復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 自身免疫性肝病
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自身免疫性肝病患者要不要補充維生素？很多自身免疫性肝病患者詢問要不要補充維生素。其實，對于是否應(yīng)該服用維生素補充劑，或者哪種類型的免疫性肝病應(yīng)該補哪種維生素并沒有達(dá)成共識。近期，免疫學(xué)期刊《ImmunityInflammationAndDisease》發(fā)表了一篇綜述論文1,系統(tǒng)地總結(jié)了各種自身免疫性肝病患者血清維生素水平相關(guān)研究結(jié)果，以期為自身免疫性肝病臨床治療提供指導(dǎo)。以下分享本論文主要內(nèi)容。維生素A維生素A以視黃醇的形式，主要儲存在肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞中。據(jù)報道，慢性肝病中維生素A缺乏的發(fā)生率高達(dá)62.4%，血清視黃醇缺乏的程度與肝病的嚴(yán)重程度和進展呈正相關(guān)。迄今，共有6項研究分析了自身免疫性肝病患者維生素A水平?；诩膊☆愋偷膩喗M分析顯示，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者血清維生素A含量降低1.56倍。一項研究探討了自身免疫性肝炎（AIH）患者血清維生素A水平，結(jié)果顯示含量降低了0.79倍。B族維生素B族維生素是一種水溶性小分子化合物，它們以輔酶的形式廣泛參與各種生理過程。維生素B6、B9（葉酸）和B12，共同參與葉酸循環(huán)和蛋氨酸代謝，促進紅細(xì)胞的產(chǎn)生和成熟。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PBC患者的維生素B6和B9顯著降低，而血清維生素B12水平顯著升高。維生素C維生素C是一種強大的抗氧化劑，能夠清除生理自由基、促進鐵吸收、參與解毒等。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，PBC患者的血清維生素C水平顯著降低，但AIH患者血清維生素C沒有降低。維生素D維生素D是一類重要的脂溶性維生素，其主要功能包括調(diào)節(jié)血鈣磷濃度、新骨形成和鈣化、促進皮膚細(xì)胞生長和分化、調(diào)節(jié)免疫功能等。維生素D的活性形式有25-羥維生素D3和1，25-二羥維生素D3，其中以1，25-二羥維生素D3為主要形式。許多研究報道了慢性肝病患者缺乏維生素D。嚴(yán)重維生素D缺乏可能是AIH或PBC的重要預(yù)后生物標(biāo)志物，與PBC熊去氧膽酸治療應(yīng)答不佳、進展為肝硬化和肝臟相關(guān)死亡和需要肝移植密切相關(guān)。與健康對照組相比，PBC和AIH患者的25-羥維生素D3水平均有所下降。一項研究報告了10名PBC患者和對照組的血清1，25-二羥維生素D3變化，PBC患者的血清1，25-二羥維生素D3水平顯著降低。維生素E維生素E是一種不可或缺的脂溶性復(fù)合維生素，具有很強的抗氧化和抗衰老能力。基于疾病類型的亞組分析顯示，PBC或PSC患者，血清維生素E含量降低了1.19倍。一項研究報告了AIH患者的血清維生素E變化，發(fā)現(xiàn)AIH患者的血清維生素E含量下降了0.72倍。維生素K維生素K是體內(nèi)重要的脂溶性維生素，在異源性物質(zhì)的解毒、凝血因子的合成和膽汁酸代謝中起著關(guān)鍵作用。維生素K參與肝臟中凝血因子II.、VII.、IX.、X.、抗凝蛋白C和抗凝血S的合成。因此，維生素K缺乏在各種肝病中很常見，尤其是膽汁淤積患者，并且與肝病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。一項研究討論了77名PBC患者和255名健康對照者維生素K1之間的差異，發(fā)現(xiàn)PBC患者的血漿維生素K1水平顯著降低?？偨Y(jié)：自身免疫性肝病普遍存在維生素缺乏。維生素（如A、E和25-羥維生素D3）在AIH和PBC及PSC患者中均減少。維生素C僅在PBC患者中減少，在AIH患者中沒有減少。PBC患者的維生素B6、B9、K1和1，25-二羥維生素D3也顯著降低。適當(dāng)補充缺乏的維生素可能對病情有益。同時，這些研究結(jié)果異質(zhì)性很大，未來還需要更大樣本量的臨床研究來證實。
