中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院

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疾?。? 肥厚型心肌病
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肥厚型心肌病患者如何預(yù)防猝死大量研究顯示，心臟性猝死（SCD）是肥厚型心肌病（HCM）患者的首位死亡原因，也是HCM?最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，最常見的病理生理機制是致命性室性心律失常。因此，HCM患者在初診時即應(yīng)進行SCD?風(fēng)險評估，以后每隔1至2年或臨床狀況發(fā)生變化時再次評估，根據(jù)SCD的風(fēng)險高低，決定預(yù)防和治療措施。1.?肥厚型心肌病患者心臟性猝死的的危險因素1.1??既往心臟驟?；虺掷m(xù)性（持續(xù)時間>30s）室性心律失常導(dǎo)致的血流動力學(xué)不穩(wěn)定病史；1.2早發(fā)HCM相關(guān)SCD家族史，即≥1?個一級親屬在年齡≤50?歲發(fā)生SCD、心臟驟?；虺掷m(xù)性室性心律失常，明確或很可能由HCM引起；1.3近期（6個月內(nèi)）發(fā)生不明原因暈厥，可能由心律失常引起（非神經(jīng)介導(dǎo)性的血管迷走性暈厥）；1.4??極度左心室肥厚（左心室最大室壁厚≥30mm）；1.5??左心室心尖部室壁瘤形成；1.6??終末期HCM；1.7??動態(tài)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性室性心動過速；1.8??心臟磁共振檢查提示存在廣泛心肌纖維化（≥15%左心室質(zhì)量）。2.?肥厚型心肌病患者心臟性猝死的預(yù)測模型2.1??成年患者HCM成年患者臨床應(yīng)用最廣泛的是HCMRisk-SCD5年SCD風(fēng)險預(yù)測模型，為多部指南和專家共識所推薦。詳見https://doc2do.com/hcm/webHCM.html，可線上自行評估，界面友好，簡單易行。該預(yù)測模型根據(jù)計算所得的5年SCD風(fēng)險結(jié)果≥6%、4-6%和<4%，將患者的心臟性猝死風(fēng)險分為高危組、中危組和低危組。但是該模型僅適用于年齡≥16歲，既往沒有心臟驟?；虺掷m(xù)性室性心律失常病史的成年HCM患者，對于最大心室壁厚度≥35mm?的HCM患者存在低估風(fēng)險的可能，該模型也沒有納入新的SCD危險因素，如終末期和左心室心尖部室壁瘤等。2.2??未成年患者目前未成年HCM患者SCD的預(yù)測模型主要有兩個，一個是由歐洲學(xué)者提出的HCMRisk-kids預(yù)測模型，納入變量包括最大室壁厚度、左心房內(nèi)徑、NSVT及左室流出道（LVOT）瞬時峰值壓差等；另一個是由美國學(xué)者提出的PRIMACY?預(yù)測模型，納入變量包括診斷時年齡、室間隔厚度、左室后壁厚度（LVPWT）、左心房內(nèi)徑、LVOT?最大瞬時峰值壓差、NSVT及暈厥史。3.肥厚型心肌病心臟性猝死的預(yù)防???????肥厚型心肌病患者心臟性猝死的預(yù)防分為一級預(yù)防和二級預(yù)防，一級預(yù)防指的是患者沒有發(fā)生過心臟驟停或者致命性室性心律失常導(dǎo)致休克，但是需要采取措施預(yù)防未來發(fā)生，二級預(yù)防指的是已經(jīng)發(fā)生過心臟驟?；蛘咧旅允倚孕穆墒С?dǎo)致休克的患者，如何采取措施預(yù)防再次發(fā)生。目前肥厚型心肌病患者預(yù)防心臟性猝死唯一有效的方法就是植入植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）。3.1?一級預(yù)防：3.1.1?成年HCM患者，至少存在一項（成年SCD危險因素第二至六項）危險因素或SCD?風(fēng)險預(yù)測模型評估為高危，應(yīng)該考慮ICD進行一級預(yù)防。