腫瘤綜合科

一．定義及流行病學 家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis ，F(xiàn)AP）是一組以結(jié)直腸多發(fā)腺瘤為特征的常染色體顯性遺傳的綜合征，其全球發(fā)病率為出生嬰兒的1/7000~1/10000，屬于遺傳性大腸癌的一種，約占大腸癌的1%，該病患者息肉多在青少年時才出現(xiàn)，僅少數(shù)在幼兒時期就開始生長，嬰兒時期無息肉生長，故不屬于先天性疾病。過去，此病常常被稱為結(jié)腸息肉?。∕ultiple polyposis of the colon）、遺傳性結(jié)腸息肉?。╤ereditary polyposis coli）、家族性多發(fā)性息肉?。╢amilial multiple polyposis）、結(jié)腸家族性息肉?。╢amilial polyposis of the colon FPC）、結(jié)腸腺瘤性息肉?。╝denomatous polyposis coli），現(xiàn)在考慮到此病有遺傳性家族史、腺瘤并不局限在結(jié)腸、此病常表現(xiàn)為一組疾病群，故多稱為家族性腺瘤性息肉病。FAP對性別影響相等，男女比例為1：1，大部分病例中都顯示出高度的常染色體顯性遺傳，符合孟德爾遺傳定律，外顯率為70％至95％，散發(fā)病例約占1/3，成年的FAP患者都會存在父母的家族史，以及他們的子女有半數(shù)會患有FAP，且涉及好幾代人。一般認為到40歲時或到了家系中最大患病年齡加上10歲的年齡時，未出現(xiàn)腺瘤者，即使有家族史，也不會再出現(xiàn)腺瘤。該病不存在地區(qū)和種族差異性，平均腺瘤發(fā)生年齡約為16歲，發(fā)生大腸癌年齡約為40歲。1986年發(fā)現(xiàn)FAP的發(fā)生與5號染色體的畸形密切相關，1987年Bodmer用RFLP確定了與FAP相關的基因位于染色體5號位上，1991年分離出APC(adenomatous polyposis coli)基因，并確切地位于5q21，它是一種抑癌基因，與FAP的遺傳密切相關。目前認為，一些其他息肉相關綜合征，包括Gardner 綜合征、伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓母細胞瘤的Turcot 綜合征、輕表型家族性腺瘤性息肉?。╝ttenuated familiar adenomatous poplyposis, AAPC）、遺傳性扁平息肉綜合征、青少年息肉?。↗－P綜合征）、Cowden病、Muri－Torre綜合征等，都與APC基因的突變有關，故稱它們?yōu)樘厥忸愋偷募易逍韵倭鲂韵⑷獠　６?、病因?qū)W 1987年，連鎖分析研究發(fā)現(xiàn)與FAP發(fā)病起主要作用的基因定位于5號染色體的長臂。隨后的1991年，在一些FAP患者中通過定位克隆發(fā)現(xiàn)了該病的致病基因：APC基因。自從那時起，在FAP家族中發(fā)現(xiàn)了超過500個不同的生殖細胞APC突變?；贒NA缺失的特性（終鏈突變，例如小插入或缺失、點突變和大缺失），并沒有因為結(jié)腸上皮細胞不充足的APC活性水平而從突變等位基因中形成apc蛋白或缺失的apc蛋白。沒有錯義的APC突變明確地和FAP表型相關，但一些APC氨基酸變異體（例如I1307K，E1317Q）已經(jīng)被認為是結(jié)直腸腺瘤和癌可能的易感性等位基因。APC基因編碼2834的氨基酸序列，屬于脊椎動物的Wnt信息傳導途徑，在該途徑中， APC 蛋白與β- 連環(huán)蛋白（catenin）、淋巴樣增強因子（LEF-1）結(jié)合，調(diào)節(jié)其下游的目標基因。同時，β- 連環(huán)蛋白可激活E-鈣粘著蛋白控制的上皮細胞間的緊密連接、維持細胞骨架和極性，可和微管結(jié)合，并影響胚胎細胞的移動和胚胎形成，是重要的腫瘤抑制基因，屬于所謂的“看家”（Gatekeeper）基因。在FAP患者，APC基因的失活啟動了大腸癌沿正常粘膜—增生—腺瘤—癌的多階段多步驟發(fā)生模式發(fā)展，Ki-ras、TP53、MCC等重要癌基因和腫瘤抑制基因先后變異。大部分散發(fā)性大腸癌也遵循這個模式。多數(shù)情況下，APC基因的雜合性缺失（Loss of heterogeneity,LOH）啟動了這個癌變程序。