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自體富血小板血漿(APRP)在糖尿病足病中的應(yīng)用：一項(xiàng)薈萃分析MariaRuiz-Mu?oz,?Francisco-JavierMartinez-Barrios,?RaulFernandez-Torres，etal.?東部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院糖尿病足中心陳金安翻譯，支黎明審校糖尿?。―M）已然成為一個(gè)嚴(yán)峻的全球性健康問題。盡管近年來全球都在積極應(yīng)對(duì)糖尿病大流行，但其發(fā)病率依舊持續(xù)攀升，截至2021年，患病人數(shù)已達(dá)5.37億。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）預(yù)測(cè)，到2030年，每9個(gè)成年人中就會(huì)有1人罹患糖尿病，受影響的總?cè)丝趯⒏哌_(dá)26.43億。糖尿病給各國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)、糖尿病患者及其家庭都帶來了極為沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。與糖尿病相關(guān)的全球成本不斷攀升，從2007年的2320億美元飆升至2021年的9660億美元，短短15年間增幅高達(dá)316%。國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)估計(jì)，到2030年，與糖尿病相關(guān)的衛(wèi)生支出總額將達(dá)1.03萬億美元，到2045年將達(dá)1.05萬億美元。足部并發(fā)癥是糖尿病患者住院治療的主要原因之一，往往需要長(zhǎng)期住院[10]。不幸的是，15%的糖尿病患者在患病期間會(huì)發(fā)展成糖尿病足潰瘍（DFU）[11]，其中25%的患者會(huì)因此導(dǎo)致下肢截肢[12][13]。糖尿病患者下肢截肢率是非糖尿病患者的15倍[14]，而且83%的糖尿病患者在下肢截肢之前都患有DFU[15]。目前，DFU患者的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)院治療包括清創(chuàng)、使用抗生素、血運(yùn)重建以及使用減壓矯形器等[16]。然而，這些治療手段并不能確保潰瘍愈合[17]。潰瘍無法愈合可能是由于缺乏愈合因子，如血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF），或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）缺失或不足，事實(shí)上DFU患者體內(nèi)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子顯著減少。鑒于負(fù)責(zé)生理愈合過程的生長(zhǎng)因子減少，局部治療正被用于刺激潰瘍愈合和閉合。這些治療方法包括高壓脈沖電流電刺激[18]、高壓氧療[19]、真空輔助閉合[20]以及使用特定生長(zhǎng)因子的治療，如粒細(xì)胞集落刺激因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子，或使用表皮生長(zhǎng)因子（EGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）[11]。DFU患者的潰瘍愈合過程是一個(gè)復(fù)雜的機(jī)制，涉及分子信號(hào)與不同細(xì)胞（如血小板）之間的整合界面。在存在糖尿病潰瘍的情況下，這些血小板被凝血酶激活，富含血小板血漿（aPRP）釋放血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、VEGF、EGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）[21]。PRP是一種血液衍生物，其血小板濃度是正常水平的4倍（1,000,000血小板/μl）。考慮到其成本以及在刺激細(xì)胞增殖和分化能力方面的有效性，它是一種高效的治療方法。活化的血小板能夠調(diào)節(jié)血管生成和細(xì)胞有絲分裂[21]。aPRP不僅有助于促進(jìn)傷口愈合，而且對(duì)皮膚組織再生也有積極作用[22]。大量臨床研究已經(jīng)證實(shí)了基于aPRP的生長(zhǎng)因子在DFU患者潰瘍愈合中的作用，不過其中許多研究在設(shè)計(jì)方面并不完善。因此，本綜述旨在探討“與常規(guī)治療相比，將aPRP生長(zhǎng)因子用于DFU患者潰瘍愈合的治療是否更具成功率”這一問題。