如果無上述危險因素，但是動態(tài)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)NSVT，或CMR檢查提示存在廣泛心肌纖維化，或SCD?風(fēng)險預(yù)測模型評估為中危，可以考慮植入ICD進行一級預(yù)防。無上述危險因素的HCM患者，不推薦植入ICD。3.1.2?未成年HCM患者ICD治療的選擇策略，至少存在一項未成年SCD?危險因素，或者SCD?風(fēng)險預(yù)測模型評估為高危，應(yīng)該考慮植入ICD進行一級預(yù)防。如果沒有上述危險因素，但是LVEF<50%，或CMR?檢查提示存在廣泛心肌纖維化，或SCD?風(fēng)險預(yù)測模型評估為中危，可以考慮植入ICD進行一級預(yù)防。對于無上述危險因素的HCM?患者，不推薦植入ICD。3.2?二級預(yù)防：無論是成人還是未成年患者，如果既往明確發(fā)生過心臟驟?；蛑旅允倚孕穆墒С?dǎo)致血流動力學(xué)紊亂的HCM?患者，推薦植入植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）進行二級預(yù)防。
肥厚型心肌病全解肥厚型心肌病（HCM）是一種以心肌肥厚為特征的最常見遺傳性心臟病，是導(dǎo)致青少年和運動員猝死的主要原因之一。肥厚型心肌病的發(fā)生率是1/500，隨著診斷技術(shù)的進步，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生率甚至高達1/200。本文根據(jù)2022年中國肥厚型心肌病指南、2020年美國心臟協(xié)會AHA/美國心臟病學(xué)會ACC肥厚型心肌病診療指南和2014年歐洲心血管病協(xié)會ESC肥厚型心肌病診治指南，結(jié)合最新研究，和大家介紹一下HCM的病因和診治。?1.????肥厚型心肌病的病因據(jù)數(shù)據(jù)顯示，約50%的HCM患者具有家族遺傳性。目前HCM的分子遺傳學(xué)研究證實此病為肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白的編碼基因突變，其中MYBPC3基因和MYH7基因是HCM患者最常見的兩種致病基因。多數(shù)由基因變異引起的HCM的遺傳模式為常染色體顯性遺傳模式，每個受累家系成員的后代都有50%?的概率會遺傳到這種致病基因。但由于致病基因變異存在外顯不全及年齡依賴的表達，攜帶致病基因不一定出現(xiàn)臨床表型。部分HCM?患者可能攜帶單個基因的多個變異（復(fù)合變異）或≥2個相同或不同基因的雜合變異，統(tǒng)稱為復(fù)雜基因變異現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶復(fù)雜基因變異者發(fā)病更早，臨床表型更重，預(yù)后更差。但基因突變引起的HCM發(fā)病機制仍不明確。有研究者推測基因突變導(dǎo)致肌纖維收縮功能受損，從而代償性的出現(xiàn)心肌肥厚和舒張功能障礙；也有研究者提出基因突變導(dǎo)致鈣循環(huán)或鈣敏感性受擾，能量代謝受到影響，從而出現(xiàn)心肌肥厚、纖維化、肌纖維排列紊亂及舒張功能改變。這些學(xué)說雖然互為補充地解釋了HCM的致病機制，但均難以完全闡明。臨床診斷HCM時，需要和其他心肌肥厚的病因做鑒別診斷。除了高血壓、主動脈瓣狹窄、心肌炎和運動員心臟外，心肌肥厚40-60%是肥厚型心肌病，5-10％的心肌肥厚是由其他遺傳性或非遺傳性疾病引起，包括先天性代謝性疾病(如糖原貯積病、肉堿代謝疾病、溶酶體貯積病)，神經(jīng)肌肉疾病(如Friedreich共濟失調(diào))，線粒體疾病，畸形綜合征，系統(tǒng)性淀粉樣變等，這類疾病臨床罕見或少見。另外還有25-30％的心肌肥厚原因不明。?2.?肥厚型心肌病的病理生理HCM病理生理機制復(fù)雜，主要包括左心室流出道梗阻（LVOTO）、二尖瓣反流（MR）、舒張功能不全、心肌缺血和自主神經(jīng)功能不全等。在臨床中，對于一個HCM患者，可能以一種機制為主，也可能同時存在相互作用的多種機制。以下為HCM各種病理生理機制產(chǎn)生的主要原因：2.1產(chǎn)生LVOTO?