首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院

病史描述患兒，女，7歲，以“右側(cè)肢體活動(dòng)不靈活”起病。2017年10月行頭顱核磁檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)基底節(jié)區(qū)占位。2017-10-18在全麻下行左側(cè)基底節(jié)區(qū)腫瘤部分切除術(shù)，術(shù)后病理：毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤，WHO1級(jí)。術(shù)后未行放化療。2018-1-22術(shù)后3個(gè)月行頭顱核磁檢查仍可見(jiàn)左側(cè)基底區(qū)巨大占位（圖1）。圖1.2018年1月22日（第1次術(shù)后3個(gè)月）核磁：左側(cè)基底節(jié)區(qū)巨大占位。2018年7月患兒右側(cè)肢體活動(dòng)不利較前加重，2018-7-10（術(shù)后9個(gè)月）復(fù)查核磁提示腫瘤較術(shù)后3個(gè)月時(shí)明顯進(jìn)展（圖2）。圖2.2018年7月10日（第1次術(shù)后9個(gè)月）核磁：左側(cè)基底節(jié)區(qū)占位較2018年1月22日增大。2018-10-25患兒進(jìn)行了第2次手術(shù)，在全麻下將左顳葉、左丘腦、基底節(jié)區(qū)腫瘤大部分切除，術(shù)后病理：毛細(xì)胞粘液樣星形細(xì)胞瘤，WHO2級(jí)?；純旱牡?次術(shù)前核磁見(jiàn)圖3，術(shù)后核磁見(jiàn)圖4。圖3.2018年10月22日（第1次術(shù)后1年，第2次術(shù)前）核磁。圖4.2018年10月29日（第2次術(shù)后5天）核磁：左側(cè)基底節(jié)區(qū)占位大部分切除。治療經(jīng)過(guò)患者于2018-11-24開(kāi)始在我科（首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科）進(jìn)行改良CV方案化療。2019-2-18誘導(dǎo)期化療結(jié)束后復(fù)查頭顱核磁提示腫瘤較化療前縮?。▓D5）。圖5.2019年2月18日（誘導(dǎo)期化療后）核磁：腫瘤較化療前縮小。2019-2-19至2020-2-15繼續(xù)原方案行鞏固期8周期化療，全周期化療后于2020-3-10復(fù)查核磁提示腫瘤全消，療效評(píng)價(jià)CR（完全緩解）（圖6）。圖6.2020年3月10日（鞏固期8周期化療后）核磁：腫瘤基本消失，療效評(píng)價(jià)CR。患兒最近的復(fù)查核磁時(shí)間為：2024-2-19，仍未見(jiàn)明確腫瘤復(fù)發(fā)征象，距結(jié)束治療已達(dá)3年11個(gè)月，核磁見(jiàn)圖7。圖7：2024年2月19日核磁提示未見(jiàn)明確腫瘤復(fù)發(fā)征象。專家點(diǎn)評(píng)該患兒經(jīng)過(guò)了全周期的改良CV方案化療，最終影像學(xué)提示腫瘤全消，療效評(píng)價(jià)為CR，并且最近的影像學(xué)復(fù)查也未見(jiàn)復(fù)發(fā)。張俊平團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的關(guān)于改良CV方案的臨床研究初步結(jié)果顯示，改良CV方案較傳統(tǒng)CV方案療效更優(yōu)，它明顯提高了腫瘤治療的CR率及客觀反應(yīng)率（OR）：CR率從4%提高到15%；OR從50%提高到90%；超過(guò)80%患者的腫瘤縮小程度超過(guò)50%。另外，改良CV方案中位起效時(shí)間為4.1個(gè)月，療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)28個(gè)月；停藥后進(jìn)展率低（14%），5年無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)到74%，完成全周期治療有利于延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。目前，針對(duì)兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的臨床研究正在開(kāi)展中。如有入組意向，需了解相關(guān)研究詳情，請(qǐng)點(diǎn)擊下方鏈接：【臨床試驗(yàn)招募】改良CV方案治療兒童視路膠質(zhì)瘤的臨床研究。【臨床試驗(yàn)招募】改良CV方案治療兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的臨床研究。敬請(qǐng)注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請(qǐng)參閱原文。