栓塞使腫瘤缺血壞死不同，TARE主要通過放射性核素釋放高能量射線（β射線）持續(xù)近距離照射使腫瘤組織壞死。同時，放射性微球直徑較?。?0～60μm），血管栓塞作用較TACE輕微[466]。TARE最常用的放射性微球為釔-90（90Y）微球。根據(jù)載體不同，90Y微球分為玻璃微球（TheraSphere）和樹脂微球（SIR-Sphere）兩種[467]。TheraSphere和SIR-Sphere分別于1999年和2002年獲得美國FDA批準用于肝臟惡性腫瘤的TARE治療，其中TheraSphere的適應證為治療不可切除的肝癌，SIR-Sphere的適應證為聯(lián)合氟脲苷動脈化療治療不可手術切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移。這兩種微球在臨床實際應用中互有交互。在歐洲、亞洲部分國家和地區(qū)還被批準用于治療其他不能手術切除的肝臟惡性腫瘤，如膽管細胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移等[468]。TARE?治療需要由介入放射科、肝臟外科、核醫(yī)學科、放射腫瘤科和腫瘤內(nèi)科等組成的多學科團隊共同完成。根據(jù)病人一般狀況、肝功能狀況、腫瘤分期、治療目的等情況以及肝-肺分流等因素制定治療計劃和計算放射性計量[467,469]。肝癌病人TARE的臨床應用主要包括[470-473]：（1）早期肝癌病人的根治性治療，可使腫瘤完全壞死。（2）中期肝癌病人的降期治療，為外科手術切除或肝移植創(chuàng)造條件。（3）晚期肝癌病人（伴門靜脈癌栓）的姑息性治療，延長病人生存期。（4）放射性肝段或肝葉切除，治療腫瘤的同時使余肝體積增加，為外科手術切除創(chuàng)造機會。（5）與系統(tǒng)抗腫瘤治療聯(lián)合，提高肝癌病人療效。盡管TARE是肝癌病人有效的血管內(nèi)介入治療方法，已經(jīng)在國外臨床應用了20余年，但國內(nèi)目前仍未獲批用于原發(fā)性肝癌病人的治療，也缺乏中國肝癌病人TARE的數(shù)據(jù)。期待90Y微球的獲批和臨床應用，為我國肝癌病人增加新的治療方法。附錄?7肝癌外放射治療正常組織具體耐受劑量參考1??立體定向放射治療（1）肝功能Child-PughA級，放射治療分次數(shù)3～5Fx，正常肝體積[肝臟體積-大體腫瘤體積（Liver-grosstumorvolume，Liver-GTV）]＞700mL或＞800mL，Liver-GTV平均劑量分別＜15Gy或＜18Gy；放射治療分次數(shù)6Fx，Liver-GTV體積＞800mL，平均劑量＜20Gy；每次腫瘤分割劑量4～8Gy，Liver-GTV平均劑量＜23Gy為安全劑量（證據(jù)等級3，推薦B）[474-475]。（2）亞洲肝癌病人常伴有肝硬化和脾功能亢進，導致胃腸道淤血和凝血功能差，胃腸道的放射耐受劑量低于RTOG推薦的劑量[476]；目前文獻及專家共識認為，放射治療分次數(shù)3～5Fx，胃和小腸最大劑量均應＜22.2～35.0Gy，最佳＜30Gy。（3）放射治療分次數(shù)3～5Fx，雙腎平均劑量最佳＜10Gy，脊髓最大劑量＜21.9～30Gy，最佳＜18～23Gy[477]。2??常規(guī)分割劑量放射治療（1）肝功能Child-PughA級，Liver-GTV平均劑量＜28～30Gy；肝功能Child-PughB級者，肝臟對射線的耐受量明顯下降，最佳＜6Gy，避免肝功能Child-PughC級病人行肝區(qū)放射治療[295,475]。（2）胃和小腸最大劑量均應＜54Gy，胃V45＜45%，小腸V50≤5%。③雙腎平均劑量≤15Gy，如一側(cè)腎臟平均劑量>19Gy，則另一側(cè)腎臟盡量避開；脊髓最大劑量＜45Gy[474]。

