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疾病： 神經內分泌腫瘤
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白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療肺外神經內分泌癌數(shù)據(jù)于2025年ENETs正式發(fā)布！2025年歐洲神經內分泌腫瘤年會（ENETs）近日于波蘭召開，本次會議上，北大腫瘤醫(yī)院陸明教授團隊牽頭完成的白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療肺外來源神經內分泌癌的多中心臨床研究結果以大會口頭報告的形式發(fā)布。研究共入組79例經治轉移性EP-NET患者（中位年齡61歲，ECOG0-1），原發(fā)部位分布：胃（40例）/非胃（39例，含食管、泌尿生殖等）；病理類型：小細胞型41例，大細胞型28例，未分類10例；主要終點：總生存期（OS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）。研究結果：ORR達55%（42/76），疾病控制率87%；中位PFS5.3個月，中位OS12.8個月（22個月隨訪）；胃原發(fā)組ORR62.5%vs非胃組47.4%（趨勢性差異）；食管/泌尿生殖原發(fā)反應更佳，胰腺/結直腸反應較低（需注意樣本量限制）主要不良事件為血液學毒性（中性粒細胞減少等）、周圍神經病變及蛋白尿；未發(fā)現(xiàn)新發(fā)安全性信號，毒性可控且可逆。研究結論：該方案在二線治療中顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)（OS較傳統(tǒng)方案5個月顯著提升）；不同原發(fā)部位反應存在差異。
胃神經內分泌腫瘤：胃里的隱秘“殺手”，你了解多少？胃神經內分泌腫瘤，這名字聽起來或許有些陌生，它就像隱藏在胃里的神秘“潛伏者”，悄無聲息地影響著人們的健康。今天，就讓我們一起揭開它神秘的面紗。胃神經內分泌腫瘤，英文名為GastricNeuroendocrineNeoplasms，簡稱G-NENs，是一種較為罕見的腫瘤。它的起源十分獨特，發(fā)生在胃里特殊的“神經內分泌細胞”上。這些細胞可是身兼數(shù)職，既能像神經細胞那樣傳遞信號，又能像內分泌細胞一樣分泌激素，對維持身體的正常調節(jié)起著關鍵作用。然而，一旦這些細胞出現(xiàn)異常，腫瘤就可能悄然滋生。胃神經內分泌腫瘤主要分為兩大陣營：“神經內分泌瘤”（NETs）和“神經內分泌癌”（NEC）。其中，NETs又進一步細分為G1、G2和G3三個等級，等級越高，就意味著腫瘤越“囂張”，惡性程度越高。?G1級：這一級別的腫瘤細胞看上去比較“老實”，形態(tài)接近正常細胞，生長速度極為緩慢，轉移的可能性微乎其微，所以患者的預后相對較好。?G2級：細胞開始有點“不安分”了，生長速度有所加快，還可能出現(xiàn)局部轉移，預后情況處于G1和G3之間。?G3級：細胞完全“失控”，生長速度極快，惡性程度高，轉移風險大，患者的預后較差。而神經內分泌癌（NEC）則是更為兇險的存在，它的細胞形態(tài)十分不規(guī)則，生長迅速，就像瘋狂蔓延的野草，很容易出現(xiàn)轉移。胃神經內分泌腫瘤十分“狡猾”，癥狀常常不明顯。很多患者僅僅感覺胃部不適、消化不良、惡心、嘔吐，甚至還有些人毫無癥狀，在體檢時才意外發(fā)現(xiàn)。有些腫瘤因為會分泌激素，還可能引發(fā)腹瀉、面部潮紅等類似過敏的癥狀。想要揪出這個“隱藏者”，需要多種檢查手段協(xié)同作戰(zhàn)。醫(yī)生首先會借助胃鏡檢查，直接深入胃部，直觀地觀察情況。同時，還會利用CT、MRI等影像學檢查，來精準判斷腫瘤的大小和位置。不過，確診的關鍵還得靠病理檢查，醫(yī)生會在顯微鏡下仔細觀察細胞形態(tài)，并用特殊的標記物，比如CgA、Syn，來確定腫瘤的類型和分級。治療胃神經內分泌腫瘤，就像一場定制化的戰(zhàn)役，需要根據(jù)腫瘤的類型、大小、位置以及患者的身體狀況來制定個性化的作戰(zhàn)方案。?手術切除：如果腫瘤在早期就被發(fā)現(xiàn)，或者局限在胃的某個部位，手術切除是最有力的“武器”，能夠直接將腫瘤這個“敵人”一舉消滅。?綜合治療：對于晚期或已經轉移的腫瘤，單一的治療手段往往難以奏效，這時就需要結合化療、放療、靶向治療等多種手段，形成聯(lián)合“攻勢”，控制病情。?