APC基因突變方式繁多，最常見的APC基因突變?yōu)榛蛐蛄械淖兓鴮е陆K止密碼提前出現(xiàn)，產(chǎn)生無功能的截縮蛋白。超過80%的FAP患者可檢測到突變的APC基因，但約20%的患者應用現(xiàn)有的基因檢測技術未能發(fā)現(xiàn)APC基因的突變。2003年，切除修復基因MYH的雙等位基因生殖細胞突變首先在APC陰性的FAP患者中報道。這個發(fā)現(xiàn)提示基因缺陷作為一種隱性特征在這些家庭里導致息肉表型行為。因此，MYH相關性息肉（MAP）病例出現(xiàn)在散發(fā)性患者或家族中親屬受牽連的患者。大部分高加索患者的MYH缺陷在至少一條等位基因中攜帶有兩個突變（Y165C和G382D）中的一個。這些突變影響通過進化保留的MYH氨基酸殘基和減弱等價蛋白的酶活性。大約有20％的FAP患者沒有生殖細胞APC突變和家族史，這和攜帶雙等位基因MYH突變的隱性遺傳相一致。三、病理學特點FAP患者的大腸息肉多數(shù)呈密集生長型，整個大腸腸腔內(nèi)布滿大小不一的息肉樣腺瘤（圖1），也有部分患者息肉呈散發(fā)性生長，全大腸內(nèi)僅有數(shù)十枚息肉。息肉的組織學為典型的管狀腺瘤，亦可有絨毛狀腺瘤出現(xiàn)，但絕少單純的絨毛狀腺瘤，應視為混合性腺瘤，初為廣基，后逐漸變?yōu)橛械傧⑷?，少?shù)病例在腺瘤性息肉之間夾雜有增生性息肉，故臨床上表現(xiàn)為各種形態(tài)。息肉大小從數(shù)毫米至數(shù)厘米不等，以0.5~1cm為多。息肉數(shù)目至少100枚以上，多在300~3000枚之間，最多可達5000枚，數(shù)量多時呈地毯式密集分布，幾乎看不到正常黏膜，大息肉多有糜爛、出血，如有潰瘍形成，幾乎100%惡變。發(fā)生部位以直腸最多，其次是乙狀結(jié)腸和降結(jié)腸、橫結(jié)腸等，，部分患者接近結(jié)腸近端有減少趨勢，息肉多不累及小腸。FAP的息肉100％惡變，出現(xiàn)癥狀到息肉惡變一般在15年左右，如不及時治療，20歲時約50％的患者發(fā)生癌變，35歲時約75％的患者發(fā)生癌變，45歲時約90％患者發(fā)生癌變，50歲以后幾乎全部發(fā)展成癌。 （圖1）四、診斷FAP的診斷包括臨床和基因診斷。FAP的診斷基于臨床。作為診斷測試的遺傳學檢測的主要作用是當遺傳病診斷用于受影響的患者及其整個家族處理的第一步時，對遺傳異質(zhì)性進行預測。根據(jù)國際指引，診斷FAP必須符合下列條件之一：1. 存在超過100枚腺瘤；2. 有家族史或遺傳傾向的患者，腺瘤數(shù)目多于20枚。這意味著對于一個個體來說FAP的診斷并不需要有息肉病和/或結(jié)直腸癌的家族史。當懷疑患有這種疾病時，確定息肉的數(shù)目和性質(zhì)是十分重要的。與此同時，一些其他疾病的表現(xiàn)，包括腸道的（上消化道息肉）和腸外的（皮樣囊腫、硬性纖維瘤病、骨瘤、牙齒疾病、先天性視網(wǎng)膜色素上皮細胞增生）也不應忽視。當患者表現(xiàn)為非特異性的結(jié)直腸癌“息肉”時，這些疾病的表型可能成為診斷FAP的重要線索。FAP的基因檢測只檢測單個基因（APC）；但是，該基因的多種突變已經(jīng)被證實（等位基因異質(zhì)性）且大約96％為缺失基因。同時，并非所有的家族和染色體5q相關。目前在美國，為FAP患者及其家系成員，乃至出生前的嬰兒（通過羊水穿刺），進行DNA檢測已趨于商業(yè)化。為FAP檢測一般遵循以下的規(guī)則：首先，用IVSP定位突變位點，然后在首個發(fā)病的家族成員身上用DNA測序方法精確描述。如果IVSP檢測是陰性結(jié)果，才許可再進行APC基因的DNA測序。當家族中的突變已被鑒定時，其他有風險的家族成員的檢測僅用IVSP完成即可。如果首個發(fā)病者的突變是通過DNA測序得到的，其他有風險者繼續(xù)使用該基因檢測方法才合理。突變尚未被鑒定時（未測出突變），陰性結(jié)果可能為真陰性（在任何相關基因中，完全沒有現(xiàn)有知識技術可鑒定的易感基因突變），或者假陰性（未檢測到的突變可能存在于已知或未知的基因里）。如果某人患有結(jié)直腸癌，這在家族性結(jié)直腸癌綜合癥或者單發(fā)病例里也會是假陰性。有很強的家族史者假陰性可能性大大增加?！拔礈y出突變”的結(jié)果是最可能被錯誤理解的，容易導致不恰當?shù)倪z傳咨詢。