撰稿：祁少培審校：張俊平，趙傳排版：張雅琪溫馨提示：出診時(shí)間：周二上午、周四上午門(mén)診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一種進(jìn)行性和散發(fā)性的神經(jīng)退行性疾病，其組織學(xué)特征是主要由α-突觸核蛋白組成的膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)包涵體的出現(xiàn)。最近，補(bǔ)體介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥已被認(rèn)為是許多神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素。我們使用已故患者和對(duì)照者的腦組織樣本進(jìn)行了針對(duì)多種補(bǔ)體的免疫組織化學(xué)/免疫熒光測(cè)定，以探索補(bǔ)體在MSA發(fā)病機(jī)制中的作用。在MSA大腦中，補(bǔ)體沉積在腦血管和髓鞘中顯著增加。此外，還觀察到由于血腦屏障（BBB）破壞導(dǎo)致的纖維蛋白原泄漏，以及C1q陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞簇圍繞MSA腦血管的存在。這些免疫組織化學(xué)/免疫熒光發(fā)現(xiàn)表明，補(bǔ)體激活和BBB破壞在MSA進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了補(bǔ)體介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在MSA發(fā)病機(jī)制中的重要性，并提供了潛在的治療靶點(diǎn)，以減緩或阻止這種神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。通過(guò)進(jìn)一步研究和理解補(bǔ)體系統(tǒng)在MSA中的作用，科學(xué)家們可能能夠開(kāi)發(fā)出新的治療策略，旨在調(diào)節(jié)或抑制補(bǔ)體活性，從而減緩疾病的進(jìn)展并改善患者的生活質(zhì)量。

研究背景少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤是具有IDH突變和染色體臂1p和19q共缺失的彌漫性浸潤(rùn)性膠質(zhì)瘤。過(guò)去，一些病例報(bào)告和小型研究描述了由少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤引發(fā)的具有肉瘤特征的膠質(zhì)瘤，即所謂的少突膠質(zhì)肉瘤。在2021版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南中定義了三類成人膠質(zhì)瘤：IDH突變伴1p/19q共缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、IDH突變型星形細(xì)胞瘤、IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。其中少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤屬于較低級(jí)別膠質(zhì)瘤，分為兩種級(jí)別：WHO2級(jí)和3級(jí)，不再推薦使用“間變性少突膠質(zhì)瘤”這一術(shù)語(yǔ)。WHO3級(jí)在組織學(xué)上的定義是有絲分裂活躍和/或微血管增生。此外，在組織病理學(xué)分級(jí)不明確的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，建議評(píng)估CDKN2A/B狀態(tài)，如果存在CDKN2A/B純合性缺失則為3級(jí)。與IDH突變型星形細(xì)胞瘤相比，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤通常表現(xiàn)出ATRX的保留表達(dá)和沒(méi)有p53積累，對(duì)應(yīng)于這些基因的無(wú)突變。此外，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤表現(xiàn)出典型的DNA甲基化特征，具有高度的整體DNA甲基化。與IDH突變型星形細(xì)胞瘤相比，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤顯示出獨(dú)特的組蛋白修飾模式，組蛋白H3的賴氨酸27的三甲基化（H3K27me3）不表達(dá)。在所有成人彌漫性膠質(zhì)瘤中，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤預(yù)后最佳，接受聯(lián)合放化療的患者中位總生存期超過(guò)14年。