呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

靶向治療是近年來(lái)肺癌治療最重要的進(jìn)展之一，顯著改善了肺癌患者的生存狀況。肺鱗癌和肺腺癌同屬于非小細(xì)胞肺癌，但與肺腺癌相比，肺鱗癌基因突變發(fā)生率卻低得多，僅有約十分之一能應(yīng)用靶向藥。相對(duì)而言，以前沒(méi)有吸煙的女性肺鱗癌患者更有可能出現(xiàn)基因突變，而長(zhǎng)期接觸油煙的肺鱗癌患者基因突變率則更低。對(duì)于有基因突變的肺鱗癌患者，靶向藥的療效要優(yōu)于化療，副作用也比化療更小，所以靶向治療對(duì)于此類患者是首選療法。然而從橫向比較看來(lái)，肺鱗癌的靶向治療就有些“屋漏偏遭連夜雨”的意味。原因在于，肺鱗癌不僅基因突變發(fā)生率低于肺腺癌，而且即便是相同靶向藥的療效也不如后者。例如以前的研究顯示，同樣是應(yīng)用一代靶向藥，肺腺癌患者的有效率達(dá)到百分之百，肺鱗癌則僅為七成多；肺腺癌患者的總生存期接近兩年，肺腺癌則不足一年半。目前還沒(méi)有完全弄清楚，為什么靶向藥對(duì)肺腺癌的療效明顯優(yōu)于肺鱗癌。目前認(rèn)為這種情況與肺鱗癌存在更復(fù)雜的基因突變有關(guān)，這些突變導(dǎo)致靶向藥需要走上一大圈彎路才能發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致其療效變差，并且也更容易在這些崎嶇小路上迷路而出現(xiàn)靶向藥耐藥。為了解決這個(gè)問(wèn)題，科學(xué)家嘗試針對(duì)肺鱗癌所特有的基因突變來(lái)設(shè)計(jì)靶向藥，然而遺憾的是，截至目前針對(duì)肺鱗癌的靶向藥還沒(méi)有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。當(dāng)肺鱗癌對(duì)現(xiàn)有的靶向藥耐藥之后，首先需要重新活檢復(fù)查基因檢測(cè)，以明確是否能通過(guò)調(diào)整靶向藥的方式來(lái)解決問(wèn)題；如果無(wú)法調(diào)整靶向藥，那么化療聯(lián)合免疫治療則是后續(xù)合理的可選方案。?

作為全球最大的腫瘤學(xué)會(huì)議，每年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)都要公布一些重要的臨床研究結(jié)果。那么，對(duì)于肺癌患者和家屬而言，2024ASCO年會(huì)公布了哪些有關(guān)于肺癌的重要消息呢？一、無(wú)法手術(shù)的中晚期肺癌通過(guò)靶向治療可獲得長(zhǎng)期生存：一部分三期肺癌患者無(wú)法手術(shù)切除，以前的標(biāo)準(zhǔn)做法是化療和放療同時(shí)實(shí)施，然后再應(yīng)用免疫治療鞏固療效。但是，對(duì)于有基因突變的患者，這種療法效果并不是那么理想。此次公布的研究結(jié)果顯示，對(duì)于此類患者，在放化療后加用三代靶向藥奧希替尼，可以使患者實(shí)現(xiàn)平均長(zhǎng)達(dá)三年零三個(gè)多月的病情穩(wěn)定狀態(tài)，并且顯著減少了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。預(yù)計(jì)這種療法將很快成為此類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。二、加用抗血管治療可延長(zhǎng)小細(xì)胞肺癌患者的療效維持時(shí)間：在小細(xì)胞肺癌目前尚缺乏革命性的突破療法的情況下，如何對(duì)手頭已有的武器進(jìn)行更有效的組合就成為關(guān)注焦點(diǎn)之一。此項(xiàng)研究在原有的化療+免疫治療基礎(chǔ)上，添加了一種抗血管生成藥物貝伐單抗。添加這種藥物之后，小細(xì)胞肺癌患者的療效維持時(shí)間顯著延長(zhǎng)，在安全性方面也可以接受。三、抗體偶聯(lián)藥在肺癌治療中的作用日益凸顯：抗體偶聯(lián)藥的英文縮寫為ADC，它能夠?qū)⑺幬镏苯訋У桨┘?xì)胞那里發(fā)揮作用。此次年會(huì)上有兩種ADC藥物研究結(jié)果引發(fā)了諸多關(guān)注，其中一種進(jìn)口藥物能使一半的患者實(shí)現(xiàn)腫瘤顯著縮小，另一種國(guó)產(chǎn)藥物的有效率也達(dá)到百分之七十以上。四、ALK突變肺癌已經(jīng)成為“慢性病”：ALK中文發(fā)音“奧克”，肺癌患者中約有百分之五存在“奧克”突變。靶向藥對(duì)這種突變有著非常好的效果。此次年會(huì)的一項(xiàng)研究顯示，在接受三代靶向藥勞拉替尼治療的“奧克”突變肺癌患者中，有百分之六十能夠病情平穩(wěn)的度過(guò)五年以上的時(shí)間。從某種程度上來(lái)說(shuō)，奧克突變肺癌已經(jīng)變成了一種可以有效控制的慢性病。