一項對FAP突變檢測的經(jīng)典研究表明，大約在1/3的病例中，醫(yī)生關于檢測結(jié)果的解釋是不正確的。假陰性結(jié)果是解釋錯誤的主要原因，一些醫(yī)生沒有意識到陰性結(jié)果（DNA改變未被檢測到）可能表明假陰性結(jié)果，因為尚未預先鑒定已發(fā)病家族成員的APC突變。診斷方法主要有：1. 直腸指檢：由于FAP的息肉在直腸表現(xiàn)最多，故單純的直腸指檢可以為下一步的檢查提供初步的診斷。2. 電子腸鏡和鋇灌腸：可以了解病變的范圍，并能取到活檢，明確腫瘤性質(zhì)。3. 纖維胃鏡和十二指腸鏡檢查：可以了解胃和十二指腸是否存在息肉。4. 眼底鏡檢查：由于FAP多并存先天性視網(wǎng)膜色素上皮增生（CHRPE），有高度的診斷敏感性和特異性，故眼底鏡檢查可列為家系中尚未出現(xiàn)大腸內(nèi)腺瘤成員的篩查或診斷手段。5. X線、CT或MRI：可以了解骨瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等結(jié)腸外表現(xiàn)。6. 外周血APC基因檢測：可作為基因診斷的手段。五、臨床表現(xiàn)本病最突出的臨床特點為多發(fā)性大腸腺瘤性息肉，臨床上可以將其分為三期：臨床前期、腺瘤期和癌腫期。臨床前期指出現(xiàn)腺瘤之前的時期；當出現(xiàn)腺瘤時，進入腺瘤期的隱匿期，中位年齡為16.5歲，當出現(xiàn)腸道癥狀時進入腺瘤期的有癥狀期，中位年齡為29歲；癌腫期是指從診斷大腸癌到死亡的階段，發(fā)生大腸癌的中位年齡為36至40歲。該病常見癥狀包括：1. 腹痛：為腹部隱痛，個別患者由于息肉較大，出現(xiàn)腸套疊時，患者有腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等腸梗阻癥狀，有的腸套疊可以自行復位，癥狀緩解，但套疊可以反復出現(xiàn)。2. 腹瀉或便頻、便?。焊篂a為黏液性，其特征為清晨起床后排出大量無臭味的黏液，嚴重者會導致水、電解質(zhì)紊亂，隨著息肉增大、增多，癥狀加重，排便時或可見息肉脫出肛門口。3. 便血：較為常見，常呈黏液血便，此時息肉往往已經(jīng)惡變，偶有大量便血，便血多為間歇性，肛門部有下墜感，常誤診為內(nèi)痔或慢性結(jié)腸炎。4. 消瘦、貧血、乏力：提示息肉可能已經(jīng)癌變。該病的氣鋇雙重造影可以看到腸管有密集的小充盈缺損，邊緣似花瓣狀，鋇排空后可見雜亂的蜂窩狀改變，正常黏膜皺襞消失，腸管僵直，但腸腔多無狹窄。電子腸鏡見大腸息肉多為黃豆大小，呈半球形或廣基底，息肉密集分布的腸管難以看到正常黏膜，在小息肉之間?？梢娚⒃诘拇笥?cm的短蒂或?qū)捇椎傧⑷獯嬖冢史秩~狀或絨毛狀，多有充血、水腫、糜爛、出血等，小息肉多無充血、水腫。除了大腸的癥狀外，F(xiàn)AP還伴有一些腸外的表現(xiàn)：1. 先天性視網(wǎng)膜色素上皮增生（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, CHRPE）：其與FAP的合并發(fā)生率為87％，其家系成員可能伴發(fā)CHRPE者為50％，可以作為早期診斷的特征性依據(jù)，其預測價值達100％。該類眼底病變表現(xiàn)為視網(wǎng)膜深層邊界清楚的扁平病變，伴有色素變化。當雙眼視網(wǎng)膜同時出現(xiàn)病變時提示出現(xiàn)了FAP基因的遺傳。2. 胃與十二指腸息肉：有約50％的FAP患者伴有胃體、胃底區(qū)域的腺瘤，稱為胃底腺息肉，病理上為增生性息肉，癌變的報道罕見，因此通常不需特殊處理。與胃底腺息肉不同，胃竇近幽門處息肉大多為腺瘤，屬癌前病變，活檢證實后應給予完整切除，以防癌變。十二指腸息肉為腺瘤性息肉，好發(fā)于十二指腸第二或第三段，包括Vater壺腹部，可多至50余枚，直徑3~5mm，腺瘤有時可以很小而難以發(fā)現(xiàn)，有時可很大，以致覆蓋一部分十二指腸腸段。十二指腸腺瘤容易癌變，文獻報道FAP患者十二指腸癌的危險為4%；如果十二指腸腺瘤嚴重或為高危腺瘤，其癌變率更可高達25%。因此，即便十二指腸乳頭外觀正常，也應定期對十二指腸乳頭以及較大的或疑有癌變的十二指腸息肉進行活檢。3. 肝胚胎細胞瘤：是一種少見的小兒腫瘤，在15歲以下的發(fā)病率為1/100000，Giardiello 等調(diào)查了Johns Hopkins 息肉病登記中心的家系，認為典型的FAP和Gardner綜合征均可發(fā)生肝胚細胞瘤，他們推算從出生到4歲時APC基因突變攜帶者發(fā)生肝胚細胞瘤的相對危險性為3.3/1000/年。