《中華肝臟病雜志》：自身免疫性肝病的免疫調(diào)節(jié)治療連敏，馬雄上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科上海市消化疾病研究所200001通訊作者：馬雄，Email：maxiongmd@163.com【摘要】自身免疫性肝病是一類異常免疫攻擊肝細(xì)胞和/或膽管上皮細(xì)胞引起慢性炎癥性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）、IgG4相關(guān)硬化性膽管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC），以及上述任意兩者間同時存在的重疊綜合征（overlapsyndrome）。目前自身免疫性肝病的藥物治療主要以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等免疫調(diào)節(jié)治療。以抗CD20單抗針對B細(xì)胞敲除治療目前在IgG4-SC及PBC治療也取得改善效果。目前已有若干免疫細(xì)胞輸注、免疫因子靶向藥物的臨床試驗已進行或正在開展中?！娟P(guān)鍵詞】自身免疫性肝病，布地奈德，利妥昔單抗，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞基金項目：國家自然科學(xué)基金（81830016，81771732，81620108002，81800504）；上海市青年科技英才揚帆計劃資助（18YF1412900）自身免疫性肝病是一類異常免疫攻擊肝細(xì)胞和/或膽管上皮細(xì)胞引起慢性炎癥性疾病，主要包括攻擊肝細(xì)胞的自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、攻擊肝內(nèi)小膽管的膽管上皮細(xì)胞的原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）、攻擊肝內(nèi)外大膽管的原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）及IgG4相關(guān)硬化性膽管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC），以及上述任意兩者間同時存在的重疊綜合征（overlapsyndrome），臨床上以PBC-AIH重疊綜合征最為常見。針對異常肝內(nèi)免疫反應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等免疫調(diào)節(jié)治療是目前治療自身免疫性肝?。òˋIH、IgG4-SC、PBC-AIH重疊綜合征、PSC-AIH重疊綜合征）的主要藥物治療策略，隨著近年來生物制劑、新型免疫調(diào)節(jié)因子、免疫細(xì)胞輸注等臨床試驗研究的開展，可為自身免疫性肝病的治療，特別是一線治療應(yīng)答欠佳的患者改善生化指標(biāo)甚至臨床預(yù)后提供潛在的治療方案。糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是自身免疫性肝病的常見治療藥物，可顯著抑制炎癥反應(yīng)，對淋巴細(xì)胞有直接細(xì)胞毒作用，也可調(diào)整各種細(xì)胞因子水平，抑制抗原抗體反應(yīng)。對于確診的自身免疫性肝炎（AIH），一般優(yōu)先推薦潑尼松（龍）和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案(1)，其中，潑尼松（龍）是誘導(dǎo)緩解的一線推薦藥物，通常推薦起始劑量在30-40mg/d，并依個體化原則逐漸減量至維持劑量。對于合并血細(xì)胞減少、巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）、妊娠或擬妊娠、合并惡性腫瘤、已有肝硬化表現(xiàn)的AIH患者，多選擇潑尼松（龍）單藥治療(2)。盡管PBC的發(fā)病機制涉及線粒體丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位（PDC-E2）的免疫耐受缺失，最終導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞遭到免疫攻擊受損(3)，目前并不推薦糖皮質(zhì)激素用于治療單純PBC患者的膽汁淤積。