本系統(tǒng)綜述和薈萃分析遵循系統(tǒng)綜述和薈萃分析的首選報(bào)告項(xiàng)目（PRISMA）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行報(bào)告[25]。此外，該系統(tǒng)綜述和薈萃分析方案已在國(guó)際前瞻性系統(tǒng)綜述注冊(cè)庫（PROSPERO）在線數(shù)據(jù)庫（CRD42023423203）中注冊(cè)。1.2納入標(biāo)準(zhǔn)這項(xiàng)薈萃分析以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）為基礎(chǔ)，旨在研究基于富血小板血漿（aPRP）的生長(zhǎng)因子與常規(guī)治療在糖尿病足潰瘍（DFU）患者潰瘍愈合方面的效果。本研究?jī)H考慮英文或西班牙文撰寫的、以人類為研究對(duì)象的相關(guān)研究，對(duì)研究規(guī)模并無限制。綜述文章、評(píng)論以及未提供關(guān)聯(lián)度量的研究均被排除在外。研究結(jié)果依據(jù)2020年系統(tǒng)綜述和薈萃分析的首選報(bào)告項(xiàng)目（PRISMA）聲明指南呈現(xiàn)[25]。若文章符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)，則可被納入本次薈萃分析：研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）；目標(biāo)人群確診為糖尿病足潰瘍（DFU）；干預(yù)方案為基于aPRP的治療與對(duì)照組；研究變量為糖尿病足潰瘍（DFU）愈合率。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：不關(guān)注比較治療效果的研究；非英語或西班牙語的研究；未提供可用于統(tǒng)計(jì)分析的定量結(jié)果的研究。本研究采用了人群、干預(yù)、控制和結(jié)果（PICO）框架：人群（P）為確診為糖尿病足潰瘍（DFU）的成年患者；干預(yù)（I）為aPRP治療；控制（C）為常規(guī)潰瘍治療；結(jié)果（O）主要為潰瘍愈合率。本文綜述旨在關(guān)注aPRP治療對(duì)糖尿病足潰瘍（DFU）患者潰瘍愈合的影響。為確定相關(guān)證據(jù)，我們?cè)赪ebofScience（WoS）、EMBASE和PubMed數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行了搜索，最后一次搜索于2023年5月完成。搜索過程中使用“糖尿病足潰瘍”、“DFU”、“富血小板血漿”和“PRP”作為關(guān)鍵詞，并通過“AND”和“OR”邏輯運(yùn)算符進(jìn)行檢索。?2.2.選擇過程、數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)列表文章選擇通過文獻(xiàn)管理軟件Zoterov6.0.26來進(jìn)行，兩名主要的獨(dú)立評(píng)審員以雙盲方式對(duì)標(biāo)題和摘要展開評(píng)估，以此確定各項(xiàng)內(nèi)容是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。若存在疑問，則對(duì)文章全文進(jìn)行評(píng)估。任何分歧均通過討論來解決，若無法達(dá)成共識(shí)，則向第三位評(píng)審員征求意見。如有必要，原本計(jì)劃通過電子郵件向原作者詢問研究細(xì)節(jié)方面的進(jìn)一步信息，但實(shí)際上這一措施并未啟用。主要評(píng)審員各自獨(dú)立創(chuàng)建了兩個(gè)表格，用于提取符合條件文章的數(shù)據(jù)，包括第一作者、發(fā)表年份、原產(chǎn)國(guó)、樣本量，以及每篇文章的方法、結(jié)果和結(jié)論。在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中，對(duì)與因變量（糖尿病足潰瘍（DFUs）愈合率）相關(guān)的任何結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行搜索。主要評(píng)審員運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的工具，分別對(duì)每篇文章實(shí)施偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[26]。此外，主要評(píng)審員使用西班牙的關(guān)鍵評(píng)估技能計(jì)劃（CASPe）對(duì)文章開展方法學(xué)評(píng)估，排除總分11分中得分低于8分的文章[27]。統(tǒng)計(jì)分析以二分為基礎(chǔ)，假設(shè)采用固定效應(yīng)或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（OR），并附帶95%置信區(qū)間。