神經(jīng)內(nèi)科

抗血栓藥物，是預(yù)防及治療血栓性疾病的重要藥物。隨著抗血栓藥物的廣泛應(yīng)用，抗血栓藥物相關(guān)出血的發(fā)生率逐年增高?？鼓幬?、抗血小板聚集藥物及溶栓藥物，均可引起皮下出血、消化道出血甚至顱內(nèi)出血，造成致死或致殘的不良結(jié)局。近日，我國最新發(fā)布《中國抗血栓藥物相關(guān)出血診療規(guī)范專家共識》，包括?抗血栓藥物監(jiān)測、出血評估、出血逆轉(zhuǎn)治療及重啟抗血栓治療?4個部分，共14條規(guī)范(圖1)，以下為重點(diǎn)內(nèi)容摘要?？寡ㄋ幬镏委煹谋O(jiān)測PART01規(guī)范1臨床醫(yī)師應(yīng)熟練掌握抗血栓藥物的藥理學(xué)特征?？鼓幬锟赏ㄟ^抑制凝血因子的活性影響凝血瀑布的形成，從而發(fā)揮抗凝作用。按照作用機(jī)制不同，抗凝藥物可分為4大類：維生素K拮抗劑、間接凝血酶抑制劑、直接凝血酶抑制劑及Xa因子抑制劑?？寡“寰奂幬锟赏ㄟ^多種機(jī)制抑制血小板聚集，主要包括環(huán)氧化酶抑制劑、二磷酸腺苷受體拮抗劑及血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等。溶栓藥物包括鏈激酶、尿激酶及重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinanttissueplasminogenactivator，r-tPA)。因降纖藥物對抗血栓治療缺乏有力的循證依據(jù)，故本文不作推薦。規(guī)范2臨床醫(yī)師應(yīng)熟練掌握抗血栓藥物的監(jiān)測方法?？寡ㄋ幬锸欠衿鹦А⒕S持劑量是否安全，需要進(jìn)行實驗室監(jiān)測。所有抗血栓藥物相關(guān)出血的患者均需檢測血常規(guī)并篩查凝血功能。常規(guī)凝血功能篩查至少包括：凝血酶原時間(prothrombintime，PT)、部分活化凝血酶原時間(activatedpartialthromboplastintime，APTT)、凝血酶時間(thrombintime，TT)及血漿纖維蛋白原。因為不同類型抗血栓藥物的作用機(jī)制不同，因此藥物起效后對凝血功能指標(biāo)造成的影響也有所不同，醫(yī)師可根據(jù)指標(biāo)的變化判斷藥物是否起效或過量(表2)。?如需調(diào)整抗血栓藥物的劑量，則需選擇標(biāo)準(zhǔn)化及穩(wěn)定性較高的凝血功能指標(biāo)作為依據(jù)(表3)。抗血栓藥物相關(guān)出血的評估PART02規(guī)范3臨床醫(yī)師應(yīng)盡快明確抗血栓藥物相關(guān)出血患者的現(xiàn)病史、既往史及用藥史。針對抗血栓藥物相關(guān)出血，采集患者病史應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾點(diǎn)：(1)現(xiàn)病史，本次出血的詳細(xì)病史，特別是多種機(jī)制導(dǎo)致的出血；(2)既往史，主要了解患者既往的血栓性疾病或出血性疾病史、藥物過敏史，判斷與藥物代謝有關(guān)的器官功能狀態(tài)；(3)用藥史,包括患者既往或正在使用的抗血栓藥物的種類及用法用量，特別是最近1次的抗血栓藥物使用時間及劑量；近期是否調(diào)整抗血栓藥物的種類及劑量；是否服用與抗血栓藥物發(fā)生相互作用的藥物；近期針對抗血栓藥物的監(jiān)測結(jié)果。規(guī)范4臨床醫(yī)師應(yīng)準(zhǔn)確評估抗血栓藥物相關(guān)出血的嚴(yán)重程度。依據(jù)2011年出血學(xué)術(shù)研究會(BARC)制定的出血分類標(biāo)準(zhǔn)，抗血栓藥物相關(guān)出血患者的預(yù)后與出血部位及出血量密切相關(guān)，其中0~2型為輕度出血，3~4型為嚴(yán)重出血，5型為致死性出血(表4)。