五、雙特異性抗體與三代靶向藥聯(lián)合表現(xiàn)亮眼：埃萬(wàn)妥單抗是一種能同時(shí)覆蓋兩個(gè)靶點(diǎn)的藥物。在與三代靶向藥聯(lián)合的情況下，埃萬(wàn)妥單抗在罕見(jiàn)突變肺癌、出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移的肺癌以及三代靶向藥耐藥的肺癌患者中均取得了不俗的療效。然而遺憾的是，此藥物目前還沒(méi)有在我國(guó)獲批上市。六、靶向藥耐藥之后國(guó)產(chǎn)新藥仍可發(fā)揮作用：靶向藥耐藥是肺癌治療中無(wú)法回避的一個(gè)難題，尤其是三代靶向藥耐藥。依沃西單抗是一種具有免疫和抗血管生成雙重治療的國(guó)產(chǎn)新藥。此次年會(huì)公布的研究數(shù)據(jù)顯示，其可顯著延長(zhǎng)靶向藥耐藥患者的病情穩(wěn)定時(shí)間，并且對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者同樣有效。七、KRAS突變靶向新藥不斷涌現(xiàn)：KRAS中文發(fā)音“科拉斯”，這種突變?cè)诜伟┲休^為常見(jiàn)，美國(guó)目前已有兩種相關(guān)靶向藥物獲批，但我國(guó)目前仍沒(méi)有此類藥物上市。此次年會(huì)上公布了國(guó)產(chǎn)靶向藥戈來(lái)雷塞的臨床試驗(yàn)結(jié)果，表明其在“科拉斯”（KRAS）突變肺癌患者中有效率超過(guò)百分之八十。該藥已經(jīng)在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)上市，我國(guó)患者也有望在近期內(nèi)得以應(yīng)用此類靶向藥。?

近期兒童支原體感染發(fā)病率升高，我身邊也間斷有朋友的孩子感染，根據(jù)觀察，今年支原體肺炎發(fā)病率比往年增高了20-30%，應(yīng)當(dāng)引起重視，跟大家科普一下。什么是支原體肺炎呢？支原體（mycoplasma）是一類介于細(xì)菌和病毒之間的微生物，沒(méi)有細(xì)胞壁、高度多形性、能通過(guò)濾菌器，可不依賴細(xì)胞獨(dú)立生存和培養(yǎng)的最小原核細(xì)胞型微生物，大小為0.1～0.3微米。由于能形成絲狀與分枝形狀，故稱為支原體。支原體廣泛存在于人和動(dòng)物體內(nèi)，大多不致病，對(duì)人致病的支原體主要有肺炎支原體、人型支原體、生殖器支原體等。肺炎支原體是引起我國(guó)5歲以上兒童社區(qū)獲得性肺炎的最主要病原體之一（“社區(qū)獲得性肺炎”就是在家或?qū)W校而不是在醫(yī)院得的肺炎），根據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺炎支原體感染占肺炎20-30%。什么樣的人容易感染肺炎支原體？支原體肺炎通過(guò)呼吸系統(tǒng)傳播，主要經(jīng)飛沫傳染，潛伏期2～3周。支原體肺炎多見(jiàn)于5歲及以上兒童，這是因?yàn)閮和瘜?duì)支原體抵抗力較差，而成人在既往感染中獲得了一定抵抗力，但成人也同樣會(huì)感染支原體，只不過(guò)幾率較小。我自己前幾年就曾經(jīng)感染過(guò)肺炎支原體，咳嗽了比較長(zhǎng)時(shí)間才好。今年來(lái)，支原體肺炎發(fā)病率明顯升高，這一方面是因?yàn)樾鹿诟腥竞笕梭w免疫功能有所降低，另外一方面是因?yàn)檫^(guò)去三年大家普遍佩戴口罩，減少了很多呼吸道疾病接觸，造成呼吸道感染“免疫負(fù)債”，也導(dǎo)致人體獲得免疫力下降。支原體感染有什么表現(xiàn)？肺炎支原體感染多發(fā)于秋冬季，是肺炎支原體感染引起的肺部炎癥，可以累及支氣管、細(xì)支氣管、肺泡和肺間質(zhì)。支原體肺炎以發(fā)熱、咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，可伴有胸悶胸痛、頭痛、乏力、厭食、流涕、咽痛、耳痛等。發(fā)熱以中高熱為主，持續(xù)高熱者預(yù)示病情重?？人暂^為劇烈，可類似百日咳樣咳嗽。部分患兒有喘息表現(xiàn)，以嬰幼兒多見(jiàn)。支原體肺炎有比較特殊的“癥狀重、體征輕”的特點(diǎn)，早期肺部體征可不明顯、沒(méi)有明顯啰音，但胸片或CT已經(jīng)表現(xiàn)為明顯肺炎，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)呼吸音降低和干、濕性啰音。需要注意的是，部分肺炎支原體感染也可以只累及支氣管、細(xì)支氣管，表現(xiàn)為支氣管炎，不引起肺炎，此時(shí)病情一般較輕，發(fā)熱較輕或不發(fā)熱，咳嗽較輕，伴隨癥狀也較輕，容易和普通病毒性感冒混淆。因此對(duì)于遷延不愈、持續(xù)咳嗽、胸悶，甚至持續(xù)發(fā)熱的呼吸道感染患者，尤其兒童患者，應(yīng)考慮到支原體感染的可能，進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。