的兩種機制：①非對稱性室間隔肥厚，尤其是室間隔基底部增厚及二尖瓣解剖結(jié)構(gòu)改變（包括瓣葉拉長、乳頭肌前移）造成LVOT?狹窄引起的機械性梗阻；②二尖瓣前葉收縮期前移現(xiàn)象加重LVOT?狹窄引起的動力性梗阻。2.2產(chǎn)生MR原因主要有兩方面：①繼發(fā)于LVOTO?；②原發(fā)性或內(nèi)在性的二尖瓣相關(guān)結(jié)構(gòu)異常，如二尖瓣葉過度拉長、異常乳頭肌插入、乳頭肌前向移位等。2.3產(chǎn)生舒張功能不全機制主要包括兩方面：①心肌缺血、缺氧、能量代謝障礙，導(dǎo)致心肌細胞內(nèi)舒張期鈣再攝取異常，導(dǎo)致心肌主動松弛能力受損；②心室肥厚、心肌纖維化、心室?guī)缀涡螤罡淖兊?，?dǎo)致心室壁順應(yīng)性降低（僵硬度增加），心室被動充盈受限。2.4產(chǎn)生心肌缺血原因包括四個方面：①心肌細胞肥大，導(dǎo)致心肌的氧供和需求失衡；②心室壁內(nèi)小冠狀動脈管壁增厚，管腔狹窄，血管分布密度降低；③冠狀動脈微血管功能障礙導(dǎo)致冠狀動脈血流儲備降低；④部分患者可以合并冠狀動脈肌橋及冠狀動脈粥樣硬化病變。?3.肥厚型心肌病的類型HCM的分型主要依據(jù)患者的血流動力學(xué)、心臟肥厚部位及遺傳學(xué)規(guī)律。其分型如下圖所示，不同分型的患者，其治療方式及預(yù)后情況也不同。3.1??根據(jù)血流動力學(xué)分型：是臨床最常用的HCM分型方法，有利于指導(dǎo)治療措施的選擇。3.1.1梗阻性HCM：根據(jù)梗阻部位又可以分為左室流出道梗阻（LVOTO）、左心室中部梗阻及左心室心尖部梗阻。通常所說的梗阻性HCM?是指LVOTO，即LVOT?瞬時峰值壓差≥30mmHg；同時可以分為靜息梗阻性（靜息狀態(tài)存在LVOTO）和隱匿梗阻性（靜息無梗阻，激發(fā)試驗時出現(xiàn)LVOTO）。3.1.2非梗阻性HCM：指靜息時和激發(fā)時LVOT?峰值壓差均<30mmHg。臨床上，靜息梗阻性、隱匿梗阻性和非梗阻性HCM三種類型約各占1/3。HCM根據(jù)血流動力學(xué)分型??3.2根據(jù)肥厚部位分型：3.2.1室間隔肥厚：是臨床最常見的表現(xiàn)型，主要累及心室間隔基底部，表現(xiàn)為非對稱性室間隔肥厚（ASH）。診斷標(biāo)準(zhǔn)為舒張末期室間隔與左心室后壁厚度之比≥1.3-1.5。3.2.2心尖部肥厚：又稱心尖肥厚型心肌?。ˋpHCM），指心室肥厚主要累及左心室乳頭肌以下的心尖部。診斷標(biāo)準(zhǔn)為舒張末期左心室心尖部最大室壁厚度≥15mm，左心室心尖部與后壁最大厚度之比≥1.5。3.2.3左心室中部肥厚：又稱左心室中部梗阻性肥厚型心肌?。∕VOHCM），是指左心室中部乳頭肌水平及心室間隔中部心肌肥厚，伴左心室心尖部與基底部之間收縮末期壓差。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①顯著的左心室中部室壁增厚，舒張末期最大室壁厚度≥15mm，有明確家族史的室壁厚度≥13mm；②左心室中部收縮末期峰值壓差≥30mmHg，常伴有特征性收縮末期異常高速血流（由心尖至心底部）。3.3根據(jù)遺傳學(xué)特點分型：3.3.1家族性/遺傳性HCM：發(fā)病呈家族聚集性，由致病基因變異遺傳引起，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為除先證者以外，3代親屬中有≥2個成員被診斷為HCM?或者存在與先證者相同的基因變異，可出現(xiàn)心電圖及超聲心動圖異常。3.2.2散發(fā)性HCM：發(fā)病無家族性聚集，非基因變異引起，或者患者攜帶的變異為“原始變異”。??4.肥厚型心肌病的診斷肥厚型心肌病（HCM）患者的臨床診斷依據(jù)包括家族史、癥狀和體征以及輔助檢查等。對于疑似HCM?患者，會進行全面的體格檢查，詳細的個人史采集及至少3代親屬的家族史采集。具體流程根據(jù)最新的指南推薦，如圖所示。?HCM?的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，差異也大，多數(shù)HCM患者臨床無癥狀，是在體格檢查或因其他疾病做心電圖或超聲心動圖檢查時發(fā)現(xiàn)，部分患者可能在運動后出現(xiàn)相關(guān)的癥狀，如呼吸困難、胸痛、心悸及暈厥等。