4. 骨瘤：下頜骨骨瘤可見于90%以上FAP患者，也是本病特征性的表現(xiàn)。5. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤：多見于腦部，少數(shù)在脊髓，病理上多數(shù)為膠質(zhì)母細胞瘤。FAP患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓母細胞瘤(Medulloblastoma)的發(fā)生率是正常人的92倍。其他特殊類型的FAP包括：1. Gardner綜合征：最早由Gardner和Richards報告的結(jié)腸息肉病三聯(lián)征，即結(jié)腸多發(fā)息肉、多發(fā)骨瘤和皮膚軟組織腫瘤。多發(fā)性骨瘤主要發(fā)生在面部和長骨，面部以上、下頜骨瘤占76%～90%。長骨多發(fā)生良性骨瘤或外生骨疣。皮膚軟組織腫瘤常見的有表皮樣囊腫、纖維瘤及肉瘤、神經(jīng)纖維瘤、潛毛囊腫等。面部及四肢發(fā)生多發(fā)性較大皮脂腺囊腫是本病的一個特征。腸系膜韌帶樣瘤是Gardner綜合征患者主要的死亡原因。2. 伴腦髓母細胞瘤的Turcot 綜合征：在以中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和腸息肉為特點的Turcot綜合征中, 大腸腺瘤數(shù)目較少, 有些患者并發(fā)肝結(jié)節(jié)樣增生、多發(fā)性皮膚損害包括粘膜咖啡斑、基底細胞痣和癌、皮脂溢性角化病。Turcot綜合征在遺傳方式上不同于FAP，其在后代中可能消失。與FAP比較，其臨床表現(xiàn)有其較特異的表現(xiàn)：（1）大腸內(nèi)息肉數(shù)目較少，一般為20~100枚；（2）息肉較大，一般直徑多大于3cm；（3）發(fā)生癌變的時間更早，70％~100％的患者可能在第二個10年或第三個10年發(fā)生癌變。3. 遺傳性扁平息肉綜合征和輕表型家族性腺瘤性息肉?。憾呒韧徽J為可能屬于獨立的遺傳性息肉病，目前已被證實屬于APC基因不同突變部位所致的FAP亞類。遺傳性扁平息肉綜合征(hereditary flat adenoma syndrome)的特點為腸道息肉數(shù)目較少，息肉呈扁平狀。所謂的輕表型家族性腺瘤性息肉?。ˋttenuated adenomatous polyposis coli， AAPC 或稱attenuated form of familial adenomatous polyposis）的特點為腸道息肉數(shù)目少、大腸癌發(fā)生晚為特點，息肉好發(fā)于近段結(jié)腸，大腸癌發(fā)病年齡較FAP晚12至15年，比散發(fā)性癌早10年，此外，上消化道的息肉反而較多。 4. 青少年息肉?。↗-P綜合征）：是常染色體顯性遺傳的胃腸道上皮具有惡變傾向綜合征。發(fā)病率1/100000。典型的息肉表面覆蓋以正常的腸粘膜，因而外表光滑，息肉間質(zhì)成分占優(yōu)、有大小不一的囊腔、中心索內(nèi)無平滑肌，為血管纖維組織。累及結(jié)直腸（98%）、胃（14%）和小腸（9%）的多發(fā)性、錯構瘤性息肉為特征，常伴青少年息肉病家族史。10歲前兒童便血是青少年息肉病典型的臨床癥狀。根據(jù)發(fā)病部位可分為幾個亞型：（1）局限于胃的家族性青少年胃息肉?。唬?）局限于結(jié)腸的家族性青少年結(jié)腸息肉??；（3）廣泛性家族性青少年胃腸息肉病。5. Peutz-Jeghers綜合征(Peutz-Jeghers Syndrome, PJS)：是一種較少見的染色體顯性遺傳的綜合征，發(fā)病率為1/20000。皮膚黑斑是PJS患者最顯著的特征。黑斑通常位于口唇、眼鼻周圍以及肛周、指（趾）等處。至今尚沒有報道顯示PJS黑斑會癌變。胃腸道息肉通常發(fā)生于小腸，結(jié)腸、胃相對較少，鏡下可見粘膜肌增生呈樹枝狀穿插于腺管之間，是病理診斷PJS的重要依據(jù)（PJS息肉）?；颊叱Ｒ蛐∧c息肉而腹痛，嚴重者可發(fā)生梗阻。臨床表現(xiàn)有血便、腹痛和貧血（約25％），有時并發(fā)腸套疊、腸梗阻。6. Cowden綜合征：于1963年首先由Lloyd和Dennis報道，并依照患者的姓氏將其命名為Cowden綜合征。