肉瘤特征在膠質(zhì)瘤中很少見(jiàn)，最常見(jiàn)于膠質(zhì)肉瘤，如今被認(rèn)為是IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一種變體。然而，肉瘤樣分化也可能很少發(fā)生在其他膠質(zhì)腫瘤中，但與特定的分子或臨床特征無(wú)關(guān)。Rubinstein于1972年首次描述了一種伴有肉瘤灶的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。形態(tài)學(xué)時(shí)代的一些病例報(bào)告證實(shí)了這種所謂“少突膠質(zhì)肉瘤“是由少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)展而來(lái)。據(jù)推測(cè)，這些腫瘤中的肉瘤成分是惡性轉(zhuǎn)化的內(nèi)皮細(xì)胞或血管周圍成纖維細(xì)胞，繼發(fā)于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。后來(lái)的病例報(bào)告還包括了這類腫瘤的1p/19q信息，有時(shí)甚至包括IDH狀態(tài)，這類腫瘤當(dāng)時(shí)大多被稱為“少突膠質(zhì)肉瘤”。世界衛(wèi)生組織的分類將肉瘤區(qū)描述為3級(jí)少突膠質(zhì)瘤中的罕見(jiàn)形態(tài)。迄今為止最大的隊(duì)列是由Rodriguez等人收集的，包括7例具有平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA）表達(dá)的少突膠質(zhì)和肉瘤成分。由于該研究于2007年進(jìn)行，未評(píng)估IDH狀態(tài)，僅在5例少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中檢測(cè)到1p/19q共缺失。一個(gè)病例報(bào)告中也證實(shí)，與原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤相比，繼發(fā)性肉瘤中可持續(xù)監(jiān)測(cè)到IDH突變，但沒(méi)有1p/19q共缺失。相比之下，其他三個(gè)病例報(bào)告記錄了具有1p/19q共缺失以及穩(wěn)定IDH突變狀態(tài)的繼發(fā)性肉瘤成分。在這里，Abigail等人報(bào)告了來(lái)自23例患者的24個(gè)少突膠質(zhì)肉瘤（其中12例具有配對(duì)的原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤）。通過(guò)對(duì)這類腫瘤的甲基化測(cè)序數(shù)據(jù)以及一些已知分子亞型的膠質(zhì)瘤進(jìn)行t-SNE分析發(fā)現(xiàn)，這類肉瘤樣特征的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤顯示出獨(dú)特的DNA甲基化特征，可以清楚地將這類腫瘤與其他腦腫瘤包括IDH突變型膠質(zhì)瘤區(qū)分開(kāi)來(lái)，且其病程具有侵襲性。少突膠質(zhì)肉瘤的特征1、具有獨(dú)特的DNA甲基化特征通過(guò)基于DNA甲基化特征的t-SNE分析，研究者證實(shí)了少突膠質(zhì)肉瘤的DNA甲基化譜的獨(dú)特性，這類腫瘤與它們的原發(fā)腫瘤、常規(guī)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、高/低級(jí)別幕上/幕下IDH突變星形細(xì)胞瘤、原發(fā)性錯(cuò)配修復(fù)缺陷IDH突變星形細(xì)胞瘤明顯分離（圖1）。與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤相比，少突膠質(zhì)肉瘤中不同甲基化位置的平均DNA甲基化水平顯著降低，而MGMT啟動(dòng)子在所有病例中均呈甲基化狀態(tài)。圖1.少突膠質(zhì)肉瘤在表觀遺傳學(xué)上是不同的?；贒NA甲基化的t-SNE分析（24例少突膠質(zhì)肉瘤、12例少突膠質(zhì)肉瘤的原發(fā)腫瘤、166例參考病例），每一點(diǎn)代表一個(gè)單獨(dú)的腫瘤樣本。RTK，受體酪氨酸激酶；wt，野生型。2、組織學(xué)表現(xiàn)為網(wǎng)狀纖維廣泛存在、p53積累、H3K27me3重新獲得、OLIG2缺失。組織學(xué)上，多數(shù)診斷為少突膠質(zhì)肉瘤（9/24,38%）或間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（8/24,33%）。