原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）-國家衛(wèi)計委武漢市第六醫(yī)院腫瘤科簡介-20240319原發(fā)性肝癌（PHC）外放射治療/放療（EBRT）的歷史沿革——放療敏感腫瘤肝癌放射治療/放療(RT)進入肝癌的診療規(guī)范-TOMO可以比擬質(zhì)子治療（PBT）效果肝癌伴門靜脈/下腔靜脈癌栓的放射治療1例（女/61歲）原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移放療-TOMO放療1例（男/53歲）肝細胞癌綜合治療后8年進展-立體定向放療/SBRT-TOMO放療-來自-天門肝癌的治療手段一、概述國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政司委托中華醫(yī)學會腫瘤學分會，聯(lián)合中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會和中華醫(yī)學會超聲醫(yī)學分會等組織全國肝癌領域的多學科專家，結合肝癌臨床診治和研究的最新實踐，再次修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》（以下簡稱指南），以更好地規(guī)范肝癌的診療行為，反映肝癌診治的最新進展，提升肝癌患者的總體生存率，進一步推動落實并達成中國政府《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中實現(xiàn)總體癌癥5年生存率提高15%的目標。注：PS為患者體能狀態(tài)；CNLC為中國肝癌分期；MDT為多學科診療團隊；TACE為經(jīng)導管動脈化療栓塞術。系統(tǒng)抗腫瘤治療包括一線治療：阿替利珠單克隆抗體+貝伐珠單克隆抗體、信迪利單克隆抗體+貝伐珠單克隆抗體類似物、甲磺酸阿帕替尼+卡瑞利珠單克隆抗體、多納非尼、侖伐替尼、替雷利珠單克隆抗體、索拉非尼、FOLFOX4。二線治療：瑞戈非尼、阿帕替尼、雷莫西尤單克隆抗體（血清甲胎蛋白水平≥400μg/L）、帕博利珠單克隆抗體、卡瑞利珠單克隆抗體、替雷利珠單克隆抗體。二、治療肝癌治療的特點是多學科參與、多種治療方法共存，其常見治療方法包括肝切除術、肝移植術、消融治療、血管內(nèi)介入治療、放射治療、系統(tǒng)性抗腫瘤治療、中醫(yī)藥治療等多種手段，各種治療手段均存在其特有的優(yōu)勢和局限性，且適應證互有重疊。規(guī)范而準確的治療決策應基于指南及高級別循證醫(yī)學證據(jù)，同時也需兼顧各領域的最新進展及研究結果，而單一學科對其他領域治療方法的知識更新可能存在局限性和滯后性，因此，肝癌診療須重視多學科診療團隊（multidisciplinaryteam，MDT）的溝通與合作，以確保為患者選擇最適合的治療決策，并不斷推動肝癌治療的進步。目前肝癌MDT的重要性與必要性已成為業(yè)界廣泛共識，然而受實際條件的影響，不同地區(qū)和不同單位之間肝癌MDT的實施方式和水平仍存在較大差異。建議開展肝癌診療工作的各級醫(yī)院將MDT管理納入醫(yī)療質(zhì)量管理體系，由醫(yī)療行政主管部門和指定的MDT負責人共同管理，以固定時間、固定地點、固定人員的多學科會診模式開展，基層醫(yī)院如因條件所限難以自行組織MDT，可通過“醫(yī)聯(lián)體”或者“遠程醫(yī)療”等方式實施。隨著國家癌癥中心《中國肝癌規(guī)范診療質(zhì)量控制指標（2022版）》的公布和實施，將進一步推進全國肝癌診療的規(guī)范性與同質(zhì)化。（一）外科治療肝癌的外科治療是肝癌患者獲得長期生存的重要手段（證據(jù)等級2，推薦A），主要包括肝切除術和肝移植。