對于合并AIH的情況，如PBC-AIH重疊綜合征患者，目前多數(shù)學(xué)者建議以潑尼松（龍）聯(lián)合熊去氧膽酸（UDCA）治療，有助于緩解肝內(nèi)炎癥，提高患者臨床預(yù)后(4)。目前尚無證據(jù)可以證實激素對PSC的肝臟生化或臨床預(yù)后有改善作用，因此也不推薦用于PSC患者藥物治療(5)。相較于PSC，另一種以攻擊肝內(nèi)外大膽管為特征的自身免疫性肝病亞型，即IgG4-SC則對激素應(yīng)答療效較好，目前推薦激素治療劑量與AIH相似，多數(shù)患者治療效果良好。但也有患者激素治療后膽管狹窄未見明顯改善，可能與治療干預(yù)未及時有關(guān)。也有部分患者經(jīng)激素治療有效但減量過程或停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)(2)，因此對IgG4-SC患者的激素減量時機及維持劑量應(yīng)更加慎重。布地奈德布地奈德是第二代皮質(zhì)類固醇激素，因其高效的肝臟首過效應(yīng)（90%），主要作用于腸道和肝臟，而全身副作用較少。目前已被美國肝病學(xué)會推薦為AIH的一線治療方案(1)。但在肝硬化或門靜脈高壓的患者中，布地奈德可能通過側(cè)支循環(huán)直接進入體循環(huán)從而失去首過效應(yīng)的優(yōu)勢，同時可能有增加門靜脈血栓形成的風(fēng)險，因此不宜于肝硬化患者應(yīng)用。一項針對UDCA應(yīng)答不全PBC患者的3期臨床試驗在經(jīng)歷平均25.3個月的隨訪時間后宣布并未達(dá)到組織學(xué)緩解的主要研究終點，相較于安慰劑組29.4%（17例中有5例）的緩解率，26例PBC患者有11例（42.3%）加用布地奈德后出現(xiàn)組織學(xué)緩解（p=0.225），同時該研究觀察到加用布地奈德對于血清堿性磷酸酶（AKP）恢復(fù)正常具有一定作用（35%vs9%，p=0.023）(6)。關(guān)于布地奈德在膽汁淤積性肝病中的作用及療效仍需更多臨床證據(jù)進一步探討。免疫抑制劑硫唑嘌呤（AZA）是嘌呤類似物，通過抑制DNA合成抑制淋巴細(xì)胞增殖，從而達(dá)到抗炎及免疫抑制雙重作用。由于長期服用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)明顯副作用，對于沒有肝硬化、急性重癥AIH或急性肝衰竭的患者，目前指南推薦對AIH患者采用布地奈德或潑尼松（龍）聯(lián)合硫唑嘌呤作為一線治療方案(1)，如無硫唑嘌呤使用禁忌癥，應(yīng)盡量最終過渡至硫唑嘌呤單藥維持治療方案(2)。硫唑嘌呤起效緩慢，多于激素誘導(dǎo)治療起效后或治療維持階段，副作用包括血細(xì)胞減少、肝內(nèi)膽汁淤積、胃腸道反應(yīng)、皮疹等，少數(shù)患者可在用藥初期即出現(xiàn)嚴(yán)重脫發(fā)和骨髓抑制，可能與紅細(xì)胞內(nèi)巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）活性低有關(guān)，因此建議在治療前檢測其血TPMT活性。對于AIH一線治療應(yīng)答欠佳或不能耐受治療副作用的AIH患者，可選擇其他免疫抑制劑作為二線治療方案。目前臨床應(yīng)用最為廣泛的嗎替麥考酚酯（MMF），常用于替代AZA，與潑尼松（龍）聯(lián)用治療AIH，多項研究證實在24個月治療后誘導(dǎo)緩解率接近75%(7)，MMF聯(lián)合治療在肝臟生化指標(biāo)ALT、AST和IgG復(fù)常以及誘導(dǎo)應(yīng)答率的效果不劣于甚至優(yōu)于潑尼松（龍）聯(lián)合AZA的方案(8)，但推薦其作為一線治療仍需更多臨床證據(jù)支持。此外，目前已有環(huán)孢素A、他克莫司、甲氨蝶呤、巰基嘌呤等治療難治性AIH的報道。兩項單中心研究報道他克莫司（TAC）誘導(dǎo)成人AIH患者血生化ALT復(fù)常有效率達(dá)到91-92%，另一項單中心研究顯示TAC可誘導(dǎo)患者ALT或IgG降至正常(1)。