中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 肢端肥大癥
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肢端肥大癥科普知識(shí) 查看全部

以案解析：不典型生長(zhǎng)激素腺瘤的處置思考一位56歲的患者，兩個(gè)月前到醫(yī)院就診，醫(yī)生注意到其面部皮膚粗糙、鼻尖突出、唇部增厚并前突、顴骨凸顯以及下巴前突。基于以上情況，醫(yī)生推薦進(jìn)行頭部MR和內(nèi)分泌檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)垂體微腺瘤。該患者隨后來(lái)到我處就診，在進(jìn)行動(dòng)態(tài)垂體掃描時(shí)顯示垂體下部的增強(qiáng)延遲，考慮為微腺瘤，見(jiàn)下【圖1-2】。內(nèi)分泌檢測(cè)結(jié)果顯示，生長(zhǎng)激素(GH)水平在正常范圍內(nèi)，但數(shù)值偏高，而IGF-1水平超過(guò)正常上限的兩倍。病史追溯發(fā)現(xiàn)，患者的腳在過(guò)去4-5年間，鞋碼從36增大至38，并伴有血糖升高，患者原以為這僅是體重增加的結(jié)果。得知診斷后，患者感到極度焦慮，食欲和睡眠均受到影響。最終決定接受微創(chuàng)手術(shù)治療，并取得了令人滿意的結(jié)果。手術(shù)的難點(diǎn)：一是在于鞍底的定位，因?yàn)槭瞧叫?，?dǎo)致手術(shù)難度更高；二是精確定位微腺瘤。幸運(yùn)的是，腫瘤在鞍底的分布相對(duì)均勻，這一點(diǎn)在手術(shù)中得到了證實(shí)。對(duì)于生長(zhǎng)激素腺瘤，需要特別注意的有幾個(gè)方面：第一是：最常見(jiàn)的外部表現(xiàn)，如面部特征的改變；第二是：手腳尤其是腳的增大，導(dǎo)致鞋碼增加；第三是：最后是無(wú)明顯原因的糖尿病發(fā)病，這些都是應(yīng)當(dāng)警惕的信號(hào)。
為什么要檢測(cè)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(1GF-1)?許多垂體瘤患者在門診檢查時(shí)，?？吹阶约旱某檠?yàn)單上有一個(gè)“奇怪的”項(xiàng)目:IGF-1。那么，它到底是什么呢?檢査這個(gè)指標(biāo)有什么用處？讓我們從頭說(shuō)起。生長(zhǎng)激素(GH)可刺激肝臟、軟骨或其他組織分泌一類多肽生長(zhǎng)因子，稱為生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素或生長(zhǎng)素介質(zhì)，其結(jié)構(gòu)與胰島素原相似，具有不可抑制的胰島素樣活性和生長(zhǎng)刺激作用。其中性質(zhì)最為明確的稱為胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(1GF-1)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-2(IGF-2)，GH在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮作用時(shí)，離不開(kāi)這兩個(gè)“因子”。胰島素樣生長(zhǎng)因子是一組具有促生長(zhǎng)作用的多肽類物質(zhì)，其分泌細(xì)胞廣泛分布在人體肝、腎、肺、心、腦和腸等組織中。其中，IGF-1的血清濃度依賴于GH，在青春期最高，隨著年齡增長(zhǎng)而降低；IGF-2在胎兒出生前的生長(zhǎng)中起重要作用，在成年人血中水平較為恒定，年齡對(duì)其影響甚小，不依賴于GH。GH的促生長(zhǎng)作用主要是通過(guò)IGF-1來(lái)發(fā)揮的，IGF-1是兒童期的重要生長(zhǎng)因子。