準(zhǔn)確判斷出血的嚴(yán)重程度有助于制定針對抗血栓藥物相關(guān)出血的治療方案。例如，對最后1次服用直接Ⅹa抑制劑超過2個半衰期的創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，如出血量很少且神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，可不需要進(jìn)行逆轉(zhuǎn)；對卒中量表評分>22分的顱內(nèi)大出血事件，現(xiàn)有證據(jù)顯示逆轉(zhuǎn)治療未使患者獲益。如胸腔、氣道、心包、腹腔、腹膜后及關(guān)節(jié)等關(guān)鍵部位的出血可能導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾，需要進(jìn)行外科手術(shù)止血；胃腸道出血不屬于關(guān)鍵部位出血，但可導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定，可根據(jù)出血情況于24h內(nèi)行內(nèi)鏡檢查以探明出血原因，必要時可行內(nèi)鏡下止血或介入治療。規(guī)范5對抗血栓藥物導(dǎo)致的非嚴(yán)重出血，在血栓形成高風(fēng)險時可進(jìn)行局部止血。針對血栓高風(fēng)險且非嚴(yán)重出血的患者，不建議進(jìn)行常規(guī)逆轉(zhuǎn)。非嚴(yán)重出血患者是否繼續(xù)維持抗血栓治療，應(yīng)取決于患者的血栓風(fēng)險、個人病史、出血程度及抗凝治療方案；如抗血栓治療屬于關(guān)鍵治療無法停止，可采取局部止血措施，如使用止血帶、止血敷料包扎、填塞等，并密切觀察后續(xù)出血情況再決定是否停止抗血栓治療及進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療。規(guī)范6對抗血栓藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重出血，應(yīng)立即停用抗血栓藥物，并盡快止血及維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。發(fā)生嚴(yán)重出血時，應(yīng)立即停止使用抗血栓藥物。對于關(guān)鍵部位的出血，應(yīng)盡早進(jìn)行確切的止血治療，如加壓止血、介入止血、內(nèi)鏡止血等。對于持續(xù)出血和(或)血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，應(yīng)積極進(jìn)行抗休克治療。在進(jìn)行容量復(fù)蘇的同時，需避免血液稀釋、低體溫、酸中毒等繼發(fā)因素加重凝血功能障礙。進(jìn)行適當(dāng)?shù)妮斞娲委熆商岣邍?yán)重出血患者的生存率，并降低再次出血的風(fēng)險?？寡ㄋ幬锵嚓P(guān)出血的逆轉(zhuǎn)PART03規(guī)范7推薦應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物聯(lián)合維生素K逆轉(zhuǎn)華法林過量所致出血。華法林相關(guān)出血可能持續(xù)至發(fā)病后72h，因此一旦發(fā)生出血，須立即逆轉(zhuǎn)華法林的作用。能夠逆轉(zhuǎn)維生素K拮抗劑抗凝作用的常用藥物主要有3種：維生素K、凝血酶原復(fù)合物(prothrombincomplex，PCC)及新鮮冷凍血漿(freshfrozenplasma，F(xiàn)FP)，情況危急時可使用重組因子Ⅶa，但不推薦其作為急診逆轉(zhuǎn)抗凝的常規(guī)方法。一般維生素K靜脈給藥后6h，或口服給藥后12h，INR可恢復(fù)正常。