運(yùn)用異質(zhì)性統(tǒng)計(jì)參數(shù)對(duì)研究的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)估，其值范圍在0%-100%之間，其中0%代表無異質(zhì)性，25%表示低異質(zhì)性，50%表示中度異質(zhì)性，≥75%表示高異質(zhì)性[28]。若異質(zhì)性等于或大于50%，則假設(shè)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，而對(duì)于異質(zhì)性百分比低于50%的情況，則選擇固定效應(yīng)模型。相關(guān)值被認(rèn)定為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。通過重復(fù)薈萃分析的結(jié)果來進(jìn)行敏感性分析，每次排除綜述中所包含的一項(xiàng)研究，以此檢查所得結(jié)果在方向、效應(yīng)大小和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上是否相似，進(jìn)而表明分析的穩(wěn)健性[30]。通過對(duì)漏斗圖進(jìn)行直觀檢查，對(duì)出版偏倚展開初步定性分析，并實(shí)施Egger檢驗(yàn)，以便更精確地評(píng)估可能存在的出版偏倚[31]。若存在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的偏倚，則開展“修補(bǔ)”分析，以估算消除出版偏倚所需的額外研究數(shù)量，并將新的效應(yīng)大小與之前的進(jìn)行比較，評(píng)估是否存在顯著差異。計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析使用SPSSv.28和RevManv.5.3軟件包來完成。3.1.研究選擇運(yùn)用PRISMA流程圖來展現(xiàn)研究選擇的過程（圖1）。起初，總共識(shí)別出了(n=542)篇文章，其中有\(zhòng)(n=56\)篇文章進(jìn)入全文閱讀與資格評(píng)估環(huán)節(jié)。最終，(n=11)篇文章被納入本次綜述（圖1.流程圖）。針對(duì)這些文章開展的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果令人滿意。此外，利用CASPe工具進(jìn)行關(guān)鍵評(píng)估，結(jié)果顯示這些文章具有較高的方法學(xué)質(zhì)量（表2）。本研究納入的實(shí)驗(yàn)組人數(shù)為(n=418)人，對(duì)照組人數(shù)為(n=410)人，總計(jì)(n=828)名參與者（表1）。使用CASPe工具對(duì)本綜述涵蓋的11項(xiàng)臨床試驗(yàn)的科學(xué)證據(jù)展開批判性閱讀，以此評(píng)估研究質(zhì)量[33-43]。所有研究均通過評(píng)估，得分處于10到11分之間（滿分11分）（表2），這表明研究質(zhì)量較高，不存在被拒絕的文章。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，該工具可識(shí)別出五種類型的偏倚及其相應(yīng)領(lǐng)域：選擇偏倚涉及四個(gè)領(lǐng)域，執(zhí)行偏倚和檢測(cè)偏倚各涉及一個(gè)領(lǐng)域，失訪偏倚涉及兩個(gè)領(lǐng)域，報(bào)告偏倚涉及一個(gè)領(lǐng)域[26]。該工具的評(píng)估能夠分析每個(gè)領(lǐng)域中低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)或偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確的情況。若分析所需信息不完整，則判定為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確。在本研究中，當(dāng)所有關(guān)鍵領(lǐng)域都呈現(xiàn)低偏倚風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，相應(yīng)的干預(yù)措施被視作具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)一個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域存在低偏倚風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，視為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確；當(dāng)一個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則視為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。