肝癌根治性切除標準（1）術中判斷標準：①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓；②無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結或遠處轉(zhuǎn)移；③肝臟切緣距腫瘤邊界≥1cm；如切緣＜1cm，則切除肝斷面組織學檢查無腫瘤細胞殘留，即切緣陰性。（2）術后判斷標準：①術后1～2個月行超聲、CT、MRI檢查（必須有其中兩項）未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；②如術前血清AFP、DCP和7個microRNA組合等腫瘤標志物升高者，則要求術后2～3個月腫瘤標志物定量測定，其水平降至正常范圍內(nèi)。術后腫瘤標志物如AFP下降速度，可以早期預測手術切除的徹底性[147]。肝癌轉(zhuǎn)化治療中的腫瘤學轉(zhuǎn)化A.局部治療在腫瘤學轉(zhuǎn)化中的應用TACE[181]、肝動脈灌注化療（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）[182]、放療等局部治療手段為初始不可切除肝癌患者創(chuàng)造手術切除機會，并且能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益（證據(jù)等級3，推薦B）。TACE或HAIC與系統(tǒng)抗腫瘤治療的聯(lián)合可進一步提高轉(zhuǎn)化率[183,184]。對于腫瘤負荷較大或合并門脈癌栓（尤其是主干癌栓），暫時不能接受外科手術治療的肝癌患者，多項臨床研究顯示HAIC治療具有較高的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR），部分患者經(jīng)HAIC治療后腫瘤體積縮小或門脈癌栓退縮，提高了轉(zhuǎn)化治療的成功率（證據(jù)等級3，推薦C）。HAIC聯(lián)合TACE[185]、放療[186]、靶向藥物和/或免疫治療可能進一步提高轉(zhuǎn)化的成功率。B.系統(tǒng)抗腫瘤治療在腫瘤學轉(zhuǎn)化中的應用抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療、靶向藥物和/或聯(lián)合免疫治療已成為不可切除或中晚期肝癌的重要治療方式，也是肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要手段（證據(jù)等級4，推薦B）。單從系統(tǒng)抗腫瘤治療方案選擇的角度，需要鑒別無法行根治切除的原因、重視病因?qū)W的處理、在MDT框架下嚴格隨訪腫瘤緩解的持續(xù)時間和緩解深度，嚴密監(jiān)測系統(tǒng)抗腫瘤治療的毒性及對轉(zhuǎn)化治療手段的可能影響，積極探索轉(zhuǎn)化治療前后腫瘤免疫微環(huán)境的變化，積極開展高級別循證醫(yī)學證據(jù)的大型臨床研究，力爭使患者最大程度獲益。匯總：（1）肝切除術是肝癌患者獲得長期生存的重要手段（2）完善的術前肝臟儲備功能評估與腫瘤學評估非常重要。一般認為肝功能Child-PughA級、ICG-R15＜30%是實施手術切除的必要條件；FLR須占SLV的40%以上（伴有慢性肝病、肝實質(zhì)損傷或肝硬化者）或30%以上（無肝纖維化或肝硬化者），也是實施手術切除的必要條件。有肝功能損害者，則需保留更多FLR。術前評估，還包括肝臟硬度、門靜脈高壓程度的測定等。（3）肝臟儲備功能良好的CNLCⅠa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌的首選治療是手術切除。在CNLCⅡb期和Ⅲa期肝癌患者中，經(jīng)MDT評估，部分患者仍有機會從手術切除中獲益。