對于需緊急逆轉(zhuǎn)的出血，則優(yōu)先選擇PCC。無PCC時，可選擇FFP。規(guī)范8推薦優(yōu)先使用魚精蛋白中和肝素類藥物。如需快速逆轉(zhuǎn)肝素，應(yīng)立即停止肝素并開始使用硫酸魚精蛋白。魚精蛋白的給藥劑量應(yīng)基于肝素使用時間計算(表7)。對于魚精蛋白無特殊監(jiān)測手段，但臨床可通過觀察患者出血情況及APTT的變化情況評價魚精蛋白的逆轉(zhuǎn)效果。規(guī)范9推薦使用特異性拮抗藥物或血液透析治療直接凝血酶抑制劑所致出血。直接凝血酶抑制劑主要包括口服用藥達(dá)比加群、靜脈用藥阿加曲班及比伐盧定。針對達(dá)比加群導(dǎo)致的出血，推薦如下處理流程：(1)停用達(dá)比加群；(2)評估最后1次給藥時間、劑量及腎功能，若發(fā)病前距離最后1次給藥超過了3~5個半衰期，則不推薦使用逆轉(zhuǎn)藥物；(3)推薦優(yōu)先選擇特異性拮抗劑進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，即給予依達(dá)賽珠單抗5g靜脈注射；如果沒有特異性拮抗劑，且服藥時間在2h以內(nèi)，可考慮給予活性炭，標(biāo)準(zhǔn)的成人初始劑量為50~100g，然后每1、2或4h使用1次，每次12.5g/h；(4)對于清除緩慢或清除不完全等特殊情況(如腎功能障礙或腎衰竭)，可行血液透析。針對其他種類的直接凝血酶抑制劑如比伐盧定、阿加曲班等所致出血，還可嘗試PCC、活化凝血酶原復(fù)合物(aPCCs)及醋酸去氨加壓素(DDAVP)等進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，aPCCs使用劑量為25~50U/kg靜脈注射，DDAVP的使用劑量為0.3μg/kg靜脈注射。直接凝血酶抑制劑相關(guān)出血不推薦用rFⅦa或FFP治療。規(guī)范10推薦使用特異性拮抗藥物或凝血酶原復(fù)合物逆轉(zhuǎn)Xa因子抑制劑所致出血。直接Xa因子抑制劑主要包括利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班。對于直接Xa因子抑制劑過量導(dǎo)致的出血，推薦按照以下流程處理：(1)應(yīng)首先停止用藥。(2)評估最后1次給藥時間、劑量及腎功能。如果在口服直接Xa因子抑制劑2h內(nèi)，可考慮口服活性炭，標(biāo)準(zhǔn)成人初始劑量為50~100g，然后每1、2或4小時使用1次，每次12.5g/h。(3)使用四因子PCC25~50U/kg靜脈注射，如果四因子PCC不可用或患者對肝素過敏和(或)在過去12個月有肝素相關(guān)血小板減少癥，可使用三因子PCC靜脈注射(50U/kg)。(4)使用rhFⅦa靜脈注射，劑量為20~120μg/kg。(5)對阿哌沙班及利伐沙班導(dǎo)致的危及生命的出血，可使用直接Xa因子特異性抑制劑Andexanetalfa。規(guī)范11推薦使用纖維蛋白原替代治療及抗纖溶藥物逆轉(zhuǎn)溶栓藥物所致出血。溶栓藥物能夠降低血漿纖維蛋白原水平，一旦使用過量可能導(dǎo)致出血。溶栓后出血轉(zhuǎn)化一般發(fā)生在溶栓后36h內(nèi)。因此，溶栓治療后至少48h內(nèi)應(yīng)密切觀察病情變化。實驗室監(jiān)測指標(biāo)推薦血漿纖維蛋白原、纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(fibrin/fibrinogendegradationproducts，F(xiàn)DP)及D-二聚體等。對于溶栓藥物導(dǎo)致的出血，推薦以下處理流程：(1)立即停止使用溶栓藥物。(2)首選輸注冷沉淀(5~10U/次)或纖維蛋白制劑(2~4g/次)。1U冷沉淀由200ml血漿制備，含纖維蛋白原0.1~0.25g、因子Ⅷ80~100U、因子ⅩⅢ、血管性血友病因子及纖連蛋白等。