當(dāng)心超和心電圖提示心室壁增厚，醫(yī)生會結(jié)合患者的癥狀體征、家族史和輔助檢查，明確HCM診斷。?家族史：因為HCM屬于遺傳性心臟病，家族史對于HCM患者的診斷及預(yù)后評估非常重要。包括家族成員診斷HCM或一級親屬（父母、子女以及親兄弟姐妹）在年齡≤50歲發(fā)生心臟性猝死、心衰、心臟移植及植入式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫起搏器（ICD）治療史等。?輔助檢查：HCM因為缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，輔助檢查尤為重要。HCM輔助檢查包括心電圖、超聲心動圖、心臟磁共振、基因檢測、冠狀動脈評估及心室造影檢查、運動試驗、心臟生物標(biāo)志物檢測、有創(chuàng)性血流動力學(xué)檢查、心內(nèi)電生理檢查、心內(nèi)膜心肌活檢等等。?心室壁增厚是診斷HCM的必備條件?？梢岳貌煌男呐K影像學(xué)檢查方法如超聲心動圖、CMR或心臟CT成像檢查等幫助診斷。根據(jù)最新指南推薦，HCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：1.?成人（年齡≥18歲）HCM?的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）上述任一心臟影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)一個或多個左心室節(jié)段舒張末期最大心室壁厚度≥15mm。其中，左心室壁最大厚度≥30mm?稱為極度左心室肥厚。（2）對于家族性HCM?中除先證者外的家庭成員或基因檢測陽性（攜帶HCM?致病基因變異）的個體，舒張末期最大心室壁厚度≥13mm也可以診斷HCM。2.?未成年人（年齡<18歲）HCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)未成年人年齡、體表面積、篩查環(huán)境及診斷HCM的驗前概率，采用不同的診斷界值：（1）對于無HCM?家族史且無癥狀的兒童，當(dāng)左心室壁最大厚度超過預(yù)測正常值的2個標(biāo)準(zhǔn)差，即z值（定義為偏離同年齡兒童正常值的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)）>2.5?時可診斷。（2）對于有明確HCM?家族史或者致病基因檢測陽性的兒童，建議采用z值>2的界值。?5.肥厚型心肌病的合并癥和并發(fā)癥5.1心房顫動:是HCM患者最常見的心律失常之一，約18-20%的HCM患者合并房顫，增加患者卒中和周圍栓塞的風(fēng)險，明顯影響患者的生活質(zhì)量。5.2心力衰竭：通常由左心室舒張功能異常引起，表現(xiàn)為射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）。少數(shù)患者進展至終末期HCM，出現(xiàn)嚴(yán)重的左心室收縮功能障礙，表現(xiàn)為射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）。HCM患者發(fā)生心衰時出現(xiàn)呼吸困難癥狀，發(fā)生率約15%。5.3左室心尖部室壁瘤:是HCM相對少見但是危險的并發(fā)癥，發(fā)生率在1-5%?之間，多見于心尖肥厚型心肌病和左心室中部梗阻性肥厚型心肌病等特殊類型的HCM。左室心尖部室壁瘤是HCM患者發(fā)生心臟性猝死的危險因素之一，與HCM的不良預(yù)后密切相關(guān)，需要植入ICD。5.4心腔內(nèi)血栓：根據(jù)心腔內(nèi)血栓部位可以分為心房血栓和心室血栓。心房血栓（包括心耳血栓）主要與房顫相關(guān)。左心室血栓在HCM患者中相對罕見，可見于心臟室壁瘤和終末期重癥患者。6.肥厚型心肌病的治療????HCM的治療目標(biāo)包括緩解臨床癥狀，改善心臟功能，延緩疾病進展，減少疾病死亡。