（4）肝切除時經(jīng)常采用入肝（肝動脈和門靜脈）和出肝（肝靜脈）血流控制技術；術前三維可視化技術有助于提高肝切除的準確性；腹腔鏡技術具有創(chuàng)傷小和術后恢復快等優(yōu)點，但對于巨大肝癌、多發(fā)肝癌、位于困難部位及中央?yún)^(qū)緊鄰重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建議經(jīng)嚴格選擇后由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師實施。（5）肝癌術后患者需每隔3個月密切監(jiān)測影像學（超聲顯像，必要時選擇動態(tài)增強CT、動態(tài)增強MRI掃描以及Gd-EOB-DTPA增強MRI掃描）及AFP、DCP和7個microRNA組合等腫瘤學標志物的改變，2年之后可適當延長至3～6個月，建議終身隨訪。（6）轉(zhuǎn)化治療指不適合手術切除的肝癌患者，經(jīng)過干預后獲得手術切除的機會，干預手段包括有功能的FLR轉(zhuǎn)化、腫瘤學轉(zhuǎn)化等。對于FLR不足的肝癌患者，在合適人群中采用ALPPS或PVE以短期內(nèi)增加有功能的FLR；ALPPS較PVE具有更高的轉(zhuǎn)化效率。系統(tǒng)抗腫瘤治療和/或聯(lián)合局部治療已成為不可切除或中晚期肝癌的重要治療方式，也是肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要手段。（7）新輔助治療是指對于適合手術切除但具有術后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的肝癌患者，在術前先進行局部治療或系統(tǒng)抗腫瘤治療，以期消滅微小病灶，降低術后復發(fā)率、延長生存期；但新輔助治療也存在風險，應嚴格選擇適宜人群，同時根據(jù)新輔助治療的目標選擇適宜的治療方案。（8）對于適合手術切除同時具有術后高危復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的肝癌患者，術后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等輔助治療以降低術后復發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長生存時間。（二）放射治療（1）外放射治療適應證①CNLCⅠa、部分Ⅰb期肝癌患者，如無手術切除或消融治療適應證或不愿接受有創(chuàng)治療，可以考慮采用SBRT作為有效治療手段（證據(jù)等級2，推薦B）；②CNLCⅡaⅡb期肝癌患者，TACE聯(lián)合外放射治療，可以改善局部控制率、延長生存時間，較單用TACE、索拉非尼或TACE聯(lián)合索拉非尼治療的療效好，可以適當采用[294,318，324-330]（證據(jù)等級2，推薦B）；③CNLCⅢa期肝癌患者，可以切除的伴門靜脈癌栓的肝癌行術前新輔助放射治療[331]或術后輔助放射治療，延長生存[145，332]（證據(jù)等級2，推薦B）；對于不能手術切除的，可行姑息性放射治療，或放射治療與TACE等聯(lián)合治療，尤其TACE前放療，可顯著延長患者生存時間[294，329，330，333，334]（證據(jù)等級2，推薦B）；④CNLCⅢb期肝癌患者，部分寡轉(zhuǎn)移灶者，可以行SBRT，延長生存時間；淋巴結、肺、骨、腦或腎上腺等轉(zhuǎn)移灶，外放射治療可以減輕轉(zhuǎn)移灶相關疼痛、梗阻或出血等癥狀，延長生存時間[295,335-337]（證據(jù)等級3，推薦B）；⑤放療可與手術聯(lián)合，能改善部分肝癌患者生存。