內鏡治療：對于一些體積較小、局限的腫瘤，醫(yī)生會借助胃鏡，通過微創(chuàng)手術巧妙地將其切除，這種方式創(chuàng)傷小，恢復快。預后，就是患者在治療后的恢復情況。胃神經內分泌腫瘤的預后與腫瘤類型、分級、治療時機以及患者身體狀況緊密相關。?G1級：如果能及時發(fā)現(xiàn)并治療，5年生存率可以達到80%-100%，就像在戰(zhàn)場上迅速消滅了敵人，取得了漂亮的勝利。?G2級：5年生存率大約在50%-80%之間，雖然戰(zhàn)斗難度有所增加，但仍有較大的勝算。?G3級和神經內分泌癌：預后相對較差，5年生存率通常低于30%，這意味著面臨的挑戰(zhàn)十分艱巨。隨著醫(yī)學技術的飛速發(fā)展，新的診斷方法和治療手段不斷涌現(xiàn)，為患者帶來了新的希望。比如，“肽受體放射性核素治療”（PRRT）這項新技術，在晚期腫瘤治療中已經嶄露頭角，展現(xiàn)出良好的效果。此外，多學科團隊（MDT）合作模式，讓各科專家攜手，為患者提供更精準、更個性化的治療方案，就像組建了一支強大的聯(lián)合戰(zhàn)隊，共同對抗病魔。胃神經內分泌腫瘤雖然復雜，但只要我們做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，很多患者都能獲得良好的預后。如果你有胃部不適癥狀，尤其是持續(xù)的消化不良、腹痛或腹瀉，一定要及時就醫(yī)檢查。同時，保持健康的生活方式，定期體檢，也是預防這類疾病的重要防線。讓我們一起守護胃部健康，遠離疾病困擾。
2025年神經內分泌腫瘤值得關注的新藥進展一、神經內分泌腫瘤的治療現(xiàn)狀神經內分泌瘤（NET）對于起源于胃腸胰腺神經內分泌瘤（PanNET），我們有多種治療選擇，包括奧曲肽、蘭瑞肽、依維莫司、舒尼替尼等。此外，索凡替尼、卡培他濱、替莫唑胺以及肽受體放射性核素治療（PRRT）也是重要的治療手段。起源于肺的神經內分泌瘤（LungNET），可用的藥物就很少了。神經內分泌癌（NEC）神經內分泌癌（NEC）的治療選擇更為有限，對于NEC，CACA指南推薦以鉑類為主的聯(lián)合化療方案，一線方案包括依托泊苷+順鉑（EP）、依托泊苷+卡鉑（EC）以及伊立替康+順鉑（IP）。二、神經內分泌腫瘤新藥進展免疫治療免疫治療已經成為多種腫瘤治療的主要方式之一，但對于神經內分泌腫瘤，其應用情況較為復雜。神經內分泌腫瘤分為分化良好的神經內分泌瘤和分化較差的神經內分泌癌。在這兩類腫瘤中，免疫治療并不是常規(guī)推薦的治療方式。這是因為單藥免疫治療的有效率通常不到5%，即使聯(lián)合使用兩種免疫藥物（雙免疫治療），有效率也僅在10%左右。然而，在某些特定情況下，免疫治療可能對神經內分泌腫瘤患者有益。例如，在一些分化較好的胰腺神經內分泌瘤患者中，使用單藥免疫治療后，腫瘤出現(xiàn)了明顯的退縮，甚至有患者通過單藥治療控制了腫瘤兩年以上。但是臨床應用中存在的問題是：我們如何將這些人群挑出來，目前我們基于既往臨床研究的結果，嘗試使用新的PD-L1免疫組化檢測試劑盒來篩選人群。對于非肺來源的神經內分泌癌，盡管已有一些免疫治療藥物（如納武利尤單抗和帕博利珠單抗）上市，但由于單藥治療的有效率較低，研究人員正在探索各種聯(lián)合治療方案。盡管在小細胞肺癌中，聯(lián)合免疫治療已經取得了一定的療效，但對于非肺來源神經內分泌癌，目前還沒有大規(guī)模的三期臨床試驗數(shù)據(jù)支持其作為常規(guī)治療。因此，免疫治療尚未被廣泛推薦用于神經內分泌癌的治療。新一代免疫藥：LBL-024（PD-L1/4-1BB）LBL-024是一種雙特異性抗體，通過靶向PD-L1阻斷腫瘤細胞的免疫抑制通路，并有效將4-1BB共刺激定位于腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應。在非肺來源的神經內分泌癌單藥治療中，LBL-024顯示出33.3%的客觀緩解率（ORR）和51.1%的疾病控制率（DCR），遠高于現(xiàn)有的二線治療方案，該藥物獲得國內突破性療法認定和美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)孤兒藥認定，目前正在開展注冊試驗和一線聯(lián)合EP的臨床試驗。DLL3靶點藥物DLL3是近些年神經內分癌領域研發(fā)的一個熱門靶點，表達于約80%的小細胞肺癌和其他神經內分泌腫瘤，正常組織幾乎不表達。