各組織中由相應(yīng)功能細(xì)胞合成IGF-1后，可以自己直接利用(自分泌)，或者將其彌散到周圍鄰近組織細(xì)胞(旁分泌)，以發(fā)揮促生長(zhǎng)作；而肝臟所合成的IGF-1則進(jìn)入血循環(huán)，通過(guò)血液傳輸作用于靶細(xì)胞。體內(nèi)IGF-1水平受GH的調(diào)控，IGF-1對(duì)GH的分泌亦具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。胰島素樣生長(zhǎng)因子向細(xì)胞傳遞著GH的信息，刺激、調(diào)節(jié)組織生長(zhǎng)和發(fā)育，對(duì)肌肉體積、力量，身體成分的維持及營(yíng)養(yǎng)代謝的調(diào)節(jié)起重要作用。許多研究表明，IGF-1是反映GH生物功能的靈敏指標(biāo)，是評(píng)估“GH-IGF軸”功能的重要依據(jù)。由于GH是脈沖式分泌，半衰期短，而且受飲食、運(yùn)動(dòng)、應(yīng)激和血糖等因素的影響較大;相比之下，IGF-1為小分子多肽，與高親和力的運(yùn)載蛋白結(jié)合存在于外周血中，半衰期較長(zhǎng)，影響GH水平的眾多干擾因素對(duì)IGF-1水平影響甚微。因此，IGF-1水平相對(duì)更穩(wěn)定，檢測(cè)IGF-1的臨床價(jià)值比檢測(cè)GH更高。在對(duì)垂體瘤患者治療后的復(fù)查中，不管是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外的標(biāo)準(zhǔn)，IGF-1的治療控制目標(biāo)都是達(dá)到恢復(fù)至同年齡、同性別的正常范圍內(nèi)。這是因?yàn)槿绻軐GF-1控制至正常水平，就可使患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，達(dá)到與正常人群接近的水平。因此,在肢端肥大癥患者的治療隨訪評(píng)估中，不僅要監(jiān)測(cè)GH，IGF-1水平的監(jiān)測(cè)也至關(guān)重要。一般而言，肢端肥大癥患者的GH和IGF-1水平是密切相關(guān)的。對(duì)于新診斷者以及垂體腺瘤術(shù)后或接受藥物治療的患者，如果血清GH和IGF-1水平均升高，即使癥狀表現(xiàn)不明顯，也可清楚地判定為疾病活動(dòng)，需要積極手術(shù)、藥物治療和(或)放射治療。目前的臨床指南認(rèn)為，測(cè)定IGF-1比GH更重要。IGF-1是成人GH替代治療療效評(píng)估的最為客觀的指標(biāo)，定期檢測(cè)IGF-1水平除能評(píng)估療效外，還可避免因GH水平過(guò)高而引起的不良反應(yīng)發(fā)生，建議在GH替代治療前，治療開(kāi)始的第1、2、6、12個(gè)月對(duì)IGF-1進(jìn)行檢測(cè)，此后IGF-1應(yīng)至少每年檢測(cè)一次，如GH劑量調(diào)整了，應(yīng)在劑量變化后6周內(nèi)進(jìn)行IGF-1評(píng)估。如果出現(xiàn)GH和IGF-1檢測(cè)值不一致，這部分患者可能是新診斷的，也可能是手術(shù)切除后、放射治療后的患者,或者是藥物治療中的患者。對(duì)于這些患者，IGF-1檢測(cè)的意義可能更優(yōu)于GH。綜合眾多臨床以及流行病學(xué)研究的結(jié)果，在肢端肥大癥治療中，建議GH和IGF-1這兩個(gè)指標(biāo)均長(zhǎng)期隨訪檢測(cè)，當(dāng)檢測(cè)結(jié)果差異過(guò)大時(shí)可重復(fù)檢測(cè)，或指標(biāo)出現(xiàn)矛盾難以判斷時(shí)，可結(jié)合臨床表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，與疾病活動(dòng)相關(guān)的癥狀或體征，包括血糖升高、睡眠呼吸暫停、高血壓、心功能不全等合并癥，是用來(lái)判斷患者是否需要進(jìn)一步干預(yù)的重要依據(jù)。