外放射治療可用于等待肝癌肝移植術前的橋接治療[338,339]（證據(jù)等級2，推薦B）；與可切除門靜脈癌栓的肝癌類似，部分中央型肝癌（指緊鄰肝門，距離主要的血管結構＜1cm的肝癌，其通常位于CouinaudI、IV、V、VIII段，或者位于中央段的交界處）可行術前新輔助放療，其療效較好且患者耐受性佳[340]；放射治療可聯(lián)合介入或免疫檢查點抑制劑治療[300]，使部分無法手術切除的肝癌患者，在腫瘤縮小或降期后轉(zhuǎn)化為手術切除[295,320]（證據(jù)等級3，推薦B）；肝癌術后病理提示有MVI者、肝癌手術切緣距腫瘤≤1cm的窄切緣者，術后輔助放射治療可以減少病灶局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移延長患者無瘤生存期[341-344]（證據(jù)等級2，推薦B）；⑥放療可與分子靶向類、免疫檢查點抑制劑聯(lián)合：部分CNLCⅢ期或伴MVI等不良預后因素的患者，放射治療前、后使用索拉非尼[345]等分子靶向藥可能延長生存時間[346-348]，但同步使用這類藥物須謹慎[349,350]；免疫檢查點抑制劑聯(lián)合SBRT治療肝癌，有研究結果提示可能起到相互協(xié)同增效的作用[351-355]（證據(jù)等級3，推薦C）。（2）外放射治療禁忌證肝癌患者如肝內(nèi)病灶彌散分布，或CNLCⅣ期者，不建議行外放射治療。（3）外放射治療實施原則與要點肝癌外放射治療實施原則為綜合考慮腫瘤照射劑量，周圍正常組織耐受劑量，以及所采用的放射治療技術。肝癌外放射治療實施要點為：①放射治療計劃制定時，肝內(nèi)病灶在增強CT中定義，必要時參考MRI影像等多種影像資料，可以利用正常肝組織的增生能力，放射治療時保留部分正常肝不受照射，以期部分正常肝組織獲得增生。②肝癌照射劑量，與患者生存時間及局部控制率密切相關，基本取決于周邊正常組織的耐受劑量[186,356]。肝癌照射劑量：SBRT一般推薦≥45～60Gy/3～10分次（fraction，F(xiàn)x）[357]、放射治療生物等效劑量（biologicaleffectivedose，BED）≥80Gy（α/β比值取10Gy），病灶可獲得較好的放療效果[317]；常規(guī)分割放射治療為50～75Gy；新輔助放射治療門靜脈癌栓的劑量可以為3Gy×6Fx[145]。具有圖像引導放射治療（imageguidedradiationtherapy，IGRT）技術條件者，部分肝內(nèi)病灶、癌栓或肝外淋巴結、肺、骨等轉(zhuǎn)移灶可行低分割放射治療者盡量采用低分割放療，以提高單次劑量、縮短放射治療時間、療效不受影響甚至可以提高[358-360]；非SBRT的低分割外放射治療，可以利用模型計算BED，有HBV感染患者的肝細胞α/β比值取8Gy，腫瘤細胞α/β比值取10～15Gy，作為劑量換算參考[186,295,361]。③正常組織耐受劑量需考慮：放射治療分割方式、肝功能Child-Pugh分級、正常肝（肝臟－腫瘤）體積[362]、胃腸道淤血和凝血功能狀況等（附錄7）；④肝癌放射治療技術：建議采用三維適形或調(diào)強放射治療、IGRT或SBRT等技術。IGRT優(yōu)于非IGRT技術[356]，螺旋斷層放射治療適合多發(fā)病灶的肝癌患者。呼吸運動是導致肝臟腫瘤在放射治療過程中運動和形變的主要原因，目前可以采取多種技術以減少呼吸運動帶來的影響，如門控技術、實時追蹤技術、呼吸控制技術以及腹部加壓結合4D-CT確定內(nèi)靶區(qū)技術等[363]。⑤目前尚缺乏較高級別的臨床證據(jù)以支持肝癌患者質(zhì)子放射治療的生存率優(yōu)于光子放射治療[318]。（4）放療療效評估肝癌放療的療效可以參考EASL或mRECIST標準進行評價[318]。增強CT和/或動態(tài)增強MRI掃描常用來評價肝癌放療后療效。