針對DLL3的藥物研發(fā)正在積極進行中，包括BI764532、HPN328和塔拉妥單抗等。這些藥物在臨床試驗中顯示出良好的療效和疾病控制率。首先是HPN328，這是一種國外正在研發(fā)的藥物，它在聯(lián)合CD3的情況下還加了一個抗白蛋白，能增加其半衰期。HPN328在小細胞肺癌的有效劑量組能達到39%的客觀緩解率，而在其他腫瘤中也能達到46%的客觀緩解率。此外，還有塔拉妥單抗（Tarlatamab）是美國安進公司研發(fā)的一種雙特異性T細胞接合劑（BiTE）抗體，靶向DLL3和CD3。該藥物在一期的小細胞肺癌中的ORR能達到23.4%，DCR是51%。二期臨床試驗中，最終選擇了10毫克的劑量組作為后續(xù)治療的推薦劑量，有效率能達到30%以上。FDA于2024年5月16日批準了塔拉妥單抗用于治療在鉑類化療后疾病進展的廣泛期小細胞肺癌。該藥物最常見的不良反應為細胞因子風暴和神經毒性，可通過對癥處理控制癥狀。最后是BI764532，這是一種IgG樣T細胞銜接性雙特異性抗體，由勃林格殷格翰研發(fā)。該藥物在DLL3陽性的小細胞肺癌和神經內分泌腫瘤治療中顯示出潛力。在臨床試驗中，BI764532在小細胞肺癌患者中的總入組人數(shù)為150例，而在肺外來源的神經內分泌瘤患者中入組了66例。針對肺外的神經內分泌瘤，BI764532治療的客觀緩解率（ORR）達到了26%，疾病控制率（DCR）為45%這一數(shù)據(jù)表現(xiàn)積極。B7-H3靶點藥物B7-H3靶點在免疫治療領域受到關注，因為它在多種癌癥中表達，特別是在小細胞肺癌（SCLC）中。目前，針對B7-H3靶點的藥物研發(fā)進展迅速，包括雙特異性抗體、三特異性抗體(TCE)、抗體偶聯(lián)藥物(ADC)和CAR-T等。DS-7300是由日本第一三共株式會社開發(fā)的一款抗體偶聯(lián)藥物（ADC），它銜接了化療藥喜樹堿。在臨床試驗中，DS-7300在22例小細胞肺癌患者中顯示出52.4%的客觀緩解率（ORR），總生存期（OS）為12.2個月，無進展生存期（PSF）為5.6個月。MHB088C，這是一種國產藥物，已在北腫進行臨床試驗，并在小細胞肺癌中顯示出61.3%的客觀緩解率和93.5%的疾病控制率，這一數(shù)據(jù)優(yōu)于DS-7300。預計在未來兩個月內，高博醫(yī)院也將開展針對肺外來源的神經內分泌癌的臨床試驗，大家可持續(xù)關注。SEZ6靶點藥物SEZ6是一種在小細胞肺癌、神經內分泌腫瘤、中樞神經系統(tǒng)腫瘤中表達的跨膜蛋白。ABBV-706是一種針對SEZ6靶點的藥物，目前在國外處于一期和二期臨床試驗階段，已顯示出對小細胞肺癌和神經內分泌腫瘤一定的治療潛力，其中在小細胞肺癌中的客觀緩解率達到43.8%，在非肺來源的神經內分泌腫瘤中為28%。盡管ABBV-706目前還處于早期臨床試驗階段，但它在特定腫瘤類型中顯示出的療效令人鼓舞。未來，這種藥物可能會成為國內外多家企業(yè)探索和開發(fā)的焦點。Trop2和Claudin18.2靶點藥物Trop2，全稱人滋養(yǎng)層細胞表面糖蛋白抗原2（Trophininassociatedprotein），是一種在多種腫瘤中高表達的跨膜蛋白，尤其在神經內分泌腫瘤中的表達數(shù)據(jù)顯示，NEC（神經內分泌癌）高表達率為37.1%，NET（神經內分泌腫瘤）高表達率為15.3%，胰腺和胃的高表達率分別為50%和40%。由于Trop2在腫瘤中的廣泛表達，針對該靶點的藥物研發(fā)正在積極進行中，其中Trop2-ADC藥物已經上市，為高表達Trop2的腫瘤患者提供了新的治療選擇。在沒有其他更好治療選擇的情況下，Trop2-ADC藥物可以考慮用于臨床治療。Claudin18.2是一種緊密連接蛋白，其在胃癌和胰腺癌中的表達已被廣泛研究。盡管在神經內分泌腫瘤中的研究相對較少，但已有研究顯示，相當一部分胃和胰腺來源的神經內分泌癌患者表達Claudin18.2。綜上所述，Trop2和Claudin18.2作為新興的腫瘤治療靶點，正在逐步展現(xiàn)出其在神經內分泌腫瘤治療中的潛力。因此我們也在積極推動希望能開展相關臨床試驗，為未來治療提供可能性。三、積極推進，未來可期隨著新藥物和治療方案的不斷涌現(xiàn)，神經內分泌腫瘤（NEN）的治療前景充滿希望。我們期待這些新藥能夠盡快完成臨床試驗，為患者帶來更有效的治療選擇。同時，我們也將繼續(xù)關注這些藥物的研究進展，并努力推動它們在神經內分泌腫瘤治療中的應用。