(3)可使用氨甲環(huán)酸、氨基己酸等抗纖維蛋白溶解藥。氨甲環(huán)酸體外活性大約是氨基己酸的10倍，半衰期為120min，可口服或靜脈注射/滴注，靜脈滴注一般成人1次0.25~0.5g，或10~15mg/kg靜脈注射持續(xù)20min；或氨基己酸5g靜脈注射，有泌尿道出血的患者禁用。(4)若存在因子ⅩⅢ缺乏，則治療劑量約為0.1U/kg。規(guī)范12推薦在血小板功能監(jiān)測的指導(dǎo)下對抗血小板聚集藥物相關(guān)出血進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療。按照藥物作用可將抗血小板聚集藥物分為可逆性及不可逆性兩類?？赡嫘钥寡“寰奂幬锝?jīng)過3~5個半衰期，血小板功能即可恢復(fù)正常。不可逆性抗血小板聚集藥物除抑制循環(huán)中的血小板功能外，對巨核細(xì)胞及新生血小板的功能也會產(chǎn)生影響。臨床目前沒有特定的“逆轉(zhuǎn)”藥物能真正抵消抗血小板聚集藥物的效果。對于抗血小板聚集藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重出血，推薦以下處理流程：(1)盡可能行血小板功能監(jiān)測以明確抗血小板聚集藥物效能[TEG血小板圖法、LTA法、血小板功能測定(PFA)等]；明確血小板功能異常后，可進(jìn)行血小板輸注以逆轉(zhuǎn)出血。(2)去氨加壓素已被證明可用于正在服用阿司匹林或氯吡格雷的出血患者，能改善患者的血小板功能，使用劑量為0.3μg/kg，用生理鹽水稀釋到50~100ml，在15~30min內(nèi)靜脈滴注，視病情間隔6~12h重復(fù)給藥1~2次。(3)rFⅦa能在血小板表面促進(jìn)凝血酶生成，可用于嚴(yán)重缺乏GPⅡb/Ⅲa的血小板無力癥(Glanzmann病)患者，推薦使用劑量為90μg/kg，可間隔3h重復(fù)給藥，2~3次可達(dá)止血效果。規(guī)范13對需要手術(shù)治療的抗血栓藥物相關(guān)出血，應(yīng)盡快進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療。對于抗血栓藥物導(dǎo)致的大出血，或者正在接受抗血栓治療的患者發(fā)生大出血，如需進(jìn)行手術(shù)止血，應(yīng)盡快逆轉(zhuǎn)抗血栓藥物的作用，以減少手術(shù)中出血，提高止血成功率。不同抗血栓藥物導(dǎo)致的血凝學(xué)異常對手術(shù)的影響也不同。研究顯示，正在接受阿司匹林治療的患者發(fā)生嚴(yán)重創(chuàng)傷甚至腦外傷時，病死率不會增高，但輸血量明顯增加，而正在接受氯吡格雷治療的患者如發(fā)生嚴(yán)重創(chuàng)傷，其病死率會明顯增高。因此，接受過抗血小板聚集藥物治療的患者如發(fā)生需要手術(shù)治療的出血，應(yīng)立即輸注血小板。對于正在接受口服抗凝治療并發(fā)生腦出血的患者，華法林與DOAC均是導(dǎo)致腦出血量增加的重要因素，需要立即進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療。華法林可導(dǎo)致出血患者的死亡風(fēng)險提高至少3倍，而DOAC對腦出血患者的病死率未見明顯影響，但會導(dǎo)致手術(shù)治療需求的增加?？寡ㄋ幬镏委煹闹貑ART04規(guī)范14應(yīng)在控制出血后全面評估患者形成血栓和(或)再次出血的風(fēng)險，確定重啟抗血栓治療的最佳時機(jī)。出血及缺血事件風(fēng)險因素的重疊為臨床抗血栓治療帶來了較大的出血風(fēng)險。多數(shù)情況下，出血事件糾正后重啟抗血栓治療可帶來臨床獲益。重啟抗血栓藥物治療之前，臨床醫(yī)師應(yīng)全面評估患者重啟抗血栓治療的臨床凈獲益(表8)，并與患者積極溝通，共同決定重啟抗血栓治療的時機(jī)。