放療后早期（3周～3個月）腫瘤多為凝固壞死，縮小緩慢，療效評價多為穩(wěn)定[364]；放療后期（約3～6個月后），腫瘤壞死被逐漸吸收表現(xiàn)為腫瘤明顯縮小，可平均縮小36%以上，腫瘤動脈期強化顯著降低或不強化[365]。（4）內(nèi)放射治療是肝癌局部治療的一種方法放療療效評估肝癌放療的療效可以參考EASL或mRECIST標準進行評價[318]。增強CT和/或動態(tài)增強MRI掃描常用來評價肝癌放療后療效。放療后早期（3周～3個月）腫瘤多為凝固壞死，縮小緩慢，療效評價多為穩(wěn)定[364]；放療后期（約3～6個月后），腫瘤壞死被逐漸吸收表現(xiàn)為腫瘤明顯縮小，可平均縮小36%以上，腫瘤動脈期強化顯著降低或不強化[365]。外放射治療主要并發(fā)癥：放射性肝?。╮adiation-inducedliverdisease，RILD）是肝臟外放射治療的劑量限制性并發(fā)癥，分典型性和非典型性兩種：①典型RILD：堿性磷酸酶升高＞2倍正常值上限、無黃疸性腹腔積液、肝腫大；②非典型RILD：堿性磷酸酶＞2倍正常值上限、谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞正常值上限或治療前水平5倍、肝功能Child-Pugh評分下降≥2分，但是無肝大和腹腔積液。診斷RILD必須排除肝腫瘤進展、病毒性或藥物性所致臨床癥狀和肝功能損害[295,362]。臨床影像學所見局灶放射性肝損傷是對應于肝臟受到較高劑量照射的區(qū)域，如在此基礎上出現(xiàn)RILD相關臨床癥狀體征、實驗室指標異常，并需臨床干預治療，才可診斷放射性肝病。早期，局灶放射性肝損傷CT表現(xiàn)多為邊界清楚肝內(nèi)低密度區(qū)，MRI表現(xiàn)為T1加權成像低信號/T2加權成像高信號，T1加權成像增強動脈期強化下降[364]。晚期，增強CT或MRI均表現(xiàn)為病變區(qū)局部萎縮、動脈及延遲期呈不均質(zhì)強化，該強化退出緩慢[366-368]，隨訪時需與局部復發(fā)或進展相鑒別[295，369]。指南參考：原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）

近年來，隨著系統(tǒng)治療方案在肝癌領域探索的逐步深入，靶向聯(lián)合免疫藥物的治療方案已成為晚期肝癌一線治療的重要模式之一?；诖耍忻饴?lián)合方案在肝癌圍術期治療領域的探索同樣如火如荼地開展，但目前尚未有大型III期研究取得成果并為臨床實踐提供高級別循證證據(jù)，表明肝癌圍術期治療領域尚存較大空白亟待填補。本期將為大家分享“雙艾”組合用于肝癌患者圍手術期治療的經(jīng)典案例。病例一般情況介紹病歷資料:患者男，36歲。主訴：體檢發(fā)現(xiàn)肝占位兩周。首次入院時間：2022年11月05日?，F(xiàn)病史：患者2022年10月22日因“腹痛”就診當?shù)蒯t(yī)院，查CT提示肝內(nèi)占位；進一步檢查上腹部增強MRI：肝右前葉占位，8.55.8?cm，考慮惡性腫瘤。2022-10-28在上海某醫(yī)院查血提示異常凝血酶原（PIVKA-II）2537.0?mAU/mL?；甲胎蛋白（AFP）2.10ng/mL；癌胚抗原（CEA）6.04μg/L；CA19910.1；上腹部增強MRI：肝右前葉占位，首先考慮肝惡性腫瘤。否認腹痛、腹脹、無惡心、嘔吐，無發(fā)熱、黃疸，無尿急、尿頻及肉眼血尿，無胸悶、咳嗽及呼吸困難等不適。患者病程中，精神、食納及睡眠可，大小便正常，體重無明顯下降。既往史：患者既往有乙肝病史，一周前開始口服恩替卡韋抗乙肝病毒治療。輔助檢查體格檢查：無陽性體征。生化檢查：影像學檢查：胸部CT：兩肺上葉微小炎性結節(jié)，隨訪。心臟超聲：靜息狀態(tài)下超聲心動圖未見異常。超聲彈性成像：顯示肝右葉實質(zhì)的彈性硬度測值平均為9.9kPa。下肢靜脈彩超：下肢深靜脈血流通暢。