3.2.個(gè)體研究的結(jié)果在納入的11項(xiàng)研究[33-43]中，Ullah[43]對(duì)分析的貢獻(xiàn)最為顯著，其權(quán)重占比高達(dá)23.9%，而Elsaid的文章[35]貢獻(xiàn)最小，僅占1.2%。鑒于本次是針對(duì)二分?jǐn)?shù)據(jù)展開的分析，我們依據(jù)潰瘍愈合的病例數(shù)以及每組的樣本規(guī)模，使用優(yōu)勢(shì)比來計(jì)算效應(yīng)大小?？傮w優(yōu)勢(shì)比為3.69[2.62,5.20]，這一結(jié)果對(duì)實(shí)驗(yàn)組有利。也就是說，相較于接受常規(guī)治療的潰瘍，實(shí)驗(yàn)組中糖尿病足潰瘍（DFUs）愈合的可能性是常規(guī)治療組的3.69倍。異質(zhì)性檢驗(yàn)所得的指數(shù)中值為0%，這表明由11項(xiàng)研究計(jì)算得出的效應(yīng)之間不存在異質(zhì)性。在假設(shè)采用固定效應(yīng)模型的情況下，我們能夠得出結(jié)論：這些研究估算的效應(yīng)并無差異。敏感性分析進(jìn)一步證實(shí)了研究結(jié)果在方向、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義以及效應(yīng)量等方面均具有穩(wěn)健性。?通過漏斗圖（圖4）可對(duì)出版偏倚進(jìn)行直觀評(píng)估。由于在效應(yīng)量線左下區(qū)域研究缺失，這表明存在輕微的出版偏倚（1.326；置信區(qū)間CI[0.987,1.665]）。為深入探究此偏倚，我們開展了Egger檢驗(yàn)[31]，所得截距系數(shù)為0.52（該值接近零），且p值大于0.1。在此基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步進(jìn)行了修補(bǔ)分析，以此來估算所需額外研究的數(shù)量。隨后，我們又實(shí)施了修剪和填充分析，經(jīng)此調(diào)整后，效應(yīng)量變?yōu)?.152。值得注意的是，這一新的效應(yīng)量與之前的效應(yīng)量極為相似，并且依然具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.001）。納入研究的治療時(shí)長(zhǎng)，除一項(xiàng)為24個(gè)月外，其余從數(shù)周不等，這表明在治療3周至20周內(nèi)可觀察到結(jié)果。不過，仍需進(jìn)一步研究來追蹤已愈合潰瘍隨時(shí)間的變化，并評(píng)估在研究治療和觀察期外可能出現(xiàn)的潛在不良反應(yīng)。關(guān)于糖尿病足病變分類，5項(xiàng)研究依據(jù)瓦格納（Wagner）量表對(duì)潰瘍分類[34,36,38,40,43]，其中一項(xiàng)針對(duì)1級(jí)和/或2級(jí)潰瘍患者[58]，其余研究治療對(duì)象為2級(jí)和/或3級(jí)潰瘍患者。3項(xiàng)研究[37,39,41]采用得克薩斯大學(xué)糖尿病足潰瘍分期系統(tǒng)[59]，從1A型至2C型潰瘍，其中最大樣本為1A型和/或1C型潰瘍患者。3篇文章未提及使用的分類系統(tǒng)[33,35,42]。考慮到對(duì)于1、2和/或3級(jí)潰瘍（Wagner量表），或1A和/或1C（Texas分期系統(tǒng)），aPRP的潰瘍完全愈合率表現(xiàn)卓越。可以認(rèn)為aPRP適用于：1級(jí)（Wagner量表）——淺表潰瘍，未累及深層組織；2級(jí)（Wagner量表）——潰瘍深度延伸至肌腱、骨骼或關(guān)節(jié)囊，這些結(jié)構(gòu)可能暴露；3級(jí)（Wagner量表）——存在肌腱炎、骨髓炎、蜂窩織炎或深層組織膿腫；1A（Texas分期系統(tǒng)）——淺表傷口，無穿透；1C（Texas分期系統(tǒng)）——伴有局部缺血。因缺乏有關(guān)有壞疽跡象的DFUs信息，我們無法斷aPRP在3級(jí)（Wagner量表）或1C級(jí)（Texas分期系統(tǒng)）以上更高級(jí)別DFUs分類中的有效性。所選文章均未呈現(xiàn)復(fù)發(fā)率相關(guān)結(jié)果。本研究結(jié)果結(jié)合近期研究，與先前的薈萃分析和評(píng)論相符，支持以下結(jié)論：當(dāng)前基于aPRP治療的生長(zhǎng)因子可被視為解決DFU患者潰瘍閉合和愈合問題的首選方案。與現(xiàn)有常規(guī)治療相比，這些治療顯著提高了潰瘍愈合率?？傊?，對(duì)于DFU患者，使用aPRP這種生長(zhǎng)因子治療潰瘍愈合的成功率高于常規(guī)治療。