初診斷為膠質(zhì)肉瘤2例、間變性星形細(xì)胞瘤2例、間變性星形細(xì)胞瘤合并肉瘤1例、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤1例、平滑肌肉瘤1例（表1）。表1.少突膠質(zhì)肉瘤的臨床病理學(xué)數(shù)據(jù)所有樣本均呈現(xiàn)肉瘤特征（圖2）。使用Gomori網(wǎng)狀蛋白染色，在所有病例中都可以看到單個(gè)或小組腫瘤細(xì)胞包埋在密集的網(wǎng)狀纖維網(wǎng)絡(luò)中（圖2e,f）。腫瘤細(xì)胞要么呈紡錘形、細(xì)胞核常為空泡狀；要么呈上皮樣，核仁突出（圖2b,c,g）。有絲分裂活躍，假性乳樣壞死很常見(jiàn)。周圍有實(shí)質(zhì)的病例顯示腫瘤界限相對(duì)清晰，而不是彌漫性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。圖2.少突膠質(zhì)肉瘤的組織學(xué)和免疫組化染色。(a)3號(hào)患者的原發(fā)腫瘤；(b)3號(hào)患者的少突膠質(zhì)肉瘤；（c）16號(hào)少突膠質(zhì)肉瘤患者的HE染色顯示出高度間變性的腫瘤細(xì)胞；3號(hào)患者的少突膠質(zhì)瘤的Gomori網(wǎng)狀蛋白染色顯示網(wǎng)狀纖維局限于血管(d)，而在少突膠質(zhì)肉瘤中則廣泛存在與腫瘤細(xì)胞之間(e)；(f)16號(hào)患者的腫瘤細(xì)胞群也包埋在網(wǎng)織纖維中；8號(hào)患者表現(xiàn)為少突膠質(zhì)肉瘤(g)，腫瘤細(xì)胞核顯示p53高表達(dá)(h)和H3K27me3蛋白表達(dá)(i)；(j)GFAP基本不表達(dá)；(k)GFAP大部分表達(dá)；(I)Olig2蛋白缺失。在一例（患者3）中，存在常規(guī)的沒(méi)有肉瘤特征的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤區(qū)域，并與肉瘤區(qū)域清晰區(qū)分。增殖指數(shù)Ki67為10%~80%，平均為40.9%。除一例外，所有少突肉瘤均為IDH1-R132H陽(yáng)性。所有病例均保留ATRX表達(dá)。除了一個(gè)樣本外，其余腫瘤（11/12,91.7%）均顯示p53的廣泛積累，這在原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中不存在（圖2h）。有趣的是，除1例外，所有少突膠質(zhì)肉瘤（10/11,90.9%）大量表達(dá)核H3K27me3（圖2i），而這在原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中缺失（4/4）。GFAP和OLIG2在所有原發(fā)性腫瘤中陽(yáng)性表達(dá)（10/10），其中1例顯示陽(yáng)性和陰性細(xì)胞混合，其余呈廣泛陽(yáng)性。少突膠質(zhì)肉瘤除1例混合陽(yáng)性和陰性細(xì)胞外，其余均為OLIG2陰性表達(dá)（13/14）。GFAP在少突膠質(zhì)肉瘤中表達(dá)各異（圖2j,k）。3、可能丟失1p/19q雙缺失，但保留拷貝數(shù)中性的1p/19q雜合性缺失。所有原發(fā)病變與常規(guī)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤一樣顯示完全的1p/19q共缺失。然而，4例少突膠質(zhì)肉瘤丟失了原發(fā)腫瘤中存在的1p/19q共缺失（圖3a,b）。一例第5次復(fù)發(fā)的少突膠質(zhì)肉瘤顯示不完全的1p/19q共缺失，但是原發(fā)腫瘤沒(méi)有足夠的標(biāo)本用于直接比較。為了進(jìn)一步剖析少突膠質(zhì)肉瘤的染色體狀態(tài)，研究者使用單核苷酸多態(tài)性（SNP）陣列分析了6對(duì)原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和復(fù)發(fā)性少突膠質(zhì)肉瘤的配對(duì)樣本。結(jié)果證實(shí)，所有原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和3例少突膠質(zhì)肉瘤存在1p/19q共缺失。最重要的是，所有3例沒(méi)有1p缺失的少突膠質(zhì)肉瘤均表現(xiàn)出B等位基因頻率的等位基因失衡，而無(wú)log-R缺失或不完全缺失，表明拷貝數(shù)中性（CN）雜合性缺失（LOH）（圖3c）。圖3.少突膠質(zhì)肉瘤可能丟失1p/19q缺失，但保留染色體中性的雜合性缺失。在一個(gè)無(wú)19q缺失的少突膠質(zhì)肉瘤中，19q也存在CN-LOH。進(jìn)一步分析顯示，原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和復(fù)發(fā)性少突肉瘤之間1pSNP的B等位基因頻率高度相關(guān)，與克隆關(guān)系一致。