腹部MRI：肝右葉惡性腫瘤可能大（病灶大小約8.36.2cm）；病灶位于肝右前葉VIII段，腫瘤緊貼Glisson系統(tǒng)VIII段腹側(cè)支及背側(cè)支。結合患者腹痛表現(xiàn)，局部肝包膜及膈肌侵犯可能大。雙腎小囊腫。腹盆腔CT：肝右葉占位，肝細胞癌機會大，門脈右支部分遠端分支受壓推移，建議MRI增強檢查；門-腔靜脈間隙及腹膜后稍大淋巴結；膽囊底部腺肌癥機會大。盆腔CT未見明顯異常。臨床診斷1.?原發(fā)性肝癌CNLCIb期，肝功能ChildA級2.?慢性乙型病毒性肝炎治療方案考量該患者確診原發(fā)性肝癌，首選手術切除，綜合考慮患者具有切除術后復發(fā)高危因素，包括腫瘤大于5cm、病灶侵犯肝包膜、可能合并微血管癌栓。遂采取阿帕替尼+卡瑞利珠單抗（“雙艾”）治療2周期后手術，再用“雙艾”輔助治療以降低術后復發(fā)風險。治療經(jīng)過12022-11-26、2022-12-09阿帕替尼250mgpoqd+卡瑞利珠單抗200mgivgtt，共2周期。治療過程中未見藥物相關不良反應。療效評價1療2周期治療后復查：根據(jù)RECIST1.1標準，評效疾病穩(wěn)定（SD），病灶出現(xiàn)部分壞死，表現(xiàn)為動脈期強化減弱；靜脈期減退更為明顯。治療經(jīng)過22023年1月5日，行肝右葉部分切除術（特殊肝段（VIII段））＋膽囊切除+膈肌修補＋廣泛腸粘連松解術。術中探查：腹腔無腹水，肝臟輕度硬化，肝臟周圍粘連，肝右葉VIII段巨大腫瘤一枚，大小9.587cm，腫瘤與膈肌粘連，膽囊底部腺肌癥形成，肝門淋巴結無腫大，門脈主干及分支無栓子。胃、腸、脾等腹腔其他器官未見異常。術后病理：1.（治療后，肝VIII段）肝細胞癌，II級，伴大片出血壞死，少量炎癥細胞浸潤，多核巨細胞反應，符合治療后改變，殘留癌組織約占原瘤床30%；2.肝切緣未見癌累及；3.周圍肝組織未見結節(jié)性肝硬化（G2S2）。免疫組化(N23-000412):?23S000476-004:AFP(-);ARG1(+);?ARID1α(+);?CD34(血竇豐富);CD56(-);CK19(-);CK7(-);GPC3(+);GS(彌漫+);Hepa(+);Ki-67(40%陽性);P53{D07}(-,突變型):S-100P(-)。特殊染色:23S000476-007:網(wǎng)染(網(wǎng)狀纖維稍增生)。維持治療及隨訪患者術后恢復可，術后一月復查上腹部增強MRI提示肝內(nèi)無復發(fā)轉(zhuǎn)移，療效評價（RECIST?1.1標準）：完全緩解（CR）。術后繼續(xù)“雙艾”輔助治療，至末次隨訪2023年12月22日（術后一年），患者無復發(fā)跡象。療效評價：無瘤生存(NED)。治療期間腫瘤標志物變化AFP變化：PIVKA-II變化：診療歷程病例小結本例患者因腹痛、發(fā)現(xiàn)肝占位兩周入院，完善相關檢查后確診為原發(fā)性肝癌（CNLCIb期ChildA級），綜合評估患者具有切除術后復發(fā)高危因素，遂采用“雙艾新輔助治療+手術+雙艾輔助治療”圍術期綜合管理方案。新輔助2周期后，病灶出現(xiàn)部分壞死，療效評價SD，后行肝右葉部分切除術（特殊肝段切除（VIII段））＋膽囊切除+膈肌修補＋廣泛腸粘連松解術。術后患者恢復可，輔助治療階段繼續(xù)采用“雙艾”方案，期間多次復查提示肝內(nèi)無復發(fā)轉(zhuǎn)移，評效CR，用藥期間安全性良好，未見藥物相關不良反應，患者獲益十分顯著。借鑒與思考1、臨床上，肝癌患者的手術治療面臨著可切除患者比例低和術后復發(fā)率高等困難?；诖爽F(xiàn)狀，選擇快速起效、療效顯著、安全耐受的圍術期方案則至關重要。2、以“雙艾”組合應用于肝癌圍手術期治療，有望實現(xiàn)縮瘤、降期、提高R0手術切除率及降低術后復發(fā)率，且安全性良好，對于可手術肝癌患者的結局改善具有重要意義。