以后陸續(xù)發(fā)表的報道證實該綜合征是以多發(fā)性錯構瘤為特征的常染色體顯性遺傳綜合征。皮膚及口腔部位的疣狀丘疹是此病典型的臨床表現(xiàn)。部分患者好發(fā)惡性腫瘤，以乳房癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌最多見。7. 遺傳性硬纖維瘤?。夯蚍Q遺傳性侵襲性纖維瘤病、遺傳性韌帶樣纖維瘤。以頑固性、侵襲性局部生長為特征，多見于前腹壁、腹部手術切口處、肩胛部、小腸系膜與后腹膜，尤其多發(fā)生于術后、創(chuàng)傷和產(chǎn)后患者，腫瘤不轉(zhuǎn)移，但邊界不清呈浸潤性、擴張性生長，局部表現(xiàn)為惡性，切除后易復發(fā)并壓迫鄰近結(jié)構與臟器，組織病理為纖維母細胞與膠質(zhì)纖維增生?；颊呓Y(jié)直腸息肉和骨瘤少見，常有結(jié)直腸腺瘤性息肉病和結(jié)直腸癌的家族史，無先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大。六、治療手術治療是目前治療本病的最佳方法。對確診的患者一般提倡早期根治/預防性手術治療。有報道表明基因與表型相關，故不同APC基因突變的位置產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)，這給臨床醫(yī)生提供了一定的參考。在25歲之前或診斷時接受外科預防性手術被認為可以減少腺瘤患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風險。不同外科處理（全結(jié)腸切除對全結(jié)直腸切除）的選擇主要依賴于直腸息肉的嚴重程度。當直腸息肉相對少量時，是否接受全結(jié)直腸切除就存在爭論，如果APC突變在1309密碼子，預示著這基因類型與嚴重結(jié)直腸表型相關，并有發(fā)生癌癥的高危因素，此時應接受全結(jié)直腸切除。腫瘤易感性基因的攜帶者經(jīng)常生活于一種心理上的不穩(wěn)定狀態(tài)，因此，解除患者的對癌癥的焦慮通常被引用為預防性手術的原因。對于帶有高度腫瘤發(fā)生風險的基因突變的家族性腺瘤性息肉病，手術是唯一有效降低腫瘤發(fā)生和減輕患者腫瘤相關焦慮的方法。FAP的結(jié)直腸癌治療的基礎是預防性手術切除。在患者年齡較輕時即可用軟性乙狀結(jié)腸鏡檢查來指導手術介入的時機。APC基因攜帶者中的結(jié)直腸癌通常不出現(xiàn)在嬰兒期及青春早期。帶有已知APC基因突變的患者、FAP患者或已知APC基因突變患者的一級親屬，在10-12歲開始接受軟性的乙狀結(jié)腸鏡檢查。如果發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉或有已知的APC基因突變，必須繼續(xù)隨訪并每年行結(jié)腸鏡檢一次。通常，到患者十幾歲后期或二十幾歲早期，會有彌漫性的息肉病而無法進行完全的結(jié)腸鏡評價。因此，一旦息肉太多而無法安全的處理則建議手術治療。外科治療的選擇和時機必須根據(jù)患者的需要和外科醫(yī)生的經(jīng)驗進行個體化的選擇。其手術方式主要有：1. 全結(jié)直腸切除加永久性回腸造口(total proctocolectomy and permanent ileostomy, TPC)：這是最有希望治愈的外科術式，是傳統(tǒng)的經(jīng)典手術，徹底性最佳，術后功能最差。這種術式因為要求行回腸造口而不容易被年輕患者所接受，因此，它通常被保留作為局部晚期直腸癌或者失去肛門括約肌功能的患者的選擇，目前此方法已較少使用。2. 全結(jié)腸切除、回腸直腸吻合術(total colectomy and ileorectal anastomosis，IRA)：手術時保留7～10厘米直腸，全切其余結(jié)直腸，行回腸直腸吻合。本方法手術損傷小、保留了排便、排尿和性功能，并發(fā)癥低。但保留的直腸須定期隨診，對發(fā)現(xiàn)的息肉及時進行電灼或手術切除。據(jù)報道，隨訪25年以上，直腸殘端癌的發(fā)生率為13％~55％。接受IRA的患者必須至少每半年進行通過內(nèi)鏡檢查直腸組織的常規(guī)隨訪，術后必須應用化學性預防治療。此術式適用于青少年患者或高齡患者、腸道息肉少的患者。在隨診過程中，還可以視病情該作其他手術。