值得注意的是，3/6的少突膠質(zhì)肉瘤顯示出四倍體基因組，而所有原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤都是二倍體。有趣的是，5/6的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤顯示1個(gè)以上的1p染色體拷貝，這是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的典型表現(xiàn)。少突膠質(zhì)肉瘤在四倍體背景下表現(xiàn)為3個(gè)拷貝的相對(duì)1p缺失或2個(gè)拷貝和CN-LOH。4、常伴有6q缺失和CDKN2A/B缺失少突膠質(zhì)肉瘤表現(xiàn)出高頻率的染色體6q丟失（50%），這在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中未被檢測(cè)到，僅在一個(gè)原發(fā)性腫瘤亞克隆中被檢測(cè)到（圖4）。3號(hào)和18號(hào)染色體單體分別在30%和40%的少突膠質(zhì)肉瘤中存在，但在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中不存在或罕見(jiàn)。與原發(fā)病變相比，9p上CDKN2A/B位點(diǎn)缺失顯著增加（20/24,83%對(duì)比3/12,25%，p=0.000593）。CDKN2A/B的缺失主要為純合性缺失（15/24,63%）。值得注意的是，在兩例少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，CDKN2A/B的雜合性缺失在原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中并不存在?？傮w而言，與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤相比，少突膠質(zhì)肉瘤具有更高的拷貝數(shù)改變頻率（p=0.029），特別是染色體丟失增加。擴(kuò)增基因較少，23號(hào)患者的腫瘤中YAP1擴(kuò)增是該隊(duì)列中唯一檢測(cè)到的癌基因擴(kuò)增。圖4.少突膠質(zhì)肉瘤具有不同的拷貝數(shù)特征。(a)少突肉瘤（24例）中，CDKN2A/B純合子缺失和6q染色體缺失是常見(jiàn)的，在少數(shù)情況下未觀察到1p/19q缺失。少突膠質(zhì)肉瘤的原發(fā)腫瘤（12例，b）的拷貝數(shù)譜與常規(guī)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（21例，c）相似。5、蛋白質(zhì)組顯示平滑肌分化。根據(jù)WHO分級(jí)，少突膠質(zhì)肉瘤是3級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的一種組織學(xué)類型。為了更深入了解二者之間的關(guān)系，研究者使用液相色譜耦合質(zhì)譜（LC/MS）對(duì)9例少突膠質(zhì)肉瘤和10例常規(guī)CNSWHO3級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤進(jìn)行了深度蛋白質(zhì)組學(xué)分析。差異蛋白豐度分析發(fā)現(xiàn)896個(gè)蛋白差異顯著，其中540個(gè)蛋白表達(dá)上調(diào)，356個(gè)蛋白表達(dá)下調(diào)（圖5a）。主成分分析和無(wú)監(jiān)督分層聚類清楚地分離了少突膠質(zhì)肉瘤和3級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的蛋白組組（圖5b,c）。在少突膠質(zhì)肉瘤中，前10位上調(diào)蛋白中的3個(gè)（TAGLN,AHNAK,DES）是肌肉或平滑肌特異性蛋白，ACTA2（通常稱為平滑肌肌動(dòng)蛋白，SMA）在除1例外的所有少突膠質(zhì)肉瘤中均上調(diào)。此外，平滑肌標(biāo)記蛋白CALD1在所有少突膠質(zhì)肉瘤中也持續(xù)上調(diào)。鑒于SMA和CALD1在診斷中被廣泛使用，接下來(lái)對(duì)這些標(biāo)記物進(jìn)行了免疫組化處理，盡管其他蛋白質(zhì)的差異更大。與液相色譜耦合質(zhì)譜的結(jié)果相對(duì)應(yīng)，除了一個(gè)樣本外的所有樣本（7/8，87.5%）的SMA免疫組化確實(shí)呈陽(yáng)性，CALD1在所有樣本（10/10）中至少呈局灶陽(yáng)性（圖5d）。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明至少部分平滑肌分化在少突膠質(zhì)肉瘤中是常見(jiàn)的。圖5.少突膠質(zhì)肉瘤具有高度特異的蛋白質(zhì)組，有平滑肌分化。