對于消化道大出血已被控制且無抗凝禁忌證者，通常在7~14d重啟抗凝，年齡>75歲患者首選DOAC。顱內(nèi)出血已被控制且無抗凝禁忌證者，通常在4~8周重啟抗凝，啟動抗凝前應(yīng)再次行CT/MRI檢查。機(jī)械性心臟瓣膜患者因心源性栓塞風(fēng)險高，建議盡早重啟抗凝治療。針對尚無循證證據(jù)的出血情況，可在全面評估患者病情后，經(jīng)多學(xué)科會診共同決定重啟抗凝治療的時機(jī)。數(shù)智整理自：中國醫(yī)藥教育協(xié)會血栓與止血危重病專業(yè)委員會.中國抗血栓藥物相關(guān)出血診療規(guī)范專家共識.解放軍醫(yī)學(xué)雜志.2022,47(12):1169-1179.

常用的抗焦慮藥物有苯二氮?類藥物和5-HT1A受體部分激動劑。常用的抗抑郁藥物包括選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）、5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、去甲腎上腺素及特異性5-HT能抗抑郁劑（NaSSAs）、三環(huán)類和雜環(huán)類藥物（TCAs）、單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）、可逆性單胺氧化酶A抑制劑（RIMAs）。此外還有抗焦慮和抗抑郁的復(fù)合制劑，如氟哌噻噸美利曲辛。一、5-HT再攝取抑制劑5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）為一線用藥，主要有氟西?。‵luoxetine）、帕羅西?。≒aroxetine）、舍曲林（Sertraline）、氟伏沙明（Flovoxamine）、西酞普蘭（Citalopram）、艾司西酞普蘭（Escitalopram）。5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）的適應(yīng)證包括抑郁障礙、廣泛性焦慮癥、驚恐障礙、社交焦慮障礙、強(qiáng)迫障礙、創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙。禁忌證包括對藥物過敏者、嚴(yán)重肝腎病及孕婦慎用；禁與MAOIs、氯米帕明、色氨酸聯(lián)用。5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）常見的不良反應(yīng)包括以下幾種。胃腸道不良反應(yīng)常見惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、便秘；神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)常見頭疼、頭暈、焦慮、緊張、失眠、乏力、困倦、口干、多汗、震顫、痙攣發(fā)作、興奮、轉(zhuǎn)躁；過敏反應(yīng)以皮疹多見。性功能障礙常見陽痿、射精延緩、性感缺失；其他不良反應(yīng)包括罕見低鈉血癥、白細(xì)胞減少。表：常用的SSRIs類藥物比較二、5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）常用的藥物有文拉法辛（Venlafaxine）和度洛西?。―uloxetine）。該類藥物起效較快，有明顯的抗抑郁劑抗焦慮作用。SNRIs類藥物禁忌證包括嚴(yán)重肝腎疾病、高血壓、癲癇患者應(yīng)慎用。禁與MAOIs和其他5-HT激活藥聯(lián)用，避免出現(xiàn)中樞5-羥色胺綜合征。該類藥物常見的不良反應(yīng)可見惡心、口干、便秘、腹瀉、頭暈、疲乏、出汗、嗜睡等。表：常用SNRIs類藥物比較三、去甲腎上腺素及特異性5-HT能抗抑郁劑常用的去甲腎上腺素及特異性5-HT能抗抑郁劑（NaSSAs）藥物有米氮平。