3. 全結(jié)腸切除、直腸黏膜剝除、回腸貯袋肛管吻合術（ileal pouch-anal anastomosis, IPAA）：本手術已經(jīng)成為治療FAP的主要術式,可保留肛門、排便功能相對較好，但操作較復雜，手術死亡率和術后并發(fā)癥率較高(10%-44%),包括吻合口瘺、盆腔感染、吻合口狹窄、肛瘺、貯袋陰道瘺、貯袋炎、貯袋息肉和癌等。IPAA適用于大部分FAP患者而IRA應該被保留用于直腸殘端少于10個息肉的患者。選擇IPAA的患者存在回腸儲袋息肉和儲袋炎的風險。必須敦促患者每兩年進行通過內(nèi)鏡的儲袋評價?？偟膩碚f，TPC、IPAA和IRA被認為是安全、低術后并發(fā)癥和具有可接受的功能保留的術式。然而，不同的術式有不同的適應癥，不同的中心可能會有選擇的偏好。患者的遺傳突變、臨床表現(xiàn)和外科醫(yī)生的經(jīng)驗是指導手術選擇的重要因素。七、化學預防從八十年代起，NSAID在大腸癌和大腸腺瘤，尤其FAP腺瘤防治中的地位逐漸為人們所重視。其調(diào)控腫瘤生長的分子機理主要在于抑制了環(huán)氧化酶-2 (Cyclooxygenase-2, COX-2)的活性。傳統(tǒng)的NSAIDs藥物如舒林酸等因?qū)ο勒＜毎谐掷m(xù)表達的COX-1也有抑制作用，故副作用較多，包括消化道不適、潰瘍等。其抑制COX2及抑制前列腺素合成來促進息肉消退，還能抑制癌細胞的增生、增加粘膜上皮細胞的凋亡，還可以減少十二指腸息肉的增生。新一代NSAIDs藥物：選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑，包括羅非昔布（ rofecoxib，或 Vioxx，萬絡）和塞來昔布（celecoxib，或 Celebrex，西樂葆）能選擇性抑制COX-2，因此胃腸道副作用小，病人耐受性好，但這些藥物僅能延緩腺瘤的生長，不能根治，也不能阻止息肉的發(fā)生。一旦停藥，病人的腺瘤還可以恢復生長。此類藥物適用于保留部分直腸的手術，可以減少腺瘤性息肉的數(shù)目和大小。八、篩查和隨訪FAP高危人群通常需要從10－15歲開始進行每年的腸鏡監(jiān)測，直至35歲，然后每3年檢查一次。對FAP基因檢測的臨床意義在于決定哪一位家族成員需要在十幾歲時就應接受高密度的結(jié)直腸檢查，而由于實驗室檢測不一定能百分百正確，有學者提出所有親屬都應該被認為高危人群（與FAP患者是一級血緣關系的親屬有50％的風險）?；驒z測是十分重要的，正如上述，如果APC基因存在，50％先前的高危人群其實沒有從父母遺傳突變，而即使存在MYH基因，其發(fā)生FAP的幾率也是低的（需要父母雙方攜帶MYH突變基因）?；驒z測對臨床工作也有不好的影響。首先，基因檢測往往被臨床醫(yī)生錯誤解釋（Giardiello統(tǒng)計30％的APC檢測結(jié)果被誤釋）；其次，無論陽性和陰性結(jié)果都可能產(chǎn)生心理壓力。常規(guī)的上消化道內(nèi)鏡監(jiān)測通常從20－25歲開始，十二指腸壺腹部是重點監(jiān)測對象。監(jiān)測的時間間隔取決于十二指腸息肉的嚴重程度（Spigelman評分）。十二指腸癌的發(fā)生幾率隨著Spigelman評分的升高而升高。十二指腸癌在內(nèi)鏡下難以處理。十二指腸病灶的發(fā)病風險取決于APC基因突變的位置（1400－1580密碼子），然而，目前還沒有確切的臨床提示。腸外檢查如女性患者的甲狀腺檢查也應包括。在隨診中，可綜合運用各種檢查和分析方法，如體檢、結(jié)腸鏡檢、眼科檢查、牙齒和下頜骨放射學積分、分子遺傳學檢測等。IPAA和IRA術后應每3至6個月檢查一次腸鏡，對于直腸腺瘤可以在內(nèi)鏡下消融，如果腺瘤無法用消融或化學預防，則考慮手術切除直腸。一旦確診FAP，需要每隔1至3年檢查一次胃鏡，最好用側(cè)視鏡檢查十二指腸壺腹。九、預后不經(jīng)處理的FAP患者預期壽命為42歲。由于FAP患者患大腸癌的風險為100％，故接受結(jié)腸切除的患者其壽命大大延長。在接受了結(jié)腸切除術后的FAP患者主要死因為上消化道腫瘤和硬性纖維瘤。發(fā)生非大腸癌的其他惡性腫瘤的累積可能性在50歲前為11％，75歲前為52％，大部分為壺腹周圍癌。FAP患者的十二指腸或壺腹周圍腺癌的發(fā)生率為4％至12％。硬性纖維瘤可發(fā)生在20％的FAP患者身上，而且主要發(fā)生在結(jié)腸切除術后。