肢端肥大癥為什么要盡早治療？肢端肥大癥和巨人癥幾乎均繼發(fā)于生長(zhǎng)激素（GH）型垂體腺瘤，此類腫瘤不僅造成GH過(guò)多分泌，還引起胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）的分泌增加，對(duì)全身器官和組織造成廣泛影響，其中對(duì)心血管和呼吸系統(tǒng)的影響是造成肢端肥大癥患者死亡的主要原因。所以，對(duì)于肢端肥大癥患者，不能因?yàn)椴辉诤趺嫒莞淖兓蚴种?足趾粗大而拒絕治療。治療的主要目的，是為了預(yù)防和阻止患者將來(lái)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的心血管和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，同時(shí)也避免垂體瘤增大所造成的的視力損害。雖然有不少患者在接手治療后，面容改變和手足的“繃緊感”也有很大的改善，但治療的主要目的并非僅僅是糾正畸變的外貌。肢端肥大癥對(duì)于心血管功能的病理影響是：GH長(zhǎng)期刺激心肌細(xì)胞，可導(dǎo)致心肌肥厚、心臟擴(kuò)大、舒張功能下降、間質(zhì)纖維化、心力衰竭、冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化，高血壓。呼吸系統(tǒng)疾病也是肢端肥大癥最主要致死原因之一。例如：患者上呼吸道黏膜增厚、口咽部及聲帶孔狹窄、氣道不暢，就容易引起上呼吸道梗阻；肺泡增多，肺彈性下降、肺活量降低，將進(jìn)一步導(dǎo)致肺順應(yīng)性下降，肺靜脈壓增高，肺功能不全；舌體肥大后墜、吸氣性咽峽部塌陷，不僅是形成鼾癥的原因，還特別容易造成夜間慢性缺氧（阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征），嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致睡眠猝死。GH對(duì)骨骼系統(tǒng)的影響較大，可促進(jìn)肋骨變長(zhǎng)變粗，胸部前傾，使胸廓活動(dòng)受限，容易誘發(fā)和加重呼吸系統(tǒng)疾病。在消化系統(tǒng)，GH和IGF-1使胃腸道細(xì)胞增殖，使胃腸道息肉和腸癌發(fā)生率增加。在泌尿生殖系統(tǒng)，可引起腎臟肥大，腎小球和腎小管體積增大，導(dǎo)致腎臟高濾過(guò)。肢端肥大癥患者的垂體腺瘤也可能同時(shí)高分泌其他垂體激素，造成兩種或多種激素高分泌的表現(xiàn)，如催乳素分泌增多，造成女性性腺功能減退，容易發(fā)生骨質(zhì)疏松；肢端肥大癥可導(dǎo)致男女外生殖系統(tǒng)增大，男性睪丸分泌增加，在疾病的早期可導(dǎo)致性欲增強(qiáng)，在疾病后期則性欲逐漸下降，生精減少，生殖能力下降；在女性可導(dǎo)致性欲減退，月經(jīng)紊亂，閉經(jīng)不孕，泌乳。還使皮膚增厚粗糙、毛囊增多、毛發(fā)變粗、出汗增加、皮膚油膩、痤瘡，并發(fā)纖維瘤，面部容易出現(xiàn)皺紋，眶上嵴、顴骨及下頜骨增大突出，牙縫增寬，咬合錯(cuò)位，聲音低沉，面貌怪異。上述這些病變，在GH水平恢復(fù)正常后可能在一定程度上得到緩解?？梢?jiàn)，肢端肥大只是GH和IGF-1高分泌的外在表現(xiàn)，而它們所引起的機(jī)體內(nèi)部各個(gè)系統(tǒng)和器官的問(wèn)題則更加嚴(yán)重、對(duì)生命威脅更大。已經(jīng)有科學(xué)研究表明，對(duì)于未經(jīng)治療的肢端肥大癥患者，不僅生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，并且平均壽命比預(yù)期減少10歲，不應(yīng)認(rèn)為“外貌改變不重要”，一旦確診就應(yīng)盡早治療，以減少疾病對(duì)各個(gè)系統(tǒng)和臟器的病理影響。越早接受治療，臟器功能恢復(fù)正常的可能性就越大，這不僅提高了生活質(zhì)量，也延長(zhǎng)了壽命。