該藥無明顯抗膽堿能作用和胃腸道癥狀，對性功能幾乎沒有影響，改善睡眠障礙，有促進(jìn)食欲的作用。適用于明顯焦慮、激越、失眠的患者。推薦劑量為30mg/d，必要時可增至45mg/d，晚上服用。米氮平常見的不良反應(yīng)有鎮(zhèn)靜、倦睡、頭暈、疲乏、口干、食欲和體重增加。少見有心悸、低血壓、皮疹、震顫和水腫。該藥的禁忌證包括嚴(yán)重心、肝、腎病，白細(xì)胞偏低的患者慎用。不宜與乙醇、苯二氮卓類和其他抗抑郁藥物聯(lián)用。禁與MAOIs和其他5-HT激活藥聯(lián)用，避免出現(xiàn)中樞5-羥色胺綜合征。表：常用NaSSAs類藥物比較四、傳統(tǒng)抗抑郁藥物傳統(tǒng)的抗抑郁藥物有三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）和四環(huán)類。常見的TCAs藥物例如阿米替林（amitriptyline）、米帕明（imipramine）、氯米帕明（clomipramine）、多塞平（doxepine）。常見四環(huán)類藥物有馬普替林（maprotiline）。表：傳統(tǒng)抗抑郁藥物比較TCAs的不良反應(yīng)包括：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)：過度鎮(zhèn)靜、失眠、驚厥、記憶力減退、轉(zhuǎn)為躁狂發(fā)作；②心血管：體位性低血壓、心動過速、傳導(dǎo)阻滯、有可能出現(xiàn)心源性猝死；③抗膽堿能：口干、視物模糊、便秘、排尿困難；④其他：體重增加、性功能障礙。五、苯二氮?類藥物苯二氮?類藥物短期使用時可用于應(yīng)激所致GAD樣反應(yīng)，嚴(yán)重的焦慮、驚恐發(fā)作，需要盡快控制焦慮癥狀等。該類藥物的不良反應(yīng)包括鎮(zhèn)靜、肌肉松弛及呼吸抑制，過量使用時可導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)。此外，該類藥物容易產(chǎn)生耐受性，不宜單一長期使用，尤其是短效苯二氮?類藥物。表：常用苯二氮?類藥物比較六、5-HT1A受體部分激動劑5-HT1A受體部分激動劑為抗焦慮藥物，常用的有丁螺環(huán)酮（15-30mg/d）和坦度螺酮（30-60mg/d）。該類藥物的優(yōu)點(diǎn)為不良反應(yīng)輕微，沒有依賴性和耐藥性，缺點(diǎn)為起效較慢。適用于慢性焦慮。藥物治療技巧1、驚恐障礙的藥方：一線用藥包括SSRI、BZ、SNRI。二線用藥包括加巴噴丁/普加巴林、MAOI、三環(huán)類、米氮平、曲唑酮。輔助治療包括安眠藥、認(rèn)知行為療法、SDA/DPA、拉莫三嗪、托吡酯。2、廣泛性焦慮障礙的治療藥方：一線用藥包括SSRI、BZ、SNRI、丁螺環(huán)酮。二線用藥包括加巴噴丁/普加巴林、三環(huán)類、米氮平、曲唑酮。輔助治療包括安眠藥、認(rèn)知行為療法、SDA/DPA。圖：抑郁的治療流程圖：焦慮的治療流程焦慮和抑郁藥物治療的時候，在開始治療階段需要注意對患者進(jìn)行關(guān)于服藥的患者教育，從低劑量開始，滴定加量。1-2周時評價耐受性、依從性和治療進(jìn)展。一般4-6周后達(dá)到推薦劑量。達(dá)治療劑量后4-8周內(nèi)，每2周評估一次，盡可能單一用藥，足劑量、足療程用藥。在藥物減停階段應(yīng)逐漸減少藥物劑量，密切觀察。減藥過程中出現(xiàn)癥狀，應(yīng)及時加回到之前的劑量。一般停藥通常需要數(shù)周時間或更長。圖：焦慮抑郁的初始治療及停藥在治療開始階段應(yīng)注意：關(guān)于服藥的患者教育；低劑量開始，滴定加量；1-2周時評價耐受性、依從性和治療進(jìn)展；4-6周后達(dá)推薦劑量；達(dá)治療劑量后4-8周內(nèi)，每2周評估一次；盡可能單一用藥，足劑量、足療程。復(fù)制搜一搜劃線劃線并轉(zhuǎn)發(fā)