一項納入80例接受他克莫司二線治療的多中心研究結(jié)果顯示其對AZA不耐受或應(yīng)答不完全/治療失敗的AIH患者誘導(dǎo)血清ALT復(fù)常率為73%（其中AZA不耐受者復(fù)查率為94%，而應(yīng)答不完全/治療失敗者為57%）(9)。目前對于UDCA生化應(yīng)答不佳的PBC患者，已有多項研究探索MMF、甲氨蝶呤等免疫抑制劑的治療效果，但其療效均未經(jīng)大樣本隨機對照研究證實。利妥昔單抗利用抗CD20單抗進行B細(xì)胞敲除治療目前已在PBC及IgG4-SC患者開展。PBC患者應(yīng)用利妥昔單抗治療后可觀察到AMA抗體滴度下降(10)，但AMA抗體滴度并不與疾病嚴(yán)重程度或預(yù)后相關(guān)。多項研究提示利妥昔單抗治療后生化緩解，其中一項研究發(fā)現(xiàn)AKP持續(xù)下降可長達(dá)36周(10)，而另一項研究則顯示治療6個月時血AKP水平平均下降16%(11)。最新一項隨機對照的2期臨床試驗顯示，利妥昔單抗治療12個月后并不能改善PBC患者的乏力癥狀，但仍支持其對生化指標(biāo)AKP的改善作用(12)。對于存在激素禁忌癥或激素治療后復(fù)發(fā)的IgG4-SC患者，利妥昔單抗治療可降低血IgG4水平并誘導(dǎo)疾病緩解，改善膽道狹窄(13)。此外也有臨床研究結(jié)果顯示利妥昔單抗可用于IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的維持治療(14)，但關(guān)于利妥昔單抗的治療劑量和長期安全性仍需更多隨機對照臨床試驗進行研究。免疫細(xì)胞輸注4例AIH患者在接受輸注CXCR3+CD39+CTLA-4+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）輸注，結(jié)果顯示約22-44%的Treg細(xì)胞能歸巢并駐留在患者肝臟長達(dá)72小時，并具有良好的生物安全性(15)。目前有一項注冊的I期臨床試驗利用調(diào)節(jié)性T細(xì)胞治療AIH患者（NCT02704338），但其試驗結(jié)果尚未公布。間充質(zhì)干細(xì)胞目前在PBC的免疫微環(huán)境中可能參與抑制T細(xì)胞增殖，目前有小型探索試驗發(fā)現(xiàn)臍帶來源或異體骨髓移植的間充質(zhì)干細(xì)胞輸注可以使血清AKP及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平下降(16,17)。目前有一項擬入選140例UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者的安慰劑對照試驗正在招募中（NCT03668145），有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞輸注的臨床安全及有效性仍需更多研究進行證實。新型免疫靶向治療PBC的全基因組分析（GWAS）結(jié)果提示JAK-STAT信號通路在T細(xì)胞免疫應(yīng)答及PBC發(fā)病機制中的作用。巴瑞替尼（Baricitinib）為JAK1/2抑制劑，已獲批于甲氨蝶呤應(yīng)答不足的中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，目前有一項2期臨床試驗針對UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者正在進行中（NCT03742973）。由于PBC發(fā)病機制以肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞受到活化T細(xì)胞攻擊為特征，前期動物實驗提示CTLA-4Ig阻斷CD80/CD86可能有治療作用，針對UDCA應(yīng)答不佳PBC患者的一項開放標(biāo)簽臨床試驗結(jié)果表明患者耐受性較好，但在改善患者生化指標(biāo)以及提高患者臨床預(yù)后方面并無顯著效果(18)。近期，一項納入24例PSC患者，針對趨化因子受體CCR2/CCR5雙重拮抗劑Cenicriviroc的開放標(biāo)簽2期臨床試驗結(jié)果顯示，治療24周后患者AKP的平均下降水平為18%，并未達(dá)到研究設(shè)計的主要研究終點(19)。引用自：連敏,馬雄.自身免疫性肝病的免疫調(diào)節(jié)治療.中華肝臟病雜志,2021,29(7):622-624.