分子靶向治療是目前非小細胞肺癌（NSCLC）治療中的主角之一，其突出代表即為吉非替尼（Gefitinib，Iressa，易瑞沙）及厄洛替尼（Erlotinib，Tarceva，特羅凱）。吉非替尼及厄洛替尼均為EGFR抑制劑，是新一代的分子靶向治療藥物，其作用機制是通過對腫瘤細胞EGFR酪氨酸激酶結(jié)構的特異性結(jié)合，阻斷細胞信號通路，抑制腫瘤細胞增殖，并促進其凋亡。它是目前應用于臨床治療晚期非小細胞肺癌的最新最有效的分子靶向藥物。藥物性皮疹是其最常見和最主要的不良反應之一[1]。Perez-Soler等在進行的一項Ⅱ期臨床研究結(jié)果中顯示，使用特羅凱治療有效的患者中，100%出現(xiàn)了藥物性皮疹，而且藥物性皮疹嚴重程度與患者的生存期成正相關，提示皮疹可作為預測患者生存期的指標[2]。出現(xiàn)藥物性皮疹的時間集中在用藥后的7～15天，其特點表現(xiàn)為散在性或融合性痤瘡樣的濾泡疹，主要分布于軀干、面部、頸部和頭皮。皮疹出現(xiàn)的常見順序為：頭面部→前胸后背→頸項部→腹部→腹股溝→會陰、肛周及四肢，其中多以頭面部為重，且皰疹多較密集、體積大，四肢則分布較散在，患者可在用藥2月左右出現(xiàn)掌、趾處伴痛感的龜裂和甲溝炎，以及頭發(fā)生長速度減慢。有的伴有發(fā)熱，體溫波動于380C～39.50C之間。因該藥物價格昂貴（約550~700元/粒），最好由專人負責保管和派發(fā)。護士每次派發(fā)藥物時最好有家屬在旁見證，并在確認了患者將藥物吞服下去后再離開。此外，由于該藥的特殊副作用可能會令個別患者對服藥的依從性降低，所以，必須加強患者的教育和監(jiān)督作用，防止患者漏服影響療效。藥物所致副作用的觀察1、密切觀察及記錄每天藥疹的消長情況、分布部位及嚴重程度。重度藥疹患者除了皮膚粘膜受到損害外，機體內(nèi)多處組織器官也會有不同程度的損害。本組資料中，先后有患者出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、白細胞總數(shù)增高、肝功能異常、蛋白尿等癥狀。所以我們應仔細觀察患者病情及一些相關指標的變化，及時報告醫(yī)生處理。膿皰疹嚴重的發(fā)熱患者，必要時需進行藥疹分泌物培養(yǎng)和血液培養(yǎng)，以便指導準確及時地用藥。2、頭面部皮膚護理：重點在于保持頭皮和顏面部的清潔，預防濾皰疹所致感染和減輕患者的不適感。服藥后，患者的頭皮和顏面部藥疹最嚴重，表現(xiàn)為藥疹體積大，劇癢無比，且多伴有脂溢性分泌物增多。此時，我們需教育患者最好首先修剪頭發(fā)和指甲，盡量不用指甲去抓癢，建議其用消毒棉簽輕輕抓擾，并且每天要勤用清水輕輕清洗頭皮和顏面部，提醒其在清洗時注意動作輕柔，勿用指甲抓撓，以防將濾泡疹抓破引起感染，待皮膚干爽后可用玫瑰油或金霉素軟膏涂搽藥疹處皮膚，起到保持皮膚潤滑、止癢和預防干裂等作用。涂藥后患者多會自覺顏面部不適，加上濾泡疹的破裂滲出，容易污染床上用品，我們應指導患者適當?shù)囟鄿蕚鋽?shù)條干凈的毛巾，鋪墊在枕頭和被單上，方便其及時更換。部分中醫(yī)認為，采用金銀花煮水代替清水進行面部的清洗，還可起到清熱解毒并有效抑制油脂的分泌的作用。根據(jù)部分患者自己總結(jié)的經(jīng)驗：用新鮮的艾草煮水洗頭可以減輕頭皮脹痛的不適感。值得注意的是：分子靶向藥物所致藥疹與普通藥疹不同，不可以使用使皮膚干燥的藥物，如視黃醛、苯酰過氧化氫等，否則皮膚干燥會使藥疹更嚴重；局部使用皮質(zhì)醇激素對重癥藥疹效果欠佳；建議不使用全身免疫調(diào)節(jié)劑[3、4]。3、觀察口腔黏膜變化，加強口腔護理：該類藥物除了會引起皮膚的藥疹樣改變外，還會引起口腔黏膜的改變，如口腔黏膜燒灼樣疼痛、潰瘍、繼發(fā)感染等。所以，對接受治療的患者應教育他們保持口腔清潔衛(wèi)生，黏膜損害輕者常規(guī)用生理鹽水和 1∶2000 洗必泰漱口液在飯前飯后及睡前漱口，也可選用5 %蘇打水和朵貝兒氏液；疼痛嚴重的，可用一些含表麻藥的漱口液含漱減輕癥狀。此外 ,監(jiān)測口腔pH值變化有助于早期發(fā)現(xiàn)感染并指導用藥。4、鼻腔護理：患者服藥后還會出現(xiàn)鼻腔粘膜水腫、分泌物增多、結(jié)痂等癥狀，可用消毒過的植物油或液體石蠟油涂擦創(chuàng)面，軟化和清除痂皮，利于保持呼吸道通暢。