a火山圖顯示了少突膠質(zhì)肉瘤和常規(guī)3級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤之間調(diào)節(jié)蛋白的顯著差異。使用數(shù)據(jù)集中500個(gè)最可變的蛋白質(zhì)進(jìn)行主成分分析（b）和無(wú)監(jiān)督分層聚類（c），將少突膠質(zhì)肉瘤與常規(guī)3級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤區(qū)分開(kāi)來(lái)。d熱圖顯示少突膠質(zhì)肉瘤中平滑肌特異性蛋白上調(diào)（左），免疫組化證實(shí)了CALD1和ACTA2（SMA）在少突肉瘤中的表達(dá)（右）。6、常失去NF1、獲得YAP1表達(dá)一項(xiàng)針對(duì)已知或疑似癌癥驅(qū)動(dòng)因素的分析確定了36種差異蛋白?？紤]到僅與腫瘤抑制蛋白相關(guān)的下調(diào)和僅與致癌蛋白相關(guān)的上調(diào)，研究者確定了13種特別感興趣的蛋白（圖6a）。NF1和STAG2是下調(diào)最明顯的候選基因，具有良好的腫瘤抑制功能。從4種在少突膠質(zhì)肉瘤中上調(diào)的可能的促腫瘤蛋白中，YAP1作為最有趣的候選蛋白出現(xiàn)，因?yàn)樗诎ㄈ饬鲈趦?nèi)的不同類型的癌癥中作為腫瘤驅(qū)動(dòng)因子發(fā)揮著既定的作用。為了證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)，研究者使用免疫組化評(píng)估蛋白質(zhì)在腫瘤細(xì)胞中的流行程度。雖然STAG2的免疫組化沒(méi)有提供腫瘤細(xì)胞中完全喪失表達(dá)的證據(jù)，但7/11（63.6%）的少突膠質(zhì)肉瘤顯示腫瘤細(xì)胞特異性的NF1表達(dá)喪失（圖5b）。相比之下，NF1在原發(fā)病變（9/9）和20/20的常規(guī)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中被保留表達(dá)。YAP1在10/11（91%）的少突膠質(zhì)肉瘤的腫瘤細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中呈強(qiáng)烈而廣泛陽(yáng)性（圖6b），而在20例常規(guī)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，只有1例（5%）顯示YAP1染色，只有一部分腫瘤細(xì)胞呈陽(yáng)性。有趣的是，在含有常規(guī)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤區(qū)域的情況下，YAP1的表達(dá)嚴(yán)格局限于腫瘤的肉瘤部分。圖6.少突膠質(zhì)肉瘤常失去NF1而獲得YAP1表達(dá)。a少突膠質(zhì)肉瘤中選定的癌蛋白熱圖顯示腫瘤抑制因子下調(diào)（綠色矩形）和癌蛋白上調(diào)（紅色矩形）。b免疫組化顯示，在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中NF1的表達(dá)保持不變，YAP1表達(dá)缺失，而在少突膠質(zhì)肉瘤中NF1的表達(dá)缺失伴YAP1強(qiáng)表達(dá)。7、存在IDH、TERT啟動(dòng)子、FUBP1、CIC、NF1和TP53突變我們對(duì)13例少突膠質(zhì)肉瘤和6例前體腫瘤的171個(gè)經(jīng)常突變基因進(jìn)行了測(cè)序。除一例存在IDH2（R172W）突變外，其他樣本均存在IDH1（R132H）突變。在11/13個(gè)樣本中檢測(cè)到熱點(diǎn)TERT啟動(dòng)子突變，5/13個(gè)樣本檢測(cè)到FUBP1突變，4/13個(gè)樣本中檢測(cè)到CIC突變，與常規(guī)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤相似。2/13的樣本中檢測(cè)到NF1突變。外部報(bào)告表明，18號(hào)患者的腫瘤中有一個(gè)額外的NF1無(wú)義突變，通過(guò)免疫組化也表現(xiàn)為NF1丟失。詳細(xì)的CNV分析顯示，6/24例（25%）少突肉瘤中NF1位點(diǎn)存在缺失，其中3例為純合性，3例為雜合性（表2）。表2.少突膠質(zhì)肉瘤的分子學(xué)數(shù)據(jù)1例少突膠質(zhì)肉瘤攜帶熱點(diǎn)PIK3CA（E542K）突變，而未檢測(cè)到致病性NOTCH1突變。TP53致病性突變存在于兩例少突膠質(zhì)肉瘤中。16號(hào)患者在發(fā)展為少突膠質(zhì)肉瘤之前接受了烷基化劑治療，其腫瘤是高度突變的，每百萬(wàn)堿基有59個(gè)突變。除了2個(gè)MSH2無(wú)義突變外，腫瘤還存在2個(gè)TP53無(wú)義突變，3個(gè)NF1錯(cuò)義變異體和1個(gè)NF1剪接變異體，NF1蛋白丟失。