支原體肺炎應(yīng)做什么檢查？如何診斷？肺炎的診斷：肺炎通過(guò)胸片或CT診斷。支原體肺炎的胸片或胸部CT表現(xiàn)與普通肺炎不同，早期表現(xiàn)為支氣管血管周圍紋理增粗、增多、支氣管壁增厚，可有磨玻璃影、“樹(shù)芽征”、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影等，肺部可見(jiàn)磨玻璃樣陰影、斑片狀、節(jié)段乃至大葉性實(shí)變，常見(jiàn)肺不張，可伴有肺門影增大，重者可合并胸腔積液。病變常見(jiàn)雙肺、多發(fā)而不是局限在一個(gè)肺葉/段。病原體的診斷：肺炎支原體（MP）培養(yǎng)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因培養(yǎng)需要特殊條件且生長(zhǎng)緩慢，難于用于臨床診斷；早期診斷可用肺炎支原體-DNA或肺炎支原體-RNA檢測(cè)，靈敏度和特異性高；肺炎支原體-IgM抗體一般在感染后4～5d出現(xiàn)，可作為早期感染的診斷指標(biāo)。外周血白細(xì)胞總數(shù)一般正常，后期可輕度升高。SMPP患兒多于發(fā)熱3d后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞占比、C-反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶、D-二聚體、血清鐵蛋白以及某些細(xì)胞因子不同程度升高，與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，是過(guò)強(qiáng)免疫炎癥反應(yīng)的標(biāo)志。部分患者可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。支原體肺炎重不重？好治嗎？支原體肺炎多數(shù)不嚴(yán)重，尤其成人患者，經(jīng)治療2-3周可好轉(zhuǎn)，但感染引起的氣道粘膜損傷修復(fù)需一定時(shí)間，此外也可誘發(fā)氣道高反應(yīng)性，因此部分患者可遺留較長(zhǎng)時(shí)間咳嗽。早期識(shí)別、早期診斷、及時(shí)給與對(duì)癥藥物是治療的關(guān)鍵。部分患兒可出現(xiàn)過(guò)度炎癥反應(yīng)，引起肺部炎癥快速進(jìn)展、全身各系統(tǒng)并發(fā)癥，發(fā)生重癥支原體肺炎。以下指標(biāo)提示有發(fā)展為重癥和危重癥的風(fēng)險(xiǎn)：（1）治療后72h持續(xù)高熱不退；（2）存在感染中毒癥狀；（3）病情和影像學(xué)進(jìn)展迅速，多肺葉浸潤(rùn)；（4）CRP、LDH、D-二聚體、ALT明顯升高，出現(xiàn)的時(shí)間越早，病情越重；（5）治療后低氧血癥和呼吸困難難以緩解或進(jìn)展；（6）存在基礎(chǔ)疾病，包括哮喘和原發(fā)性免疫缺陷病等疾?。唬?）大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療延遲。支原體肺炎用什么藥物治療？抗菌素治療是治療的基礎(chǔ)。支原體沒(méi)有細(xì)胞壁，因此破壞細(xì)胞壁的青霉素、頭孢等藥物無(wú)效。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物為支原體肺炎的首選治療，包括阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、羅紅霉素和乙酰吉他霉素。對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯耐藥支原體感染的兒童可選用新型四環(huán)素類抗菌藥物替代，如多西環(huán)素、米諾環(huán)素。成人支原體肺炎可選用喹諾酮類抗菌藥物，但由于存在幼年動(dòng)物軟骨損傷和人類肌腱斷裂的風(fēng)險(xiǎn)，不能用于18歲以下兒童。如果病情嚴(yán)重、其他藥耐藥，不得已使用應(yīng)充分評(píng)估利弊，并取得家長(zhǎng)知情同意。對(duì)于重癥支原體肺炎患兒，應(yīng)同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白對(duì)抗炎癥反應(yīng)。如合并其他病原體感染，應(yīng)積極治療合并感染?？傊гw肺炎要重視，但也不要恐慌，及時(shí)識(shí)別、及時(shí)就診、積極治療、恰當(dāng)?shù)闹委熓侵委煹年P(guān)鍵。祝孩子們健康！參考文獻(xiàn)：1、《兒童肺炎支原體肺炎診療指南（2023年版）》2、馬風(fēng)榮,劉春紅,袁慧書(shū).成人支原體肺炎的CT表現(xiàn)[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)雜志,2018,16(2):188-190.