治療原則包括：1.?無癥狀HCM?患者需要定期進行臨床評估。2.?對于有癥狀的非梗阻性HCM?患者，主要針對合并癥和并發(fā)癥進行治療。3.對于有癥狀的梗阻性HCM?患者，使用藥物治療或手術(shù)治療方式改善癥狀。4.?所有HCM患者都應(yīng)常規(guī)開展心臟性猝死的風(fēng)險評估和危險分層，進行相應(yīng)預(yù)防和治療。6.1藥物治療的主要目的是緩解HCM?患者的癥狀，目前尚沒有證據(jù)顯示藥物治療可以改變HCM的自然病史。癥狀性梗阻性HCM?患者的藥物治療種類主要包括以下五種：①?β受體阻滯劑：是最早被研究用于治療HCM患者的藥物，可以抑制心肌收縮力，降低左室流出道（LVOT）壓差，減輕左室流出道梗阻（LVOTO）；可以減慢心率，改善心室舒張期充盈，明顯改善患者的心功能和生活質(zhì)量。目前，β受體阻滯劑多作為一線治療藥物,兒童HCM?患者也可以使用β受體阻滯劑。常用的是美托洛爾和比索洛爾。②?非二氫吡啶類鈣離子通道阻斷劑（CCB）：具有負性肌力和負性頻率作用，可以減輕LVOTO，改善舒張期心室充盈程度和患者癥狀。對于β受體阻滯劑治療無效、無法耐受或有禁忌的癥狀性梗阻性HCM?患者，推薦使用非二氫吡啶類CCB，包括維拉帕米和地爾硫卓。③?心肌肌球蛋白抑制劑：Mavacamten是選擇性心肌肌球蛋白變構(gòu)抑制劑，通過選擇性降低心肌肌球蛋白重鏈的ATP?酶活性，可逆地抑制肌球蛋白-肌動蛋白橫橋的過量形成，同時促使整個肌球蛋白群體轉(zhuǎn)向節(jié)能的超松弛狀態(tài)，從而抑制心肌過度收縮、改善舒張順應(yīng)性及能量代謝。Aficamten是一種新型選擇性小分子心肌肌球蛋白抑制劑。目前臨床試驗表明這一類藥物能顯著降低左室流出道壓力差，緩解梗阻，顯著減少患者臨床手術(shù)的必要性，筆者認為是非常有臨床前景的一類藥物，在中國也很快會上市。④?丙吡胺和西苯唑啉：都屬于抗心律失常藥物，可以降低LVOT壓差。對于使用β受體阻滯劑和非二氫吡啶類CCB后仍有與LVOTO相關(guān)癥狀的重癥患者，可考慮使用。因為可能潛在都致心律失常作用，實際上目前在中國臨床很少應(yīng)用。6.2手術(shù)治療包括室間隔心肌消融術(shù)（SMA）和外科室間隔心肌切除術(shù)（SSM），可統(tǒng)稱為室間隔減容術(shù)（SRT）。SMA包括用酒精間隔消融術(shù)（ASA）、經(jīng)皮心肌內(nèi)間隔射頻消融術(shù)（PIMSRA，又稱Liwen術(shù)式）、心內(nèi)膜間隔射頻消融術(shù)（ERASH）等。其中Liwen術(shù)式是由中國西京醫(yī)院劉麗文教授首創(chuàng)，對既往術(shù)式進行很好的革新和改進，目前正被越來越多的國家接受，是國人的驕傲。室間隔心肌消融術(shù)外科室間隔心肌切除術(shù)?手術(shù)適應(yīng)證：（1）臨床標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)充分藥物治療后仍然存在嚴(yán)重呼吸困難或胸痛癥狀（NYHA心功能Ⅲ級或Ⅳ級），或者存在其他與活動相關(guān)的癥狀（如反復(fù)發(fā)生暈厥或近乎暈厥），與LVOTO?相關(guān)，影響患者日?；顒雍蜕钯|(zhì)量。（2）血流動力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：靜息或激發(fā)時LVOT峰值壓差≥50mmHg，與室間隔肥厚或二尖瓣SAM?現(xiàn)象相關(guān)。（3）解剖標(biāo)準(zhǔn)：由術(shù)者個人判斷擬行手術(shù)的室間隔厚度是否能足夠安全有效地進行操作。對于無癥狀且活動耐力正常的梗阻性HCM患者或者雖然有癥狀但經(jīng)優(yōu)化藥物治療可以控制，則不推薦進行SRT手術(shù)。?7.危險評估和猝死的預(yù)防肥厚型心肌病是患者，特別是青少年患者猝死的主要原因，一旦發(fā)生，對患者及家庭的危害極大，因此如何正確評估肥厚型心肌病患者猝死的風(fēng)險以及預(yù)防至關(guān)重要，筆者特另辟一文進行解釋，請詳見《肥厚性心肌病患者如何預(yù)防猝死》一文。?