對(duì)4例少突膠質(zhì)肉瘤樣本進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，未發(fā)現(xiàn)已知或復(fù)發(fā)的基因融合。8、常繼發(fā)于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，其臨床病程具有侵襲性。少突膠質(zhì)肉瘤患者的中位年齡為50歲（范圍24-79歲），本隊(duì)列中有8名女性和15名男性（性別比例為1:1.9）。除了最初診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的12例少突膠質(zhì)肉瘤的DNA甲基化譜可用外，已知還有6例患者在發(fā)展為少突膠質(zhì)肉瘤之前患有膠質(zhì)瘤。10例患者在發(fā)生少突膠質(zhì)肉瘤前接受了放療和/或化療，9名患者在切除之前的膠質(zhì)瘤后沒(méi)有接受任何治療。有趣的是，初次診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和表現(xiàn)為少突膠質(zhì)肉瘤之間的時(shí)間跨度變化很大，從1.2年到32年不等（圖7a）。值得注意的是，有3例患者的少突膠質(zhì)肉瘤是首發(fā)表現(xiàn)。17例患者可進(jìn)行生存分析。在疾病過(guò)程中發(fā)生少突膠質(zhì)肉瘤的患者的中位總生存期約為11年（圖7b）。少突膠質(zhì)肉瘤發(fā)生后的中位總生存期為2.5年。由于隊(duì)列中大多數(shù)病例都是首次復(fù)發(fā)，確定了首次復(fù)發(fā)的少突膠質(zhì)肉瘤患者的中位生存期為1.8年。與最近的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相比，IDH突變膠質(zhì)瘤首次復(fù)發(fā)后的中位生存期為8.3年，這似乎明顯縮短了，這可能是由于本隊(duì)列中大多數(shù)病例為星形細(xì)胞瘤。為了證實(shí)這一點(diǎn)，研究者對(duì)海德堡的一組少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者進(jìn)行了隨訪，在首次復(fù)發(fā)時(shí)進(jìn)行了第二次手術(shù)，并通過(guò)組織學(xué)和DNA甲基化分析驗(yàn)證了常規(guī)3級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷。Kaplan-Meier分析中，首次復(fù)發(fā)的少突膠質(zhì)肉瘤患者的生存率明顯低于首次復(fù)發(fā)的常規(guī)3級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者（圖7c，p=0.0038）。圖7.少突膠質(zhì)肉瘤的臨床行為。a少突膠質(zhì)肉瘤可繼發(fā)于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，也可能是新發(fā)的。b少突膠質(zhì)肉瘤的總生存率，從首次診斷腦腫瘤的時(shí)間點(diǎn)（綠色）和從診斷為少突膠質(zhì)肉瘤的時(shí)間點(diǎn)（紅色）計(jì)算。c3級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（綠色）和少突膠質(zhì)肉瘤（紅色）首次進(jìn)展后的總生存期。總結(jié)這些結(jié)果表明，少突膠質(zhì)肉瘤在組織學(xué)、表觀遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、分子和臨床特征上與常規(guī)的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤不同，是一種獨(dú)特的IDH突變膠質(zhì)細(xì)胞瘤。診斷的依據(jù)可以是：(a)肉瘤組織學(xué)；(b)IDH突變；(c)TERT啟動(dòng)子突變和/或1p/19q雙缺失；或在病理未確定的病例中，依據(jù)其特征性的DNA甲基化特征。參考文獻(xiàn)：SuwalaAK,FelixM,FriedelD,etal.Oligosarcomas,IDH-mutantaredistinctandaggressive.ActaNeuropathol.2022;143(2):263-281.https://doi.org/10.1007/s00401-021-02395-z敬請(qǐng)注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請(qǐng)參閱原文。撰稿：孔晨晨，蓋菁菁審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