5、耳部的護理：患者外耳皮膚也會出現(xiàn)水腫或藥疹，雖然癥狀不嚴重，但有癢感。指導患者盡量平臥，如側(cè)臥時可用紗布布圈墊上,盡量使耳廓不受壓。6、 軀干及四肢的皮膚護理：用與護理顏面部皮膚的方法做好軀干及四肢皮膚的護理，勤洗澡、勤換衣，同時注意穿著柔軟、棉質(zhì)的衣物。7、尿道口、外生殖器護理：藥疹嚴重的患者甚至可出現(xiàn)外生殖器皮膚、尿道口粘膜水腫、糜爛，建議患者在每次便后都用 1/8000高錳酸鉀溶液進行清洗或坐浴，吸干水分后用金霉素軟膏或玫瑰油保護創(chuàng)面，至創(chuàng)面愈合；必要時需行物理治療。會陰處有皮疹的患者，建議剪掉陰毛。8、一般護理：。1）環(huán)境：有條件的盡量將患者安置在單人房，保持室溫在250C～270C、相對濕度在70%～80%；限制探視人員、每天白天開窗通風換氣，晚上用紫外線進行空氣消毒；床頭柜和地面用2%消佳凈消毒。2）按保護性隔離的標準進行各項護理操作，防止發(fā)生院內(nèi)感染和交叉感染：護理人員在操作前后必須嚴格洗手、擦手消毒液，或戴手套再進行各種護理技術操作。對需要進行輸液或測血壓等操作時，應在止血帶或血壓計袖帶下墊保護單，穿刺時盡量避開皮疹高密區(qū)，合理選擇血管。3）飲食護理：鼓勵患者盡量經(jīng)口進食，少食多餐，給予足夠的營養(yǎng)，并鼓勵患者多喝水，以利于體內(nèi)毒素的排出。9、心理護理：因藥疹出現(xiàn)的范圍廣、持續(xù)時間長，并且奇癢無比或疼痛難忍，常令患者煩躁不安；同時伴隨容貌的改變、親人的退避又使患者增強恐懼和孤獨感。所以，醫(yī)護人員應經(jīng)常關心患者的皮疹情況、指導他們的自護工作，與患者進行交流，及時掌握患者的心理變化；同時也做好其家屬、親朋的思想工作，盡量從生活上多關心照顧患者，消除他們的恐懼感，增強其治療信心。由于該類藥物是一種EGFR抑制劑，只作用于腫瘤細胞，對周圍正常組織、細胞的損害較小，所以它沒有一般化療藥物的毒副作用反應，如惡心、嘔吐和脫發(fā)等，但它有其獨特的副作用，就是全身皮膚黏膜的廣泛性藥物性濾泡疹，令到患者容貌受損、奇癢難耐，嚴重的還會合并感染和其他器官功能的損害，所以，我們護理的重點在于盡最大可能減輕藥物所致的副作用，避免濾泡疹的感染和減輕患者的不適感，讓患者盡可能地在舒適的環(huán)境中接受診療，盡量提高患者生活質(zhì)量，延長其生存期。

腫瘤的介入治療是一種全新的微創(chuàng)治療方法，在我國只有30年不到的歷史，雖然時間不長，但由于其創(chuàng)傷小、療效好的優(yōu)勢，很快得到醫(yī)學界的認可并已廣泛開展。介入治療有影像設備的引導，定位準確、損傷小、恢復快、效果好，并發(fā)癥發(fā)生率低；與手術、全身化療相比較，術后并發(fā)癥相對少、輕對身體的干擾不大，在最大程度上保護了正常器官。毒副作用小，對于目前尚無根治方法或不能手術的惡性腫瘤，介入治療能夠盡量將高濃度的藥物局限在病變的部位，對全身毒副作用小，使絕大部分患者能接收治療。腫瘤的介入治療分為血管性介入治療和非血管性介入治療兩類。血管性介入治療主要是針對腫瘤的供血動脈，即將導管插入到腫瘤的供血動脈，將抗癌藥物注射到腫瘤區(qū)，直接殺癌；或栓塞腫瘤供血動脈，阻斷腫瘤的營養(yǎng)供應，使瘤體體積縮??；或施行雙介入，將抗癌藥物和栓塞劑有機結(jié)合在一起注入靶動脈，既阻斷供血，同時藥物停留于腫瘤區(qū)起到局部化療，殺死腫瘤組織的作用。如肺癌、肝癌、肝轉(zhuǎn)移癌、胃癌、腎癌、結(jié)腸癌、胰及十二指腸腫瘤、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、肢體腫瘤等。非血管性介入治療是在醫(yī)學影象設備如 X 射線、CT 、B 超的導引下，利用各種器械，對腫瘤臟器進行診斷和治療。主要包括兩個方面，一是經(jīng)皮穿刺直達腫瘤內(nèi)進行活檢明確診斷腫瘤或治療，在治療方面常用的是瘤內(nèi)注藥、射頻消融或放射粒子植入，達到直接殺滅腫瘤的目的；二是通過人體與外界相通的腔道或穿刺技術對腫瘤引起的腔道狹窄或閉塞的治療，即進行管腔擴張和內(nèi)支架成形術，如食管癌進行食管支架術治療，消除進食困難、恢復正常飲食。常用于實體瘤經(jīng)皮活撿，肺癌、肝癌、腎癌、肝轉(zhuǎn)移癌瘤體內(nèi)注藥、射頻消融或放射粒子植入，食道癌食管內(nèi)支架置入及膽管癌膽道支架置入，還有氣管癌、結(jié)直腸癌的支架置入治療等。